专利名称：双吡咯衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及由吡咯制备式(Ⅰ)5-芳酰基-2，3-二氢-1H-双吡咯(pyrrolizine)-1，1-二羧酸酯的新方法，也涉及制备其新中间体的方法;所述式(Ⅰ)结构如下 通过将式(Ⅰ)化合物水解即简单脱羧，能制得有效的抗炎剂和止痛剂。
5-芳酰基-2，3-二氢-1H-双吡咯-1-羧酸(下文中被称为Ketorolac)是由Muchowsky在1978年最先合成并取得美国专利第4089969号。Ketorolac已作为有效的抗炎剂和止痛剂在美国、意大利、荷兰和其他国家销售。
包括Ketorolac在内的双吡咯衍生物的各种制备方法已在下列美国专利中公开第4347186号，4458081号，4347187号，4454326号，4347185号，4505927号，4456759号，4873340号，4496741号，5082950号，5082951号。
在美国专利第4347186号中，式(Ⅰ)5-芳酰基-2，3-二氢-1H-双吡咯-1，1-二羧酸酯是按下列步骤制备的
1)用吡咯作为原料;
2)在芳酰基化前通过离去基团引入二甲亚砜，和3)通过引入meldrum氏酸衍生物形成环。
但是，由于该制备方法的步骤长和终产物收率低，所以，有一些缺陷。该方法的反应流程图如下
式中R′和X是氢或低级烷基，Ar选自下列基团被氢、甲基、氯或溴取代的呋喃基或噻吩基的衍生物，被氢、低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基、氟、氯或溴取代的苯基衍生物，和被氢或低级烷基取代的吡咯基衍生物。
制备式(Ⅰ)化合物的另一方法由Muchowski公开于美国专利第5082950号上，该方法采用了分子间二次烷基化反应。尽管该反应步骤变短了，但是，它需要过量的反应试剂。公开于美国专利第5082950号上的反应流程图如下
式中R代表低级烷基;
Ar代表在芳环的适当位置可被下列基团取代的苯基衍生物低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、二烷基胺基、氢、羟基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基或硝基;
X代表烷氧基羰基、酰氧基或氢。
本发明的目的是提供一制备下式(Ⅰ)化合物的改进方法
式中R代表低级烷基，X代表氢或烷氧基羰基，Ar选自下列基团 式中R2代表氢、甲基、氯或溴，R2在环上的取代位置为3，4或5位，R3代表氢、低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基、氟、氯或溴，R3可在环上任何合适的位置取代，R4代表氢或低级烷基，Y代表氧或硫。
此外，本发明中的中间体为新化合物。所以，本发明提供该方法中的新中间体。
用吡咯作为原料。重氮基丙二酸二烷基酯或重氮基乙酸烷基酯在促进剂，过渡金属或其盐存在下与吡咯反应。作为促进剂，可优先选用Cu、Cu(OSO2CF3)2、Cu｛O[C(O)CH3]2｝2、Cu｛O[C(O)CF3]2｝2或Ph2(OAC)4。在重氮基乙酸烷基酯和金属反应中间生成香芹烯(carvene)，生成的香芹烯与吡咯反应。然后，制备出有用的中间体式(Ⅲ)吡咯甲酰基(pyrroyl)丙二酸二烷基酯或吡咯甲酰基乙酸烷基酯。
在制备式(Ⅲ)吡咯衍生物过程中，剩余的吡咯在反应后很容易除去。此外，该反应所需促进剂的量，按当量比，只是所需重氮化合物量的1%。
所以，本发明方法比已知方法更经济且收率高。
式(Ⅲ)中间体化合物可按两种可供选择的反应途径转化成式(Ⅳ)化合物或转化成式(Ⅴ)化合物。
按第一条反应途径，为了合成式(Ⅵ)化合物，在少量1，2-二囟代烷烃和作为碱的碳酸钾(K2CO3)存在下，在质子惰性极性溶剂如四氢呋喃、DMF(二甲基甲酰胺)中进行环化。
按照Vilsmeir-Haack芳酰基化反应，利用芳基酰吗啉-盐酸复合物使得到的式(Ⅵ)化合物芳酰基化。该芳酰基化法公开于美国专利第4353829号、4089969号、4347186号。最后，得到式(Ⅰ)终产物。
按另一条反应途径，按照Vilsmeir-Haack芳酰基化反应，利用芳基酰吗啉-酰基氯(acid chloride)复合物，使式(Ⅲ)化合物芳酰基化。芳酰基化后得式(Ⅴ)化合物。得到的化合物在少量1，2-二卤代烷烃和作为碱的碳酸钾存在下，在质子惰性极性溶剂中进行环化。最后，得到式(Ⅰ)终产物。
Ketorolac和其药学上可接受的盐或酯类可由式(Ⅰ)化合物经水解即简单脱羧而容易地制得。本发明的反应途径可以流程图的形式表示如下

式中R代表低级烷基;
X代表氢或烷氧基羰基;
Ar选自下列基团 式中R2代表氢、甲基、氯或溴，R2的取代位置为环上3、4或5位;
R3代表氢、低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基、氟、氯或溴，R3可在环上任何合适的位置取代;
R4代表氢或低级烷基;
Y代表氧或硫。
本发明可用下列实施例来详述，但其范围并不限于这些实施例。
实施例12-吡咯甲酰基丙二酸二乙酯的制备将吡咯(0.909g，13.5mmol)和Cu｛O[C(O)CF3]2｝2(22.3mg，0.045mmol)放入充有氮气的烧瓶内，在80℃加热。将重氮基丙二酸二乙酯(0.784g，4.5mmol)加入烧瓶中，将该混合物加热1小时。将反应物浓缩，并利用Kugelrohr蒸馏器在0.1toor压力和90℃下蒸馏。最后，得到黄色液态终产物(0.779g，77%)。所剩未反应的过量的吡咯被定量地除去。
1H NMR(CDCl3)δ9.07(NH)，6.78(dd，1H)，6.13(dd，2H)，4.23(s，1H)，4.18(g，4H)，1.26(t，6H)实施例22，3-二氢-1H-双吡咯-1，1-二羧酸二乙酯的制备使2-吡咯甲酰基丙二酸二乙酯(225mg，0.1mmol)、二溴乙烷(188mg，0.5mmol)和碳酸钾(138mg，0.5mmol)在5ml DMF中于80℃反应2小时。除去溶剂后，将反应残余物用硅胶层析纯化。最后，得到终产物(239mg，95%)。
1H NMR(CDCl3)δ6.60(m，1H)，6.23～6.09(m，2H)，4.21(q，4H)，4.07(t，2H)3.02(t，2H)，1.25(t，6H)实施例3(5-苯甲酰吡咯-2-基)丙二酸二乙酯的制备将N，N-二甲基苯甲酰胺(60mg，0.4mmol)和POCl3(61mg，0.4mmol)溶在2ml 1，2-二氯乙烷中，并回流1小时。加入溶在1ml 1，2-二氯乙烷中的2-吡咯甲酰基丙二酸二乙酯(45mg，0.1mmol)溶液，并回流5小时。将反应物冷却到室温，并用4ml 1，2-二氯乙烷稀释。加入溶在2ml水中的500mg NaOAc的溶液。将该混合物回流2小时，分出有机层。将有机层用饱和NaCl溶液洗涤，并用MgSO4干燥。用活性炭处理后，减压除去溶剂。将残留物用硅胶层析分离，最后，得到41mg终产物(61%)。
1H NMR(CDCl3)δ10.16(s，1H)，7.88～7.40(m，5H)，6.78(dd，1H)，6.27(dd，1H)，4.79(s，1H)，4.25(q，4H)，1.25(t，6H)实施例45-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-双吡咯-1，1-二羧酸二乙酯的制备将2，3-二氢-1H-双吡咯-1，1-二羧酸二乙酯(126mg，0.5mmol)溶在2.5ml的二氯乙烷中。将POCl3(166mg，1.08mmol)和N-苯甲酰吗啉(96mg，0.5mmol)的混合物在25℃搅拌6小时，并加到2，3-二氢-1H-双吡咯-1，1-二羧酸二乙酯溶液中。将该混合物在50℃下静置3天。搅拌该反应混合物，并加入2.5ml碳酸钠溶液。将该混合物在室温下搅拌10小时，并回流2小时。分出有机层，并用1，2-二氯乙烷洗涤水层。用碳酸钠干燥有机层，除去溶剂。最后，将残留物用硅胶层析纯化，得到178mg终产物(84%)。光谱数据与已知数据相同。
实施例55-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-双吡咯-1，1-二羧酸二乙酯的制备将(5-苯甲酰基吡咯-2-基)丙二酸二乙酯(45mg，0.136mmol)、二溴乙烷(58mg，5mmol)和碳酸钙(53mg，0.38mmol)溶在1.5ml DMF中，并在80℃反应2小时。除去溶剂后，将反应残留物用硅胶层析纯化。最后，得到45mg终产物(95%)。
实施例65-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-双吡咯-1-羧酸的制备将5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-双吡咯-1，1-二羧酸二乙酯(21mg，0.06mmol)溶在1ml乙醚中，加入20%氢氧化钠溶液(0.35ml)。搅拌该混合物并回流24小时。用醋酸乙酯洗涤水层，将提取物在70℃加热4小时。最后，在减压下浓缩醋酸乙酯溶液，得到纯的固体终产物(14mg，93%)。
权利要求
1.制备式(Ⅰ)化合物的方法，它包括下列步骤1)使吡咯与重氮基丙二酸二烷基酯或重氮基乙酸烷基酯在金属促进剂存在下反应制得式(Ⅲ)化合物 2)使式(Ⅲ)化合物、二卤代乙烷和碳酸钾在质子惰性极性溶剂中反应，制得式(Ⅳ)化合物 以及3)按照Vilsmeir-Haak芳酰基化反应，用芳基酰吗啉-酰基氯复合物或二烷基胺-酰基氯复合物，制得通式(Ⅰ)化合物 式中R代表低级烷基，X代表氢或烷氧基羰基，Ar选自下列基团 式中R2代表氢、甲基、氯或溴，R2在环上的取代位置为3、4或5位，R3代表氢、低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基、氟、氯或溴，R3可在环上任何合适的位置取代，R4代表氢或低级烷基，Y代表氧或硫。
2.制备式(Ⅰ)化合物的方法，它包括下列步骤1)使吡咯与重氮基丙二酸二烷基酯或重氮基乙酸烷基酯在金属促进剂存在下反应，制得式(Ⅲ)化合物 2)按照Vilsmeir-Haak芳酰基化反应，用芳基酰吗啉-酰基氯复合物或二烷基胺-酰基氯复合物，制得式(Ⅴ)化合物 以及3)使式(Ⅴ)化合物、二卤代乙烷和碳酸钾在质子惰性极性溶剂中反应，制得式(Ⅰ)化合物 式中R代表低级烷基，X代表氢或烷氧基羰基，Ar选自下列基团 式中R2代表氢、甲基、氯或溴，R2在环上的取代位置为3、4或5位，R3代表氢、低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基、氟、氯或溴，R3可在环上任何合适的位置取代，R4代表氢或低级烷基，Y代表氧或硫。
3.按照权利要求1或权利要求2的制备式(Ⅰ)化合物的方法，其中，Ar代表苯基，R代表乙基。
4.按照权利要求1或权利要求2的制备式(Ⅰ)化合物的方法，其中，所述促进剂选自Cu、Cu(OSO2CF3)2、Cu{O[C(O)CH3]2}2、Cu{O[C(O)CF3]2}2和Ph2(OAc)4。
5.按照权利要求1或权利要求2的制备式(Ⅰ)化合物的方法，其中，质子惰性极性溶剂为四氢呋喃或二甲基甲酰胺。
6.按照权利要求4的制备式(Ⅰ)化合物的方法，其中促进剂的量，按当量比，为重氮化合物的1%。
全文摘要
本发明涉及制备5-芳酰基-2，3-二氢-1H-双吡咯-1，1-二羧酸酯的新方法。本发明也涉及其中新中间体的制备方法。
文档编号C07D487/04GK1108650SQ9410301
公开日1995年9月20日 申请日期1994年3月15日 优先权日1994年3月15日
发明者金容海, 朴喜锡, 李东勋 申请人:朴真圭