专利名称：对硝基芳香酰胺的制备方法及其产物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对硝基芳香酰胺的制备方法。一方面，本发明涉及对氨基芳香酰胺的制备方法。另一方面，本发明涉及对硝基芳香酰胺的制备方法。另外一方面，本发明涉及对氨基芳香胺的制备方法。此外，另一方面，本发明涉及烷基化对氨基芳香胺的制备方法。
芳香酰胺键通常通过胺与酰基氯的反应形成，特别是，人们已知通过硝基芳香胺与酰基氯反应制备对硝基芳香酰胺。该方法的缺点在于，被置换出来的卤化物对反应器有腐蚀性，并存在于废水中，因而必须有以相当昂贵费用处理。此外，通过卤代硝基芳香烃，例如，氯代硝基苯和氨反应制备硝基芳香胺，卤化物的置换同样产生导致附加的腐蚀和废水处理问题。因此，解决取代的芳香酰胺，尤其是硝基芳香酰胺及其产物变为非卤化物方法将产生超过常规技术的明显优点，产生更有效和更经济的工业方法。
本发明的方法是使这类硝基芳香酰胺及其产物变为非卤化物方法，因而避免了从废水中昂贵地除去卤化物，以及由卤化物引起的腐蚀问题。
本发明目的是提供用于制备对硝基芳香胺，对氨基芳香胺、对氨基芳香酰胺和烷基化对氨基芳香胺的对硝基芳香酰胺的制备方法。本发明的另一目的提供制备对硝基芳香酰胺及其商业上可行的产物的有效的和经济的方法。本发明的另一目的是提供在聚酰胺或其他聚合物应用中用作单体的对氨基芳香胺的制备方法。此外本发明的另一个目的是提供用作抗氧化制剂或抗臭氧剂的烷基化对氨基芳香胺的制备方法。本发明的另一个目的是提供用作抗氧化剂中间体的对硝基芳香胺的制备方法。
本发明提供了制备对硝基芳香酰胺的方法，其包括在适当的溶剂体系存在下使酰胺和硝基苯相接触和在适当的碱和控制量的质子(Protic)物质存在下，在适当的温度下及在反应区域范围内使酰胺和硝基苯反应。在本发明的一个具体实例中，在酰胺和硝基苯反应过程中存在的质子(Protic)物质的量由反应中所存在的干燥剂控制。在另一具体实例中，在酰胺和硝基苯的反应过程存在的质子(Protic)物质的量是通过经蒸馏连续除去质子(Protic)物质而控制。
此外，本发明提供了对氨基芳香酰胺的制备方法，其包括还原本发明制备的对硝基芳香酰胺。在一个具体实例中，在制备相应的对氨基芳香胺和可循环的酰胺起始物料的条件下，对氨基芳香酰胺进一步与氨反应。在另一个具体实例中，在适当的碱性或酸性催化剂存在下，在制备相应于的对氨基芳香胺和相应于酰胺起始物料的酸或其盐的条件下，对氨基芳香酰胺进一步与水反应。在另一个具体实例中，对氨基芳香胺还原性烷基化以制备烷基化对氨基芳香胺。
此外，本发明提供了制备对硝基芳香胺的方法，其包括在制备相应的对硝基芳香胺和可被循环的酰胺起始物料的条件下，使本发明制备的对硝基芳香酰胺与氨反应，或在适当的碱性或酸性催化剂存在下，在制备相应的对硝基芳香胺和相应于酰胺起始物质的酸或其盐的条件下使上述对硝基芳香酰胺与水反应。在一个具体实例中，对硝基芳香胺被还原以制备对氨基芳香胺。在另一个具体实例中，对硝基芳香胺被还原性烷基化以制备烷基化对氨基芳香胺。在另一个具体实例中，对氨基芳香胺被还原性烷基化以制备烷基化对氨基芳香胺。
本发明涉及制备对硝基芳香酰胺的方法，其包括(a)在适当的溶剂体系存在下使酰胺与硝基苯相接触，和(b)在适当的碱和控制的质子(Protic)物质存在下，在适当的温度下，在反应区域范围内使酰胺与硝基苯反应。
为制备对氨基芳香酰胺，本发明的方法还包括(c)在制备对氨基芳香酰胺的条件下，还原(b)的反应产物。
为由对氨基芳香酰胺制备对氨基芳香胺，本发明的方法还包括(d)在制备相应的对氨基芳香胺和酰胺的条件下，使对氨基芳香酰胺与氨反应。
此外，为由对氨基芳香酰胺制备对氨基芳香胺，本发明的方法还包括(d)在适当的碱性或酸性催化剂存在下，在制备相应的对氨基芳香胺和相应于(a)的酰胺的酸或其盐的条件下，使对氨基芳香酰胺与水反应。
为制备烷基化的对氨基芳香胺，本发明的方法还包括(e)还原性烷基化对氨基芳香胺。
为制备对硝基芳香胺，本发明的方法还包括(c′)在适当的碱性或酸性催化剂存在下，在制备相应的对硝基芳香胺和酰胺或相应的酸或其盐的条件下，使(b)的反应产物与(ⅰ)氨或(ⅱ)水反应。
为制备烷基化的对氨基芳香胺，本发明的方法还包括(d′)还原性烷基化对硝基芳香胺。
为制备对氨基芳香胺，本发明的方法还包括(d″)在制备相应的对氨基芳香胺的条件下，还原对硝基芳香胺。
为制备对氨基芳香胺，本发明的方法还包括(e″)还原性烷基化对氨基芳香胺。
本发明的方法制备的对硝基芳香酰胺可以是中性化合物形式，即，不是盐的形式和/或诸如对硝基芳香酰胺的盐的形式。该盐是由于对硝基芳香酰胺与碱反应在反应混合物中产生的。因此本发明方法制备的反应混合物根据所选的特定的反应条件可包含对硝基芳香酰胺，或其盐或它们的混合物。
酰胺与硝基苯的摩尔比可以从约1∶1变化至硝基苯大量过量。当硝基苯用作反应的适当的溶剂时，硝基苯相对于酰胺而言优选地以大量过量存在。当硝基苯不用作反应溶剂时，酰胺与硝基苯的摩尔比可在宽范围内变化，但优选地为1∶1。
用于本发明的酰胺包括芳香酰胺、脂族酰胺、取代的芳香酰胺衍生物、取代的脂族酰胺衍生物和下式的二酰胺 其中R1和R2分别选自芳香基类、脂族基类和直接的键，A选自
、-SO2-、-O-、-S-、和直接的健。
用于本发明的脂族酰胺和取代的脂族酰胺衍生物由下式表示 其中n为0或1，R3选自烷基、芳烷基、链烯基、芳链烯基、环烷基和环链烯基类、X选自氢、-NO2、-NH2、芳基类、烷氧基类、磺酸酯基类、-SO3H、-OH、-COH、-COOH和含有至少一个-NH2基的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基类。用于本发明的磺酸酯基类是磺酸的酯。磺酸酯的实例包括(但并不限制于此)烷基磺酸酯、芳烷基磺酸酯、芳基磺酸酯等等。优选的烷基和烷氧基类含有1～约6个碳原子。优选的芳基、芳烷基和烷芳基类含有6～18个碳原子。
脂族酰胺和取代的脂族酰胺衍生物的实例包括(但不限制于此)异丁酰胺、脲、乙酰胺、丙酰胺和它们的混合物。
本文中使用的术语“取代的芳香酰胺衍生物”指的是在芳香环上含有一个或多个吸(Withdrtawing)电子或给电子的取代基的芳香酰胺。可应用的取代基包括(但不限制于此)卤化物、-NO2、-NH2、芳基类、烷氧基类、磺酸酯基类、-SO3H、-OH、-COH、-COOH和含有至少一个-NH2基的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基类。卤化物选自氯化物、溴化物和氟化物。优选的烷基和烷氧基含有1-约6个碳原子，优选的芳基，芳烷基和烷芳基含有约6～约18个碳原子。
芳香酰胺和取代的芳香酰胺衍生物的实例包括(但不限制于此)苯甲酰胺、4-甲基苯甲酰胺、4-甲氧基苯甲酰胺、4-氯苯甲酰胺、2-甲基苯甲酰胺、4-硝基苯甲酰胺、4-氨基苯甲酰胺和它们的混合物。
可用于本发明方法的二酰胺包括(但并不限制于此)己二酰胺、草酰胺、对苯二酰胺、4、4′-联苯二羧酰胺和它们的混合物。
酰胺和硝基苯之间的反应在适当的溶剂体系中进行。本文中使用的术语“适当的溶剂体系”指的是极性非质子传递溶剂。
合适的溶剂体系包括(但不限制于此)溶剂，如，硝基苯、二甲基亚矾、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、N-甲基苯胺、氯代苯、四氢呋喃、1、4-二噁烷熔点低于反应温度的四烷基氢氧化铵或酰胺，例如，熔融的四甲基氢氧化铵和熔融的苯甲酰胺，和它们的混合物。通常优选的适当溶剂是硝基苯、二甲基亚矾、二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。最优选的是如上所述硝基苯过量应用于反应中，超过酰胺摩尔量的硝基苯用作溶剂。如下文中更具体描述地那样，当一种或多种适当的溶剂和其他溶剂，如控制量的质子(Protic)溶剂相混合时，可使用溶剂混合物。质子(Protic)溶剂的实例包括(但不限制于此)，甲醇、水和它们的混合物。
适当的碱包括(但不限制于此)有机和无机碱，例如碱金属，如金属钠、碱金属氢化物、氢氧化物和醇盐，如氢化钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化钾、叔丁醇钾，等等，和含有它们的混合物。其它可接受的碱物质包括(但不限制于此)与适当的碱源在一起的相转移催化剂，如四取代的氢氧化铵或卤化铵，其中每个取代基分别选自烷基、芳基或芳烷基，其中烷基、芳基或芳烷基优选地含有1至约18个碳原子，包括四烷基氧化铵，如四甲基氢氧化铵、四烷基卤化铵，如四丁基氯化铵、芳基三烷基氧化铵，如苯基三甲基氢氧化铵、芳烷基三烷基氢氧化铵，如苄基三甲基氢氧化铵、烷基取代的氢氧化二铵，如双-二丁基乙基六亚甲基氢氧化二铵，及相转移催化剂和适当的碱的其他组合，如适当的碱与芳基铵盐、冠醚及类似物，和胺碱，如锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺相组合等等，及其混合物。优选的用作碱的物质是四烷基氢氧化铵，例如，四甲基氢氧化铵或四丁基氢氧化铵。
优选的是，碱加入到酰胺中形成混合物，其随后与硝基苯结合。此外，碱可以在酰胺与硝基苯组合之后加入。物质的添加可以是表面上或表面下添加。
用于本发明的碱的量可便利地用适当的碱的当量与酰胺的当量之比表示。广义地说，碱的当量与酰胺的当量之比为约1∶1至约10∶1，优选地为约1∶1至约4∶1，最优选地为约1∶1至约2∶1。
反应在适当的温度下进行，该温度可在宽范围内变化。例如，温度在约5℃至约150℃的范围内，如约15℃至约100℃，优选地为约25℃至约90℃。进行本发明反应的最优选的温度为约60℃至约80℃。
在反应中存在控制量的质子(Protic)物质是重要的。用于本发明的质子(Protic)物质的量通常用基于酰胺和硝基苯反应开始时存在的碱量的摩尔比表示。广义地说，质子物质与碱的摩尔比应小于约5∶1，优选小于约4∶1，更优选为小于约3∶1，最优选为小于约1∶1。因此，本发明的的反应可在无水条件下进行。本文使用的术语“控制量”的质子(Protic)物质指的是达到抑制酰胺与硝基苯反应的量。在反应中存在的质子(Protic)物质的量的上限随溶剂变化。此外，所允许的质子惰性物质的量随用于各种溶剂体系中的碱的类型、碱的量和碱性阳离子而变化。然而，本领域技术人员利用本发明的技术能够确定对于特定的溶剂、碱的类型和量、碱性阳离子等等质子(Protic)物质量的特定上限。维持要求产物选择性所需的质子(Protic)物质的最少量也取决于溶剂、碱的类型和量、碱性阳离子等等，本领域技术人员可应用也可确定。
因为在反应中存在的质子(Protic)物质的量是重要的，因此，可以尽可能多地减少所存在的质子(Protic)物质的量，随后在反应中加回要求的量。可用于加回至反应的质子(Protic)物质是本领域技术人员已知的，其包括(但不限制于此)水、甲醇等等，和它们的混合物。测量质子(Protic)物质量和尽可能多地降低质子(Protic)物质量的方法是本领域技术人员已知的。例如，在某试剂中存在的水的量可应用Karl-Fischer装置测定，水的量可通过减压蒸馏和/或干燥、在P2O5或其他试剂存在下干燥、利用，如二甲苯的共沸蒸馏等等，以及它们之间的组合而减少。
在酰胺和硝基苯的反应过程中控制质子(Protic)物质的量的一个具体实例中，添加干燥剂以便存在于酰胺和硝基苯的反应过程中。例如，当原子物质是水时，干燥剂除去酰胺和硝基苯反应过程中存在的水，导致硝基苯较高的转化率和对硝基芳香酰胺的产率。本发明中使用的干燥剂是在酰胺和硝基苯反应过程中存在的除所用的适当的碱之外的化合物。适当的干燥剂的实例包括(但不限制于此)无水硫酸钠、分子带，如4A、5A和13x型(由Union Carbide Corporation得到)、氯化钙、四甲基氢氧化铵二水合物、无水碱，如KOH和NaOH和活性氧化铝。
在酰胺和硝基苯的反应过程中控制质子(Protic)物质的量另一个具体实例中，通过蒸馏从反应混合物中连续除去质子(Protic)物质。如果存在的质子(Protic)物质与反应混合物中的一种化合物形成共沸物，则可通过利用共沸经质子物质的连续共沸蒸馏除去质子(Protic)物质。通过连续除去质子(Protic)物质从而能够在酰胺和硝基苯的反应中使用较少量的碱，同时获得很高的硝基苯转化率和极好的对硝基芳香酰胺的产率。
反应可在需氧或厌氧条件下进行。在需氧条件下，反应实质上在上述的暴露于氧气，通常为暴露于空气的反应区域中进行。在需氧条件下，进行反应的压力可以变化，最佳压力以及压力和温度的最佳组合可由本领域技术人员容易地确定。例如，反应可以在室温下，在约OPsig(0kg/cm2)至约250Pisg(176kg/cm2)，如约14Pisg(1kg/cm2)至约150Psig(10.5kg/cm2)的压力下进行。在厌氧条件下，反应可在常压、减压或高压下，在惰性气体，如氮气或氩气存在下进行。对于特定的反应装置参数的最佳条件，如温度、碱、溶剂等等，可由本领域技术人员应用本发明的技术容易地确定。通常优选地在需氧条件下进行反应，因为这样可避免形成副产物氧化偶氮苯。
对硝基芳香酰胺和/或其盐可被还原成对氨基芳香酰胺，通过使用水和/或酸可由盐产生中性化合物。此外，盐可被还原。在本发明的另一个具体实例中，对硝基芳香胺可被还原成对氨基芳香胺。这些还原反应可通过许多已知还原过程的任何一种进行，例如，使用氢化物源，例如，与铯或铂/碳催化剂相结合的硼氢化钠。优选的是，还原反应通过催化剂还原进行，其中加氢过程是在氢气压力下在铂或钯/碳、镍等催化剂存在下进行。加氢过程在“Cataytic Hgdrogenation in Organic Synthesis”P.N.Rylander.Academic Press.N.Y.，299页(1979)(列为本文参考文献)中详细描述。加氢过程可在各种溶剂中进行，溶剂包括(但并不限于此)甲苯、二甲苯、苯胺、乙醇、二甲基亚砜、水其混合物。优选的是，加氢过程使用铂/碳或钯/碳催化剂，在适当的溶剂，如，或者乙醇、苯胺或二甲基亚矾及其混合物，或含有作为溶剂的水的混合物中和在100Psig(7kg/cm2)H2至约340Psig(23.9kg/cm2)H2的氢压下在约80℃的温度下进行。
对硝基芳香酰胺和对氨基芳香酰胺的氨解可通过使对硝基芳香酰胺或对氨基芳香酰胺与氨反应进行，以分别制备相应的对硝基芳香胺或对氨基芳香胺和可被循环的酰胺起始物料。参见，例如Jencks，W.P.，J.Am.Chem.Soc.92卷，3201-3202页(1970)。可用于氨解反应的氨可以是氨或是氨与氢氧化铵的混合物。如果存在氢氧化铵，反应会产生除酰胺起始物料之外的相应于酰胺起始物料的酸。优选的是，对硝基芳香酰胺或对氨基芳香酰胺在溶剂，例如甲醇，存在下与氨反应(参见实例9和10)。
对硝基芳香酰胺和对氨基芳香酰胺的水解可通过使对硝基芳香酰胺或对氨基芳香酰胺在适当的碱或酸性催化剂存在下与水反应而进行，以分别制备相应的对硝基芳香胺或对氨基芳香胺和相当于酰胺起始物料的酸或其盐。适当的碱性催化剂的实例包括(但并不限于此)碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属醇盐、四烷基氢氧化铵、氢氧化铵等等及其混合物。适当的酸性催化剂实例包括(但并不限于此)硫酸、盐酸、硝酸、磷酸等等及其混合物。通常优选使用碱性催化剂，因为用于酰胺和硝基苯的反应中所选择的适当的碱也可用作水解反应中的碱性催化剂。水解反应的温度通常为约60℃至约120℃。
用以制备抗氧化剂或抗臭氧剂的对氨基芳香胺的还原性烷基化过程可通过若干已知方法的任何一种进行。例如，参见US4900868)。优选的是，对氨基芳香胺和迂当的酮或醛在氢气和用作铂/碳催化剂存在下进行反应。适当的酮包括(但并不限于此)甲基异丁基酮(MIBK)、丙酮、甲基异戊基酮和2-辛酮。就注意的是，对硝基芳香胺的还原和还原物料的烷基化可以在同一反应容器中用酮作为溶剂进行。参见，例如US3，414，616、US4463191和Bannerjee等人的J.Chem.Soc.Chem.Comm.，18，第1275-76页(1988))。
上述反应物和试剂的预期的相等物是其相应的和具有相同一般性质(其中一个或多个的各种基类，如-NO2是简单变化)的反应物和试剂。此外，在取代基被指定为，或可以为氢的情况下，在该位置上除氢之外的取代基的确切化学性质不是关键的，只要它的总活性和/或合成过程没有不利影响即可。
对于上述的化学反应在本发明方法中的广泛应用作了一般叙述。有时，特别描述的反应条件会不适用于公开范围内的每个反应物和试剂，例如，某些适当的碱并不象它们溶解于其他溶剂那样溶解于某一种溶剂中，所提到的反应物和试剂易于被本领域的技术人员所理解。在所有这种情况下或者反应通过本领域技术人员所知的常规调整成功地进行，例如，通过适当地调节温度，压力等，通过改用其他的常规试剂，如其他溶剂或其他碱，通过反应条件的常规调整等等，或者将本文描述的其他反应或其他常规反应用于本发明的方法。在所有制备方法中，所有起始物料是已知的或用已知起始物料方便地制备。
实例物料和方法酰胺和硝基苯是试剂级的，无需进一步提纯。溶剂由Aldrich Chemical购得，是无水级。四甲基氢氧化铵是作为五水合物购得，可这样使用或在使用前在干燥器中真空中用P2O5干燥数天。所生成的固体的滴定显示干燥的物质为二水合物。除非另有说明，所有产率用下述的HPLC方法测定。
HPLC分析方法使用配备有Vydac 201HS54(4.6×250mm)柱和UV检测器(254mm)的Waters 600系列HPLC用于检测所有反应。在所有分析方法中用外标准法。用作标准的产物的真正样品由已知文献的方法制备。
洗提梯度时间(Min) 溶剂A%(水) 溶剂B%(在ACN中40%甲醇)0 75 2535 20 8040 0 10045 0 10046 75 2555 75 25实施例1该实施例说明苯甲酰胺和硝基苯直接偶合得到4′-硝基苯甲酰苯胺。
将四甲基氢氧化铵二水合物(TMA(H)·2H2O)C(1.8g，14.0mmole)、苯甲酰胺(1.2g，9.9mmole)和10ml二甲苯的溶液在氮气中在70℃下搅拌。在740mmHg/70℃下，真空蒸馏除去水和二甲苯。逐滴加入硝基苯(1.2g，9.7mmde)，溶液在氮气下搅拌4小时，随后取出等分试样进行HPLC分析。基于苯甲酰胺，4′-硝基苯甲酰胺，即N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺的产率为98%。氧化偶氮苯经检测在该反应作为少量产物。
实施例2该实施例说明在反应中用DMSO作为共溶剂，苯甲酰胺和硝基苯的直接偶合。
在配备附加漏斗和Dean-Stark捕集器的100ml圆底烧瓶中加入苯甲酰胺(1.2g，10.4mmole)、TMA(H).5H2O(2.17g，11.9mmole)和二甲苯(8.5g)。经真空蒸馏(aotorr)除去二甲苯和水，反应混合物维持在70～80℃。在氮气下，用30分钟逐滴向反应中加入硝基苯(1.23g，10.0mmole)和DMSO(1.28g)的混合物。反应保持在80℃并将混合物搅拌。4小时后，取出等分试样用HPLC分析。基于苯甲酰胺的产率4′-硝基苯甲酰苯胺，即N-(4-硝基苯基，苯甲酰胺，77%，氧化偶氮苯9%。
实例3该实施例说明质子(Protic)物质对于产生4′-硝基苯甲酰胺，即N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺的效果。
用配备有附加漏斗和Dean-Stark捕集器的100ml圆底烧瓶中加苯甲酰胺(1.27g，10.4mmole)、TMA(H).5H2O(2.17g，11.9mmole)和二甲苯(8.5g)。经真空蒸馏(20torr)除去作为共沸物的二甲苯和水。反应混合物保持在约70～80℃。然后在反应中加回不同量的水。在重新添加水后，在氮气下用30分钟向反应中逐滴加入硝基苯(1.23g，10.0mmole)和DMSO(1.28g)的混合物。反应维持在80℃，并搅拌混合物。4小时后，取出等分试样，用HPLC分析。
表 1
实施例4该实施例说明取代的苯甲酰胺与硝基基苯偶合以制备相应的4′-硝基苯甲酰苯胺，即，N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺衍生物。
在含有硝基苯(5g，40.6mmole)、取代的苯甲酰胺(10.0mmole)和2ml DMSO的溶液中，在70℃，一次加入TMA(H).2H2O(1.2g，10mmole)。将反应混合物搅拌4小时，随后取出等分试样进行HPLC分析。
实例5该实例说明在苯甲酰胺和硝基苯的偶合反应中使用各种不同的碱。
A.四丁基氢氧化铵将苯甲酰胺(1.2g，10mmole)在水(6.5ml)中的40%甲丁基氢氧化铵和1.5ml DMSO加入三颈圆底烧瓶中。在740mmHG/70℃，真空蒸馏除去水(5ml)。在反应中逐滴加入硝基苯(1.2g，10mmole)，并将混合物在氮气下搅拌4小时。取出等分试样，用HPLC分析。基于苯甲酰胺的产率35%4′-硝基苯甲酰苯胺，即N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺和25%氧化偶氮苯。
B.叔丁醇钾在氮气下在70℃，向含5ml硝基苯和1.2g苯甲酰胺的溶液中加入10ml(1M，在THF中)叔丁醇钾。溶液搅拌1小时。取出等分试样，进行HPLC分析。未检测出产物。在反应中加入18-冠-6醚2.6g，将反应在70℃氮气下搅拌12小时。取出等分试样，进行PHLC分析。基于苯甲酰胺的产率94% 4′-硝基苯甲酰胺苯胺，即，N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺和36%氧化偶氮苯。
用四丁基氯化铵作相转移催化剂进行类似的实验。基于苯甲酰胺的产率29% 4′-硝基苯甲酰胺，即，N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺和10%氧化偶氮苯。
C.四丁基氯化铵和氢氧化钾将四丁基氯化铵(2.8g)、KOH(1.1g)和苯甲酰胺(1.2g)加入三颈圆底烧瓶中。在混合物中加水，使溶液加热至70℃在740mmHG/70℃经真空蒸馏除去水。逐滴加入硝基苯(1.2g，10mmole)，在连续除去水的条件下搅拌溶液4小时。取出等分试样进行HPLC分析。基于苯甲酰胺的产率57% 4′-硝基苯甲酰苯胺，即N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺和1.5%氧化偶氮苯。
用18-冠-6醚作相转移催化剂进行类似实验。基于苯甲酰胺的产率26% 4′-硝基苯甲酰胺，即N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺和2.5%氧化偶氮苯。
D.异丙基氯化镁将异丙基氯化镁(2M，在THF中)溶液在冰浴和氮气氛中加到在15ml二甲苯中的1.2g苯甲酰胺悬浮液中。添加完后，在740mmHG/80℃除去所有溶液至干。加入DMSO(5ml)随后逐滴加入硝基苯(1.2g，10mmole)。将溶液在氮气中在80℃搅拌4小时。取出等分试样进行HPLC分析。基于苯甲酰胺的产率32%，4′-硝基苯甲酰胺苯胺，即，N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，和1.3%氧化偶氮苯。
实例6该实例说明在不同溶剂体系中苯甲酰胺和硝基苯的偶合。
在普通实验中，在氮气中，在70℃将1.2g硝基苯、1.8gTMA(H).2H2O、1.2g苯甲酰胺和10ml溶剂搅拌12小时。取出等分试样进行HPLC分析。产率基于苯甲酰胺。
表 3
实例7该实例说明用不同的溶剂，将4′-硝基苯甲酰苯胺，即N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺加氢得到4′-氨基苯甲酰苯胺，即，N-(4-氨基苯基)苯甲酰苯胺。
所有反应均在300ml不锈钢等高压釜中进行。因此，将4-硝基苯甲酰苯胺(1.0g，4.13mmole)3%pi/碳催化剂(0.033克干重)与80ml溶剂一起装入该釜中。容器用氮气吹扫，随后用200Psig(14.1kg/cm2)氢气加压将溶液加热至80℃，以1500rpm(转数/分)搅拌。立即观察到氢气上升。在氢气上升停止时被认为反应完全。混合物经冷却、过滤，样品作HPLC分析。
表 4
实例8该实例说明4′-硝基苯甲酰苯胺，即N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺的四甲基铵盐使用各种溶剂的加氢，以制备4′-氨基苯甲酰苯胺，即N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺。
所有反应在300ml不锈钢高压釜中进行。于是将4′-硝基苯甲酰苯胺(1.21g，50mmole)和TMA(H).2H2O(7.0mmole)在80ml溶剂中混合。将该混合物与3%Pt/碳催化剂(0.033g干重)一起加入釜中。反应容器用氮气吹扫，再充入200Psig(14.1kg/cm2)的氢气。反应加热至80℃，以1500rpm(转数/分)搅拌。立即观察到氢气上升。在氢气止升停止后被认为反应完成。将混合物冷却、过滤。取样以进行HPLC分析。
表 5
实例9该实例说明4′-硝基苯甲酰苯胺，即，N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺在甲醇中氨解以得到4-硝基苯胺。
将约10ml液氨在-50℃下迅速加入在帕尔高压气体贮罐中的100mg 4′-硝基苯甲酰苯胺和50ml甲醇的溶液中。帕尔反应在120℃/300Psig(21.1kg/cm2)下搅拌3天。在反应器冷却至-50℃后释放压力并打开反应器。取出等分试样进行HPLC分析，其证实4-硝基苯胺和苯甲酰胺的产率为50%其余物料未反应。
实例10该实例说明4′-氨基苯甲酰苯胺，即，N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺在甲醇中氨解得到1、4-苯二胺。
将约10ml液氨在-50℃下迅速加入在帕尔高压气体贮罐中的100mg 4′-硝基苯甲酰苯胺和50ml甲醇的溶液中。帕尔反应器在200℃/300Psi(21.1kg/cm2)搅拌3天。在反应器冷却至-50℃后，释放压力并打开反应器。取出等分试样进行HPLC分析，并与真正样品作比较。HPLC分析表明1，4-苯二胺和苯甲酰胺的产率为40%，其余物料未反应。
实例11该实例说明脂族酰胺与硝基苯的反应。
将0.2g异丁酰胺和5ml硝基苯的溶液在氮气中加热至80℃，立刻加入四甲基氢氧化铵二水合物(1.8g)。溶液搅拌1小时。取出等分试样进行HPLC分析。基于异丁酰胺的产率19%P-(N-硝基苯基)丁酰胺。
实例12该实例说明在需氧条件下通过连续除去水避免形成作为芳香酰胺与硝基苯反应的副产物的氧化偶氮苯。
在100ml三颈圆底烧瓶中装入10mmole苯甲酰胺、10mmole四甲基氢氧化铵二水合物和10g硝基苯。将溶液加热至75～80℃，同时空气经注射管通过表面吹入溶液。恒定的空气流从反应中连续地除去水和硝基苯，它们收集在干冰丙酮捕集器中。在反应时间结束时加入10ml甲醇/乙腈(4.6)溶液以均化溶液。用已称重的等分试样进行HPLC分析，N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺的产率在表6中列出。
用表6所列的芳香酰胺代替苯甲酰胺进行另外三项试验，列出了相应的N-(4-硝基苯基)取代的苯甲酰胺的产率。
表 6
实例13该实例说明在需氧条件下不连续除去水可避免形成芳香酰胺与硝基苯反应的副产物氧化偶氮苯。
在75-80℃/56-63Psi(3.9-4.4kg/cm2)氧气下搅拌在10g硝基苯中的苯甲酰胺(10mmole)和10mmole四甲基氢氧化铵12小时。随后加入甲醇/乙腈(4∶6)(10ml)溶液以均化溶液。取已称量的等分试样进行HPLC分析，证实4-硝基苯甲酰苯胺，即，N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺的产率为20%，未检测到氧化偶氮苯。
实例14该实例说明在需氧条件下，苯甲酰胺和硝基苯反应中得到的改善的产率。
配备Dean-Strak捕集器和气体入口管路的三颈圆底烧瓶中加入苯甲酰胺(0.2mole)、四甲基氢氧化铵二水合物(0.2mole)和硝基苯(100ml)。反应在搅拌下在65℃搅拌8小时，同时用连续的空气流吹扫反应表面。在Dean-Stark捕集器器中收集到约5ml水和40ml硝基苯。另加入100ml硝基苯，将反应搅拌过夜。在此期间总共收集到70ml硝基苯。将溶液冷却，加入水，立即产生4-硝基苯甲酰苯胺，即N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺的沉淀。过滤溶液，得到暗棕色固体。固体用热己烷洗涤和空气干燥，得到43.5g 4-硝基苯甲酰苯胺(90%产率)。
实例15该实例说明通过N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺的四甲基铵盐的水解产生4-硝基苯胺。
将10mole苯甲酰胺、10mmole四甲基氢氧化铵二水合物在10g硝基苯中的溶液真空下(40mmHg，绝对压力)，在65℃搅拌1小时。在此期间从反应中连续蒸馏出硝基苯和水。通过逆相HPLC分析反应混合物，证实N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺产率为99%。在反应混合物中加入水(50ml)，将溶液在70℃再搅拌1小时。分离出两相混合物的有机层并用逆相HPLC分析。基于所装入的苯甲酰胺，产生的4-硝基苯胺的产率为90%。
权利要求
1.制备对硝基芳香酰胺的方法，其包括(a)在适当的溶剂体系存在下使酰胺和硝基苯接触，和(b)在适当的碱和控制量的质子(protic)物质存在下，在适当的温度下在反应区域范围中，使酰胺和硝基苯反应。
2.权利要求1的方法，其中所说酰胺选自芳香酰胺、脂族酰胺、取代的芳香酰胺衍生物、取代的脂族酰胺衍生物和具有下式的二酰胺 其中R1和R2分别选自芳基类、脂族基类和直接的键，A选自 、-SO2-、-O-、-S-和直接的键。
3.权利要求2的方法，其中所述脂族酰胺和所述取代的脂族酰胺衍生物由下式表示 其中n为0或1，R3选自烷基、芳烷基、链烯基、芳链烯基、环烷基和环链烯基，X选自氢、-NO2、NH2、芳基类、烷氧基类、磺酸酯基类、-SO3H、-OH、-COH、-COOH和含有至少一个-NH2基的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基。
4.权利要求3的方法，其中所述脂族酰胺和所述取代的脂族酰胺衍生物选自异丁酰胺、脲、乙酰胺和丙酰胺。
5.权利要求2的方法，其中所述取代的芳香酰胺衍生物的取代基选自卤化物、-NO2、-NH2、烷基类、烷氧基类、磺酸酯基类、-SO3H、-OH、-COH、-COOH和含有至少一个-NH2基的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基类，其中卤化物选自氯化物、溴化物和氟化物。
6.权利要求5的方法，其中所述芳香酰胺和所述取代的芳香酰胺衍生物选自苯甲酰胺、4-甲基苯甲酰胺、4-甲氧基苯甲酰胺、4-氯苯甲酰胺、2-甲基苯甲酰胺、4-硝基苯甲酰胺和4-氨基苯甲酰胺。
7.权利要求2的方法，其中所述二酰胺选自己二酰二胺、草酰胺、对苯二酰胺和4、4′-联苯基二羧酰胺。
8.权利要求1的方法，其中所述适当的溶剂体系包括溶剂，其选自硝基苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、N-甲基苯胺、氯代苯、四氢呋喃、1，4-二噁烷、熔点低于反应温度的四烷基氢氧化铵或酰胺和它们的混合物。
9.权利要求8的方法，其中所述适当的溶剂体系包括质子(protic)溶剂。
10.权利要求1的方法，其中所述质子(protic)物质与所述适当的碱的摩尔比小于约5∶1，所述适当碱的当量与所述酰胺的当量的之比为约1∶1至约10∶1。
11.权利要求1的方法，其中所述适当温度为约5℃至约150℃。
12.权利要求1的方法，其中所述适当的碱选自有机和无机碱。
13.权利要求12的方法，其中所述有机和无机碱选自碱金属、碱金属氢化物、碱金属氢氧化物、碱金属醇盐、与碱源相结合的相转移催化剂、胺、与碱源相结合的冠醚、烷基卤化镁的它们的混合物。
14.权利要求1的方法，其中所述碱选自与碱源相结合的芳铵盐、烷基铵盐、芳基/烷基铵盐和烷基二铵盐。
15.权利要求1的方法，其中所述溶剂为硝基苯，所述碱为四烷基氢氧化铵。
16.权利要求1的方法，其中所述溶剂和所述碱是四烷基氢氧化铵，所述温度超过所述四烷基氢氧化铵的熔点。
17.权利要求1的方法，其中所述酰胺和硝基苯是在需氧条件下反应。
18.权利要求1的方法，其中所述酰胺和硝基苯是在厌氧条件下反应。
19.权利要求1的方法，其中在步骤(b)中存在干燥剂以控制在酰胺和硝基苯反应过程中所存在的质子(Protic)物质的量。
20.权利要求1的方法，其中步骤(b)中的质子(Protic)物质的量通过连续蒸馏所述质子(Protic)物质来控制。
21.制备对氨基芳香酰胺的方法，其包括(a)在适当的溶剂体系存在下使酰胺与硝基苯相接触(b)在适当的碱和控制量的质子(Protic)物质存在下，在适当温度和在反应区域范围中使酰胺与硝基苯反应，和(c)在制备对氨基芳香酰胺的条件下还原(b)的反应产物。
22.权利要求21的方法，其中所述酰胺选自芳香酰胺、脂族酰胺、取代的芳香酰胺衍生物、取代的脂族酰胺衍生物和下式的二酰胺 其中R1和R2分别选自芳基、脂族基和直接的键，A选自 、-SO2-、-O-、-S-和直接的键。
23.权利要求22的方法，其中所述脂族酰胺和所述取代的脂族酰胺衍生物由下式表示。 其中n为0或1，R3选自烷基、芳烷基、链烯基、芳链烯基、环烷基和环链烯基、X选自氢、-NO2、NH2、芳基类、烷氧基类、磺酸酯基类、-SO3H、-OH、-COH、-COOH和含有至少一个-NH2基的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基类。
24.权利要求23的方法，其中脂族胺和所述取代的脂族酰胺衍生物选自异丁酰胺、脲、乙酰胺和丙酰胺。
25.权利要求22的方法，其中所述取代的芳香酰胺衍生物的取代基选自卤化物、-NO2、-NH2、烷基类、烷氧基类、磺酸酯基类、-SO3H、-OH、-COH、-COOH和含有至少一个-NH2基的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基类，其中所述卤化物选自氯化物、溴化物和氟化物。
26.权利要求25的方法，其中所述芳香酰胺和所述取代的芳香酰胺衍生物选自苯甲酰胺、4-甲基苯甲酰胺、4-甲氧基苯甲酰胺、4-氯代苯甲酰胺、2-甲基苯甲酰胺、4-硝基苯甲酰胺和4-氨基苯甲酰胺。
27.权利要求22的方法，其中所述二酰胺选自己二酰二胺、草酰胺、对苯二酰胺和4、4′-联苯二羧酰胺。
28.权利要求21的方法，其中所述适当的溶剂包括溶剂，其选自硝基苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、N-甲基苯胺、氯代苯、四氢呋喃、1，4-二噁烷、熔点低于反应温度的四烷基氢氧化铵或酰胺，和它们的混合物。
29.权利要求28的方法，其中所述适当的溶剂体系包括质子(protic)溶剂。
30.权利要求21的方法，其中所述质子(protic)物质与所述适当的碱的摩尔比低于约5∶1，所述适当的碱的当量与所述酰胺的当量的之比为约1∶1至约10∶1。
31.权利要求21的方法，其中所述适当温度为约5℃至约150℃。
32.权利要求21的方法，其中所述适当的碱选自有机和无机碱。
33.权利要求32的方法，其中所述有机和无机碱选自碱金属、碱金属氧化物、碱金属氢氧化物、碱金属醇盐、与碱源相结合的相转移催化剂、胺、与碱源相结合的冠醚、烷基卤化镁和它们的混合物。
34.权利要求21的方法，其中所述碱选自与碱源相结合的芳基铵、烷基铵、芳基/烷基铵和烷基二铵盐。
35.权利要求21的方法，其中所述溶剂是硝基苯，所述碱是四烷基氢氧化铵。
36.权利要求21的方法，其中所述溶剂和所述碱是四烷基氢氧化铵，所述温度高于所述四烷基氢氧化铵的熔点。
37.权利要求21的方法，其中所述酰胺和硝基苯是在需氧条件下反应。
38.权利要求21的方法，其中所述酰胺和硝基苯是在厌氧条件下反应。
39.权利要求21的方法，其中在步骤(b)中存在干燥剂以控制酰胺和硝基苯反应过程中存在的质子(Protic)物质的量。
40.权利要求21的方法，其中步骤(b)的质子(Protic)物质的量通过连续蒸馏所述质子(Protic)物质而控制。
41.权利要求21的方法，其进一步包括(d)在制备相应的对氨基芳香胺和酰胺的条件下使对氨基芳香酰胺与氨反应。
42.权利要求41的方法，其进一步包括(e)还原性烷基化对氨基芳香胺以制备烷基化对氨基芳香胺。
43.权利要求42的方法，其中用选自酮和醛的化合物还原性烷基化所述对氨基芳香胺。
44.权利要求43的方法，其中所述酮选自丙酮、甲基异丁基酮、甲基异戊基酮和2-辛酮。
45.权利要求21的方法，其进一步包括(d)在适当的碱性或酸性催化剂存在下，在制备相应的对氨基芳香胺和其相应于(a)的所述酰胺的酸或其盐的条件下使对氨基芳香酰胺与水反应。
46.权利要求45的方法，其进一步包括(e)还原性烷基化对氨基芳香酰胺以制备烷基化对氨基芳香胺。
47.权利要求46的方法，其中用选自酮和醛的化合物还原性烷基化所述对氨基芳香胺。
48.权利要求47的方法，其中所述酮选自丙酮、甲基异丁基酮、甲基异戊基酮和2-辛酮。
49.制备对硝基芳香胺的方法，其包括(a)在适当的溶剂体系存在下，使酰胺与硝基苯相接触，(b)在适当的碱和控制量的质子(Protic)物质存在下，在适当的温度和在反应区域范围中使酰胺与硝基苯反应，和(c)在适当的碱性或酸性催化剂存在下，在制备相应的对硝基芳香胺和酰胺或相应的酸或其盐的条件下使(b)的反应产物与(ⅰ)氨或(ⅱ)水反应。
50.权利要求49的方法，其中所述酰胺选自芳香酰胺、脂族酰胺、取代的芳香酰胺衍生物、取代的脂族胺衍生物和下式的二酰胺 其中R1和R2分别选自芳基类、脂族基类和直接的键、A选自 、-SO2-、-O-、-S-和直接的键。
51.权利要求50的方法，其中所述脂族酰胺和所述取代的脂族酰胺衍生物由下式表示 其中n为0或1，R3选自烷基、芳烷基、链烯基、芳链烯基、环烷基和环链烯基，X选自氢、-NO2、-NH2、芳基、烷氧基、磺酸酯基类、-SO3H、-OH、-COH、-COOH和含有至少一个-NH2基的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基类。
52.权利要求51的方法，其中脂族酰胺和所述取代的脂族酰胺衍生物选自异丁酰胺、脲、乙酰胺和丙酰胺。
53.权利要求50的方法，其中所述取代的芳香酰胺衍生物的取代基选自卤化物、-NO2、-NH2、烷基类、烷氧基类、磺酸酯基类、-SO3H、-OH、-COH、-COOH和含有至少一个-NH2基的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基类，其中所述卤化物选自氯化物、溴化物和氟化物。
54.权利要求53的方法，其中所述芳香酰胺和所述取代的芳香酰胺衍生物选自苯甲酰胺、4-甲基苯甲酰胺、4-甲氧基苯甲酰胺、4-氯代苯甲酰胺、2-甲基苯甲酰胺、4-硝基苯甲酰胺和4-氨基苯甲酰胺。
55.权利要求50的方法，其中所述二酰胺选自己二酰二胺、草酰胺、对苯二酰胺和4、4′-联苯二羧酰胺。
56.权利要求49的方法，其中适当的溶剂包括溶剂，其选自硝基苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、N-甲基苯胺、氯代苯、四氢呋喃、1，4-二噁烷、熔点低于反应温度的四烷基氢氧化铵或酰胺，和它们的混合物。
57.权利要求56的方法，其中所述适当的溶剂体系包括质子(Protic)溶剂。
58.权利要求49的方法，其中所述质子(Protic)物质与所述适当的碱的摩尔比低于约5∶1，所述适当的碱的当量与所述酰胺的当量之比为约1∶1至约10∶1。
59.权利要求49的方法，其中所述适当温度为约5℃至约150℃。
60.权利要求49的方法，其中所述适当的碱选自有机和无机碱。
61.权利要求60的方法，其中所述有机和无机碱选自碱金属、碱金属氢化物、碱金属氢氧化物、碱金属醇盐、与碱源相结合的相转移催化剂、胺、与碱源相结合的冠醚、烷基卤化镁和它们的混合物。
62.权利要求49的方法，其中所述碱选自与碱源相结合的芳基铵、烷基铵、芳基/烷基铵和烷基二铵盐。
63.权利要求49的方法，其中所述溶剂是硝基苯，所述碱是四烷基氢氧化铵。
64.权利要求49的方法，其中所述溶剂和所述碱是四烷基氢氧化铵，所述温度高于所述四烷基氢氧化铵的熔点。
65.权利要求49的方法，其中所述酰胺和硝基苯是在需氧条件下反应。
66.权利要求49的方法，其中所述酰胺和硝基苯是在厌氧条件下反应。
67.权利要求49的方法，其中在步骤(b)中存在干燥剂以控制酰胺和硝基苯反应过程中存在的质子(Protic)物质的量。
68.权利要求49的方法，其中步骤(b)的质子(Protic)物质的量通过连续蒸馏所述质子(Protic)物质而控制。
69.权利要求49的方法，其进一步包括(d)在制备相应的对氨基芳香胺的条件下还原对硝基芳香胺。
70.权利要求69的方法，其进一步包括(e)还原性烷基化对氨基芳香胺以制备烷基化对氨基芳香胺。
71.权利要求70的方法，其中利用选自酮和醛的化合物还原性烷基化所述对氨基芳香胺。
72.权利要求71的方法，其中所述酮选自丙酮、甲基异丁基酮、甲基异戊基酮和2-辛酮。
73.权利要求49的方法，其进一步包括(a)还原性烷基化对硝基芳香胺以制备烷基化对氨基芳香胺。
74.权利要求73的方法，其中利用选自酮和醛的化合物还原性烷基化所述对硝基芳香胺。
75.权利要求74的方法，其中所述酮选自丙酮、甲基异丁基酮、甲基异戊基酮和2-辛酮。
76.权利要求49的方法，其包括(a)在适当溶剂体系存在下使酰胺和硝基苯接触;(b)在适当的碱和控制量的质子(Protic)物质存在下，在适当温度和在反应区域范围内使酰胺和硝基苯反应，和(c)在制备相应的对硝基芳香胺和酰胺的条件下使(b)的反应产物与氨反应。
77.权利要求49的方法，其包括(a)在适当的溶剂体系存在下使酰胺与硝基苯接触;(b)在适当的碱和控制量的质子(Protic)物质存在下，在适当的温度和在反应区域范围中使酰胺和硝基苯反应，和(c)在碱性或酸性催化剂存在下，在制备相应的对硝基芳香胺和相应于(a)的所述酰胺的酸或其盐的条件下使(b)的反应产物与水反应。
78.权利要求1的方法制备的对硝基芳香酰胺。
79.权利要求21的方法制备的对氨基芳香酰胺。
80.权利要求41的方法制备的对氨基芳香胺。
81.权利要求45的方法制备的对氨基芳香胺。
82.权利要求42的方法制备的烷基化对氨基芳香胺。
83.权利要求46的方法制备的烷基化对氨基芳香胺。
84.权利要求49的方法制备的对硝基芳香胺。
85.权利要求69的方法制备的对氨基芳香胺。
86.权利要求70的方法制备的烷基化对氨基芳香胺。
87.权利要求73的方法制备的烷基化对氨基芳香胺。
全文摘要
本发明提供了制备对硝基芳香酰胺的方法，其包括在适当的溶剂体系存在下使酰胺与硝基苯接触，和在适当的碱和控制量的质子(Protic)物质存在下，在适当的温度和在反应区域范围使酰胺与硝基苯反应。本发明的对硝基芳香酰胺可被还原为对氨基芳香酰胺。
文档编号C07C231/08GK1098402SQ93117658
公开日1995年2月8日 申请日期1993年8月6日 优先权日1992年5月22日
发明者M·K·施特恩, 郑启明, J·K·巴什金 申请人:孟山都公司