专利名称：嘧啶化合物的制作方法
专利说明 本发明涉及作为抗忧郁药及老年性痴呆症治疗药物的嘧啶衍生物及其盐，其同时具有优异选择性的乙酰胆碱酯酶阻碍作用和选择性的A型单胺氧化酶阻碍作用。
老年性痴呆症，是由于脑内乙酰胆缺乏引起的，研究乙酰胆碱酯酶阻碍剂，例如已经公开了作为抗痴呆症使用的化合物，如特开昭64-79151中的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]甲基哌啶等，特开平3-173867(US5177087)中1-苄基-4-[2-(4-吡咯烷基苯甲酰)乙基]哌啶等。但是，由于老年性痴呆症通常伴随有忧郁，性欲低下等症状，因此，仅仅由乙酰胆碱阻碍剂不能充分改善老年性痴呆症的各种症状。另一方面，忧郁症与单胺(降肾上腺素，血清素)有关，作为具有阻碍A型单胺氧化酶作用的抗忧郁药，已经如公开在特开昭57-203072(US4450162)中的4-(4-氰基苯胺基)-5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶。
本发明者们为了开发同时具有选择性的乙酰胆碱酯酶阻碍作用和A型单胺氧化酶阻碍作用，从而具更加改善的治疗老年性痴呆症的效果的药物，进行了长期不懈的研究，发现具有特定结构的嘧啶衍生物具有针对两种酶的选择性的阻碍作用，因而完成了本发明。
本发明为通式(Ⅰ)所示的嘧啶衍生物及其盐。
[式中，R1及R2分别表示氢原子，卤原子，氨基，硝基，烷基，低级烷氧基或低级烷氧羰基，或者R1和R2一起形成表示亚烷基，在该烷基及亚烷基，可以被卤原子，羟原子，低级烷氧基，低级链烯氧基，芳氧基，芳烷基氧基或酰氧基取代。
R3表示芳烷基或杂芳环-烷基，该芳烷基的芳基部分及杂芳环-烷基的杂芳环部分，可以被卤原子，氨基，烷醇氨基，氰基，硝基，羟基，低级烷基，低级烷氧基，芳烷基氧基，亚烷基二氧基，卤代低级烷基或卤代低级烷氧基取代。
R4表示氢原子或酰基。
R5表示氢原子，羟基或低级烷氧基。
A表示
或
其中，R6表示氢原子，卤原子，低级烷基或低级烷氧基，X表示-CH＝、-CH＝CH-(CH2)P-、-CH2-或-CH2CH2-(CH2)p-，Y表示＝CH-(CH2)p-，-CH2-(CH2)p-，单键或双键，P表示0或1。
另外，
表示单键或双键，
表示双键或X表示-CH＝或Y表示双键时，R5不存在] 上述式(Ⅰ)，大致包含如下的式(Ⅱ)及式(Ⅲ)的化合物。
(Ⅱ)
(Ⅲ) (式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，Y及-与前述定义相同)。
作为R1及R2的卤原子，可以举出氟，氯，溴，碘;作为烷基，可以举出甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基之类的C1-10直链及支链烷基;作为低级烷氧基，可以举出甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基之类的C1-4直链或支链低级烷氧基;作为低级烷氧羰基，可以举出甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基之类的C2-5烷氧羰基;作为R1和R2一起形成的烷撑，可以举出三甲撑，1-，2-或3-甲基三甲撑，1，2-二甲基三甲撑，2，2-二甲基三甲撑，1，3-二甲基三甲撑，四甲撑，1-或2-甲基四甲撑，1，2-二甲基四甲撑之类的C3-6直链或支链烷撑。
上述烷基及亚烷基可以有取代基，作为该取代基，可以举出氟，氯，溴，碘之类的卤原子;羟基;甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基之类的C1-4直链或支链低级烷氧基;烯丙氧基、2-丁烯氢基之类的C3-4链烯氧基;苯氧基，萘氧基之类的芳氧基;苄氧基，苯乙基氧基之类的芳烷基氧基，甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，异丁酰氧基，戊酰氧基，异戊酰氧基，三甲基乙酰氧基，己酰氧基，庚酰氧基，辛酰氧基，壬酰氧基，癸酰氧基之类的C1-10脂族酰氧基;苯基乙酰氧基，肉桂酰氧基之类的芳脂族酰氧基;苯酰氧基，萘酰氧基之类的芳族酰氧基。
R1和R2的优选基因，为氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，C1-7直链或支链烷基及三甲撑，四甲撑，2，2-二甲基三甲撑。作为具有取代基的基因，是羟甲基，氟甲基，氯甲基，溴甲基，甲氧基甲基，苯氧基甲基，苄氧基甲基，乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，苯酰氧基甲基，1-或2-羟基乙基，1-或二-氟乙基，1-或3-羟基三甲撑，1-或3-氟三甲撑，1-或3-氯三甲撑，1-或3-溴三甲撑，1-或3-甲氧基三甲撑，1-或3-苯氧基三甲撑，1-或3-乙酰氧基三甲撑，1，3-二羟基三甲撑及1，3-二氟三甲撑。特别地，R1和R2的优选基，是氢原子，氟原子，氯，溴原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，三甲撑基，2，2-二甲基三甲撑基，作为具有取代基的基因，是羟甲基，氟甲基，甲氧基甲基，乙酰氧基甲基，1-或3-羟基三甲撑，1-或3-氟三甲撑，1-或3-甲氧基三甲撑，1-或3-乙酰氧三甲撑及1，3-二氟三甲撑。特别地，优选R1及R2一起形成三甲撑或四甲撑，或者一个是C1-4烷基，另一个是氢原子，氯原子或C1-4烷基，最优选R1和R2一起形成三甲撑基，或者，R1是C1-4烷基，R2是氢原子或C1-4烷基。
作为R3的芳烷基，可以举出苄基，苯乙基，仲苯乙基，苯丙基，苯丁基，萘甲基，二苯基甲基之类的芳基C1-4烷基;杂芳环-烷基，可以举出噻嗯甲基，噻嗯乙基，噻嗯丙基，噻嗯丁基，呋喃甲基，吡啶甲基，嘧啶甲基，噻唑甲基;噁唑甲基，咪唑甲基，2-苯并噻唑甲基，2-苯异噁唑甲基，2-苯并咪唑甲基之类的杂芳环-C1-4烷基。上述芳烷基的芳基部分及杂芳环-烷基的杂环芳环部分可以有取代基，作为该取代基，可以举出氟，氯，溴，碘之类的卤原子;甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基之类的C1-4直链或支链低级烷基;甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基之类的C1-4直链或支链低级烷氧基;苄氧基，苯乙基氧基，萘基甲氧基之类的芳烷基氧基;甲撑二氧基，乙撑二氧基之类的烷撑二氧基;氨基;甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，异丁酰氨基之类的C1-4烷酰氨基;硝基;氰基;羟基;氟甲基，氯甲基，二氟甲基，三氟甲基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，3-氟丙基，4-氟丁基之类的C1-4卤代低级烷基;氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙氧基，2-氯乙氧基，2-溴乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，3-氟丙氧基，4-氟丁氧基之类的C1-4的卤代低级烷氧基。
R3的优选基因，为苄基，仲苯乙基，氟苄基，甲氧基苄基，乙撑二氧基苄基，羟苄基，氯苄基，甲苄基，三氟甲苄基，氨基苄基，乙酰氨基苄基，硝基苄基，氰基苄基，二苯甲基，二(4-氟苯基)甲基，噻嗯甲基，呋喃甲基，吡啶甲基，甲基吡啶甲基及嘧啶甲基。R3特别优选的基因，为苄基，仲苯乙基，2-，3-或4-氟苄基，2-，3-或4-氯苄基，2-，3-或4-甲氧基苄基，2-，3-或4-氰基苄基，2-，3-或4-硝基苄基，2-噻嗯甲基，2-呋喃甲基，2-吡啶甲基及6-甲基-2-吡啶甲基。
作为R4的酰基，可以举出甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，三甲基乙酰基，庚酰基，辛酰基，壬酰基，癸酰基之类的C1-10脂族酰基;苯乙酰基，肉桂酰基之类的芳脂族酰基;苯甲酰基，萘甲酰基之类的芳族酰基。
R4的优选基因，为氢原子，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基及乙酰基，特别优选氢原子及乙酰基。
作为R5的低级烷氧基，可以举出与前述的有关R1和R2的相同的低级烷氧基。
R5的优选基因，为氢原子，羟基，甲氧基及乙氧基，特别优选氢原子。
作为R6的卤原子及低级烷氧基，可以举出与前述R1及R2相同的卤原子及低级烷氧基;作为低级烷基，可以举出甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基之类C1-4直链或支链烷基。
R6的优选基因，为氢原子，氟原子，氯原子，甲基及甲氧基，特别优选氢原子，氟原子，氯原子及甲氧基。
式(Ⅱ)中的X，特别优选-CH＝、-CH2-、-CH2CH2-及-CH-CH-。式(Ⅲ)中的Y，特别优选-CH2-及＝CH-。式(Ⅲ)的化合物亦是本发明的目的。
优选是单键。
式(Ⅰ)，式(Ⅱ)，式(Ⅲ)的化合物，必要时可以成盐。作为药理上允许的盐，可以举出盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，磷酸盐之类的无机酸盐;甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐之类的磺酸盐;草酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐之类的有机酸的酸加成盐。另外，式(Ⅰ)，式(Ⅱ)及式(Ⅲ)的化合物或其盐，亦可以作为水合物存在。
式(Ⅱ)的化合物表示在表1(化合物Ⅱ)中，式(Ⅲ)的化合物表示在表2(化合物Ⅲ)中。
表1(化合物Ⅱ) No. R1R2R4R6X
R3 1 -CH2CH2CH2- H H -CH2-
苄基 2 " " " -(CH2)2- " " 3 " " " -(CH2)3- " " 4 " " " -CH=
" 5 " " " -CH=CH-
" 6 " " " -CH=CHCH2- " " 7 " " " -CH2- " 4-氟苄基 8 " " " -(CH2)2- " " 9 " " " -(CH2)3- " " 10 " " " -CH=
" 11 " " " -CH=CH-
" 12 " " " -CH=CHCH2- " " 13 " " " -CH2- " 3-氟苄基 14 " " " -(CH2)2- " " 15 " " " -(CH2)3- " " 16 " " " -CH=
" 17 " " " -CH=CH-
" 18 " " " -CH=CHCH2- " " 表1(续) No. R1R2R4R6X
R3 19 -CH2CH2CH2- H H -CH2-
2-氟苄基 20 " " " -(CH2)2- " " 21 " " " -(CH2)3- " " 22 " " " -CH=
" 23 " " " -CH=CH-
" 24 " " " -CH=CHCH2- " " 25 " " " -CH2- " 4-甲氧基苄基 26 " " " -(CH2)2- " " 27 " " " -(CH2)3- " " 28 " " " -CH=
" 29 " " " -CH=CH-
" 30 " " " -CH=CHCH2- " " 31 " " " -CH2- " 3-甲氧基苄基 32 " " " -(CH2)2- " " 33 " " " -(CH2)3- " " 34 " " " -CH=
" 35 " " " -CH=CH-
" 36 " " " -CH=CHCH2- " " 37 " " " -CH2- " 2-甲氧基苄基 表1(续) No. R1R2R4R6X
R3 38 -CH2CH2CH2- H H -(CH2)2-
2-甲氧基苄基 39 " " " -(CH2)3- " " 40 " " " -CH=
" 41 " " " -CH=CH-
" 42 " " " -CH=CHCH2- " " 43 " " " -CH2- " 4-羟基苄基 44 " " " -(CH2)2- " " 45 " " " -(CH2)3- " " 46 " " " -CH=
" 47 " " " -CH=CH-
" 48 " " " -CH=CHCH2- " " 49 " " " -CH2- " 4-氯苄基 50 " " " -(CH2)2- " " 51 " " " -(CH2)3- " " 52 " " " -CH=
" 53 " " " -CH=CH-
" 54 " " " -CH=CHCH2- " " 55 " " " -CH2- " 3-氯苄基 56 " " " -(CH2)2- " " 表1(续) No. R1R2R4R6X
R3 57 -CH2CH2CH2- H H -(CH2)3-
3-氯苄基 58 " " " -CH=
" 59 " " " -CH=CH-
" 60 " " " -CH=CHCH2- " " 61 " " " -CH2- " 2-氯苄基 62 " " " -(CH2)2- " " 63 " " " -(CH2)3- " " 64 " " " -CH=
" 65 " " " -CH=CH-
" 66 " " " -CH=CHCH2- " " 67 " " " -CH2- " 4-甲氧苄基 68 " " " -(CH2)2- " " 69 " " " -(CH2)3- " " 70 " " " -CH=
" 71 " " " -CH=CH-
" 72 " " " -CH=CHCH2- " " 73 " " " -CH2- " 4-硝基苄基 74 " " " -(CH2)2- " " 75 " " " -(CH2)3- " " 表1(续) No. R1R2R4R6X
R3 76 -CH2CH2CH2- H H -CH=
4-硝基苄基 77 " " " -CH=CH-
" 78 " " " -CH=CHCH2- " " 79 " " " -CH2- " 4-三氟甲基苄基 80 " " " -(CH2)2- " " 81 " " " -CH=
" 82 " " " -(CH2)3-
" 83"""-CH=CH-"" 84 " " " -CH=CHCH2- " " 85 " " " -CH2- " sec-仲苯乙基 86 " " " -(CH2)2- " " 87 " " " -(CH2)3- " " 88 " " " -CH=
" 89 " " " -CH=CH-
" 90 " " " -CH=CHCH2- " " 91 " " " -CH2- " 二苯甲基 92 " " " -(CH2)2- " " 93 " " " -(CH2)3- " " 94 " " " -CH=
" 表1(续) No. R1R2R4R6X
R3 95 -CH2CH2CH2- H H -CH=CH-
二苯甲基 96 " " " -CH=CHCH2- " " 97 " " " -CH2- " 二(4-氟苯基) 甲基 98 " " " -(CH2)2- " " 99 " " " -(CH2)3- " " 100 " " " -CH=
" 101 " " " -CH=CH-
" 102 " " " -CH=CHCH2- " " 103 " " " -CH2- " 2-噻嗯基甲基 104 " " " -(CH2)2- " " 105 " " " -(CH2)3- " " 106 " " " -CH=
" 107 " " " -CH=CH-
" 108 " " " -CH=CHCH2- " " 109 " " " -CH2- " 2-吡啶基甲基 110 " " " -(CH2)2- " " 111 " " " -(CH2)3- " " 112 " " " -CH=
" 表1(续) No. R1R2R4R6X
R3 113 -CH2CH2CH2- H H -CH=CH-
2-吡啶基甲基 114 " " " -CH=CHCH2- " " 115 " " " -CH2- " 4-吡啶基甲基 116 " " " -(CH2)2- " " 117 " " " -(CH2)3- " " 118 " " " -CH=
" 119 " " " -CH=CH-
" 120 " " " -CH=CHCH2- " " 121 " " " -CH2- " 2-嘧啶基甲基 122 " " " -(CH2)2- " " 123 " " " -(CH2)3- " " 124 " " " -CH=
" 125 " " " -CH=CH-
" 126 " " " -CH=CHCH2- " " 127 " " " -CH2- " 4-嘧啶基甲基 128 " " " -(CH2)2- " " 129 " " " -(CH2)3- " " 130 " " " -CH=
" 131 " " " -CH=CH-
" 表1(续) No. R1R2R4R6X
R3 132 -CH2CH2CH2- H H -CH=CHCH2-
4-噻啶基甲基 133 " " " -(CH2)2- " 4-二氟甲氧基苄基 134"""""3-二氟甲氧基苄基 135"""""2-二氟甲氧基苄基 136 H H " " -(CH2)2- " 苄基 137 " CH3" " " " " 138 " C2H5" " " " " 139 " C3H7" " " " " 140 " i-C3H7" " " " " 141 " C4H9" " " " " 142 " sec-C4H9" " " " " 143 " C6H13" " " " " 144 " C8H17" " " " " 145 " C10H21" " " " " 146"Cl""""" 147"Br""""" 148 " OCH3" " " " " 149 " OC2H5" " " " " 表1(续) No. R1R2R4R6X
R3 150 CH3CH3H H -(CH2)2-
苄基 151 C2H5" " " " " " 152 C3H7" " " " " " 153 i-C3H7" " " " " " 154 C4H9" " " " " " 155 sec-C4H9" " " " " " 156 i-C4H9" " " " " " 157 C5H11" " " " " " 158 C7H15" " " " " " 159 C9H19" " " " " " 160Cl"""""" 161Br"""""" 162Cl"""-CH=CH-"" 163 -CH2CH2CH2CH2- " " -(CH2)2- " " 164 -CH(CH3)CH2CH2- " " " " " 165 -CH2CH(CH3)CH2- " " " " " 166 -CH2CH2CH(CH3)- " " " " " 167 -CH2CH2CH(OH)- " " " " " 168 -CH2CH2CH(OCH3)- " " " " " 表1(续) No. R1R2R4R6X
R3 169 -CH2CH2CH(OC2H5)- H H -(CH2)2-
苄基 170 -CH2CH2CH(OC3H7)- " " " " " 171 -CH2CH2CH(OCH2CH=CH2)- " " " " " 172 -CH2CH2CH(OCH2-C6H5)- " " " " " 173 -CH2CH2CH(OCH3)- " " -CH=CH- " " 174 -CH2CH2CH(OCOH)- " " -(CH2)2- " " 175 -CH2CH2CH2CH2- " " -CH=CH- " " 176 -CH2CH2CH(OCOCH3)- " " -(CH2)2- " " 177 -CH2CH2CH(OCOC2H5)- " " " " " 178 -CH2CH2CH(OCOC3H7)- " " " " " 179 -CH2CH2CH(OCOC5H11)- " " " " " 180 -CH2CH2CH(OCOC9H19)- " " " " " 181 -CH2CH2CH(OCOCH2-C6H5)- " " " " " 182 -CH2CH2CH(OCO-C6H5)- " " " " " 183 -CH2CH2CH(F)- " " " " " 184 -CH2CH2CH(Cl)- " " " " " 185 -CH2CH2CH(Br)- " " " " " 186 -CH2CH2C(F)2- " " " " " 187 -CH(Br)CH2CH(Br)- " " " " " 表1(续) No. R1R2R4R6X
R3 188 -CH2CH2CH(F)- H H -CH=CH-
苄基 189 CH3H " " -(CH2)2- " " 190"Cl""""" 191"Br""""" 192 " CH2OH " " " " " 193 " CH2OCH3" " " " " 194 " CH2OCOCH3" " " " " 195 " CH2F " " " " " 196 " CH2Cl " " " " " 197 C2H5H " " " " 2-嘧啶基甲基 198 -CH2C(CH3)2CH2- " " " " 苄基 199 CH3CH3" " -CH=CH- " " 200 C2H5C2H5" " " " " 201 -CH2C(CH3)2CH2- " " " " " 202 CH3H " " " " " 203 C2H5" " " " " " 204 C3H7" " " " " " 205 C2H5" " " -(CH2)2- " " 206 C3H7" " " " " " 表1(续) No. R1R2R4R6X
R3 207 -CH2CH2CH(0-C6H5)- H H -(CH2)2-
苄基 208 -CH2CH2CH(0-1-C10H7)- " " " " " 209 -CH2CH2CH2- " " -CH=CH- " 3-吡啶基甲基 210 " " " -(CH2)2- " " 211"""-CH=CH-"2-甲基苄基 212 " " " -(CH2)2- " " 213"""-CH=CH-"3-甲基苄基 214 " " " -(CH2)2- " " 215 " " " -CH2-
苄基 216 " " " "
" 217 " " " "
" 218 " " " -(CH2)2-
4-氰基苄基 219 CH3H " " -CH2- " 2-吡啶基甲基 220""""""苄基 221 -CH2CH2CH2- -COCH3" -(CH2)2- " " 222 -COOC2H5H H " " " " 223 C2H5C2H5" " " " " 224 -CH2CH2CH2- " " " " 1-萘基甲基 225"""""3-氰基苄基 表1(续) No. R1R2R4R6X
R3 226 CH3H H 2-F -CH2-
苄基 227"""3-F""" 228"""3-Cl""" 229 Cl " " H -(CH2)2- " " 230Br"""""" 231 -CH2CH2CH2- " " " " 3,4-甲撑二氧基苄基 232"""""3-三氟甲基苄基 233"""""2,3-二甲氧基苄基 234 CH3CH3" " -CH2- " 苄基 235 -CH2CH2CH2- " " -(CH2)2- " 3,4-乙撑二氧苄基 236 -CH2CH2CH(OH)- " " -CH2- " 苄基 237 -CH2CH2CH(OCOCH3)- " " " " " 238 -CH2CH2CH2- " " -(CH2)2- " 6-甲基-2-吡啶 基甲基 239"""""3-苄氧基苄基 240 NO2OCH3" " " " 苄基 241 NH2Cl " " " " " 表1(续) No. R1R2R4R6X
R3 242 -CH2CH2CH2- H H -(CH2)2-
2-硝基苄基 243"""""3-" 244"""""3-氨基苄基 245 " " 2-OCH3-CH2- " 苄基 246 -CH2CH2CH2CH2- " " " " " 247 -CH2CH2CH2- " 2-Cl " " " 248 CH3H " H -(CH2)2- " 2-吡啶基甲基 249 -CH2CH2CH2- " " " " 2-乙酰氨基苄基 250 CH3H " 2-CH3-CH2- " 苄基 251 " " " 3-CH3" " " 252 C2H5" " H " " " 253 C3H7" " " " " " 254 i-C3H7" " " " " " 255 C4H9" " " " " " 256 sec-C4H9" " " " " " 257 i-C4H9" " " " " " 258 CH3" " " " " 2-噻嗯基甲基 259""""""3-" 260""""""2-呋喃基甲基 表1(续) No. R1R2R4R6X
R3 261 CH3H H H -CH2-
3-呋喃基甲基 262""""""3-吡啶基甲基 263""""""4-" 264""""""2-嘧啶基甲基 265""""""4-" 266 " " " 3-OCH3" " 苄基 267 -CH2CH2CH2- " H " " 3-噻嗯基甲基 268"""""3-吡啶基甲基 269"""""2-呋喃基甲基 270"""""3-" 271 " " " -(CH2)2- " 4-氨基苄基 272"""""2-" 273"""""4-乙酰氨基苄基 274"""""3-" 275 CH3H -COH " -CH2- " 苄基 276 " " -COC2H5" " " " 277 " " -COC3H7" " " " 表1(续) No. R1R2R4R6X
R3 278 CH3H -COC4H9H -CH2-
苄基 279 " " -COC6H13" " " " 280 " " -COC8H17" " " " 281 " " -COC10H21" " " " 282 " " H " "
" 283 " " " " "
" 284 " " " " "
" 285 " " " 3-Br "
" 286 " " " 3-C2H5" " " 287 " " " 3-C3H7" " " 288 " " " 3-OC2H5" " " 289 " " " 3-OC3H7" " " 290 " " " 3-OC4H9" " " 291"""H""4-乙氧基苄基 292""""""4-丁氧基苄基 293""""""4-叔丁基苄基 294""""""4-二氟甲基苄基 表1(续) No. R1R2R4R6X
R3 295 CH3H H H -CH2-
4-(2-氟乙氧基) 苄基 296""""""4-丁酰氨基苄基 297 H OC3H7" " " " 苄基 298 " OC4H9" " " " " 299 -CH2CH2CH2CH(CH3)- " " " " " 300 -CH2CH2CH(OCH2CH2C6H5)- " " " " " 301 CH3H " " " " 苯乙基 302""""""二苯甲基 303 C2H5" " 3-OCH3" " 苄基 304"""3-F""" 305"""3-Cl""" 306 " " " 3-CH3" " " 307"""H""2-噻嗯基甲基 308 C3H7" " 3-OCH3" " 苄基 309"""3-F""" 310"""3-Cl""" 311 " " " 3-CH3" " " 312"""H""2-噻嗯基甲基 表1(续) No. R1R2R4R6X
R3 313 i-C3H7H H 3-OCH3-CH2-
苄基 314"""3-F""" 315"""3-Cl""" 316 " " " 3-CH3" " " 表2(化合物III) No. R1R2R4Y
R3 1 -CH2CH2CH2- H 双键
苄基 2 " " 单键
" 3""=CH-"" 4 " " -CH2- " " 5 " " =CHCH2- " " 6 " " -(CH2)2- " " 7 " " 双键
4-氟苄基 8 " " 单键
" 9""=CH-"" 10 " " -CH2- " " 11 " " =CHCH2- " " 12 " " -(CH2)2- " " 13 " " 双键
3-氟苄基 14 " " 单键
" 15""=CH-"" 16 " " -CH2- " " 17 " " =CHCH2- " " 18 " " -(CH2)2- " " 表2(续) No. R1R2R4Y
R3 19 -CH2CH2CH2- H 双键
2-氟苄基 20 " " 单键
" 21""=CH-"" 22 " " -CH2- " " 23 " " =CHCH2- " " 24 " " -(CH2)2- " " 25 " " 双键
4-甲氧基苄基 26 " " 单键
" 27 " " =CH2- " " 28 " " -CH2- " " 29 " " =CHCH2- " " 30 " " -(CH2)2- " " 31 " " 双键
3-甲氧基苄基 32 " " 单键
" 33""=CH-"" 34 " " -CH2- " " 35 " " =CHCH2- " " 36 " " -(CH2)2- " " 表2(续) No. R1R2R4Y
R3 37 -CH2CH2CH2- H 双键
4-羟基苄基 38 " " 单键
" 39""=CH-"" 40 " " -CH2- " " 41 " " =CHCH2- " " 42 " " -(CH2)2- " " 43 " " 双键
4-氯苄基 44 " " 单键
" 45""=CH-"" 46 " " -CH2- " " 47 " " =CHCH2- " " 48 " " -(CH2)2- " " 49 " " 双键
3-氯苄基 50 " " 单键
" 51""=CH-"" 52 " " -CH2- " " 53 " " =CHCH2- " " 54 " " -(CH2)2- " " 表2(续) No. R1R2R4Y
R3 55 -CH2CH2CH2- H 双键
2-氯苄基 56 " " 单键
" 57""=CH-"" 58 " " -CH2- " " 59 " " =CHCH2- " " 60 " " -(CH2)2- " " 61 " " 双键
4-甲基苄基 62 " " 单键
" 63""=CH-"" 64 " " -CH2- " " 65 " " =CHCH2- " " 66 " " -(CH2)2- " " 67 " " 双键
4-硝基苄基 68 " " 单键
" 69""=CH-"" 70 " " -CH2- " " 71 " " =CHCH2- " " 72 " " -(CH2)2- " " 表2(续) No. R1R2R4Y
R3 73 -CH2CH2CH2- H 双键
4-三氟甲基苄基 74 " " 单键
" 75""=CH-"" 76 " " -CH2- " " 77 " " =CHCH2- " " 78 " " -(CH2)2- " " 79 " " 双键
仲苯基 80 " " 单键
" 81""=CH-"" 82 " " -CH2- " " 83 " " =CHCH2- " " 84 " " -(CH2)2- " " 85 " " 双键
二苯甲基 86 " " 单键
" 87""=CH-"" 88 " " -CH2- " " 89 " " =CHCH2- " " 90 " " -(CH2)2- " " 表2(续) No. R1R2R4Y
R3 91 -CH2CH2CH2- H 双键
二(4-氟苯基)甲基 92 " " 单键
" 93""=CH-"" 94 " " -CH2- " " 95 " " =CHCH2- " " 96 " " -(CH2)2- " " 97 " " 双键
2-噻嗯基甲基 98 " " 单键
" 99""=CH-"" 100 " " -CH2- " " 101 " " =CHCH2- " " 102 " " -(CH2)2- " " 103 " " 双键
2-吡啶甲基 104 " " 单键
" 105""=CH-"" 106 " " -CH2- " " 107 " " =CHCH2- " " 108 " " -(CH2)2- " " 表2(续) No. R1R2R4Y
R3 109 -CH2CH2CH2- H 双键
4-吡啶基甲基 110 " " 单键
" 111""=CH-"" 112 " " -CH2- " " 113 " " =CHCH2- " " 114 " " -(CH2)2- " " 115 " " 双键
2-嘧啶基甲基 116 " " 单键
" 117""=CH-"" 118 " " -CH2- " " 119 " " =CHCH2- " " 120 " " -(CH2)2- " " 121 " " 双键
4-嘧啶基甲基 122 " " 单键
" 123""=CH-"" 124 " " -CH2- " " 125 " " =CHCH2- " " 126 " " -(CH2)2- " " 表2(续) No. R1R2R4Y
R3 127 H H H -CH2
苄基 128 " CH3" " " " 129 " C2H5" " " " 130 " C3H7" " " " 131 " i-C3H7" " " " 132 " C4H9" " " " 133 " sec-C4H9" " " " 134 " C6H13" " " " 135 " C8H17" " " " 136 " C10H21" " " " 137"Cl"""" 138"Br"""" 139 " OCH3" " " " 140 " OC2H5" " " " 141 CH3CH3" " " " 142 C2H5" " " " " 143 C3H7" " " " " 144 i-C3H7" " " " " 表2(续) No. R1R2R4Y
R3 145 C4H9CH3H -CH2-
苄基 146 sec-C4H9" " " " " 147 i-C4H9" " " " " 148 C5H11" " " " " 149 C7H15" " " " " 150 C9H19" " " " " 151 Cl CH3" " " " 152Br""""" 153 -CH2CH2CH2CH2- " " " " 154 -CH(CH3)CH2CH2- " " " " 155 -CH2CH(CH3)CH2- " " " " 156 -CH2CH2CH(CH3)- " " " " 157 -CH2CH2CH(OH)- " " " " 158 -CH2CH2CH(OCH3)- " " " " 159 -CH2CH2CH(OC2H5)- " " " " 160 -CH2CH2CH(OC3H7)- " " " " 161 -CH2CH2CH(OCH2CH=CH2)- " " " " 162 -CH2CH2CH(OCH2-C6H5)- " " " " 163 -CH2CH2CH(OCOH)- " " " " 表2(续) No. R1R2R4Y
R3 164 -CH2CH2CH(OCOCH3)- H -CH2-
苄基 165 -CH2CH2CH(OCOC2H5)- " " " " 166 -CH2CH2CH(OCOC3H7)- " " " " 167 -CH2CH2CH(OCOC5H11)- " " " " 168 -CH2CH2CH(OCOC9H19)- " " " " 169 -CH2CH2CH(OCOCH2-C6H5)- " " " " 170 -CH2CH2CH(OCO-C6H5)- " " " " 171 -CH2CH2CH(F)- " " " " 172 -CH2CH2CH(Cl)- " " " " 173 -CH2CH2CH(Br)- " " " " 174 -CH2CH2C(F)2- " " " " 175 -CH(Br)CH2CH(Br)- " " " " 176 CH3Cl " " " " 177"Br"""" 178 " CH2OH " " " " 179 " CH2OCH3" " " " 180 " CH2OCOCH3" " " " 181 " CH2F " " " " 182 " CH2Cl " " " " 表2(续) No. R1R2R4Y
R3 183 -CH2CH2CH2- H -CH2-
2-嘧啶基甲基 184 -CH2C(CH3)2CH2- " " " 苄基 185 -CH2CH2CH(0-C6H5)- " " " " 式(Ⅱ)中的R4为氢原子的化合物(Ⅱa～e)按如下所示的[制法1-1]、[制法2-1]、[制法3-1]或[制法4-1]的方法，另外式(Ⅲ)中的R4为氢原子的化合物(Ⅲa～e)按[制法1-2]、[制法2-2]、[制法3-2]或[制法4-2]的方法，来制造。
另一方面，式(Ⅱ)中R4为酰基的化合物(Ⅱf)按[制法5-1]，另外式(Ⅲ)中R4为酰基的化合物(Ⅲf)按[制法5-2]，来制造。
[制法1-1]
[制法1-2]
(上式中，R1，R2，R3，R5，R6，X，Y及-与前述相同，Z表示卤原子)。
在[制法1-1]或[制法1-2]中，化合物(Ⅳ)或(Ⅳ)通过与1～5倍摩尔量，优选1～2倍摩尔量的化合物(Ⅴ)在溶剂中，在酸的存在或不存在的条件下反应，制备化合物(Ⅱa)或(Ⅲa)。
所使用的溶剂，若对反应是惰性的，则无特别的限制。例如，可以举出甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇等醇类;二甲基甲酰胺，二甲基亚矾，二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等的非质子性极性溶剂;氯仿，四氯化碳，二氯乙烷等卤代烃类;乙酸乙酯等酯类;乙腈等腈类。优选上述醇类，卤代烃类及非质性极性溶剂。
作为所使用的酸，可以举出盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，丙酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等布仑斯惕酸;氯化亚锡，氯化锡，氯化锌，氯化铝，四氯化钛等路易士酸，优选盐酸，氯化亚锡，氯化锡，氯化锌。其使用量通常对化合物(Ⅴ)为0.01-10倍的摩尔量，优选0.1～5倍摩尔量。
反应温度，在0-200℃，优选1-150℃范围内进行。反应时间随上述其他条件有所不同，但通常在5分-24小时，优选10分～12小时内进行。
此外，化合物(Ⅳ)，通常作为游离体被使用，但上述布仑斯惕酸的盐及路易士酸的化合物也可使用。这种情况下，即使不在反应体系中新加入布仑斯惕酸及路易士酸，反应也顺利进行。
另外，R5为羟基的化合物(Ⅳ)或(Ⅵ)，于上述醇中在酸存在下进行反应，作为生成物(Ⅱa)或(Ⅲa)，除了R5为羟基的化合物之外，还可以得到羟基与溶剂中的醇发生取代而生成R5为烷氧基的化合物(如，在乙醇中反应，R5是乙氧基化合物)，和作为脱水生成物的具有双键的化合物。
(上述式中，R1，R2，R3，R6及p同上述) 在[制法2-1]或[制法2-2]中，化合物(Ⅶ)或(Ⅹ)与1-5倍的摩尔量，优选1-2倍摩尔量的(Ⅷ)或(Ⅸ)，在溶剂中碱的存在下进行缩合反应，而制备化合物(Ⅱb)，(Ⅱc)，(Ⅲb)或(Ⅲc)。
作为所使用的溶剂，若对本反应是惰性的，则不特别限定。可以举出的有甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇等醇类;二乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二噁烷等醚类;二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二甲基乙酰胺等非质子极性溶剂;乙腈等腈类;乙酸乙酯等酯类。优选上述的醇类，醚类，腈类。
作为使用的碱，可以举出甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等碱金属醇盐;丁基锂，叔丁基锂等烷基锂类;氢化钠，氢化锂等碱金属氢化物;酰胺钠等碱金属酰胺类;三乙胺，三丁胺，二异丙基乙基胺，吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶等胺类;氢氧化钠，氢氧化钾等碱金属氢氧化物;碳酸钠，碳酸钾等碱金属碳酸盐。优选上述碱金属醇盐，烷基锂，碱金属氢化物，胺类。其使用量，通常对于化合物(Ⅶ)或(Ⅹ)为1-10倍摩尔量，优选1-5倍摩尔量。
反应温度，在-70-150℃，优选-50-100℃的范围内进行。反应时间，随上述其他的条件而不同，但是通常在15分-100小时，优选30分-72小时间进行。
(上述式中，R1，R2，R3，R6及p与上述相同) 在[制法3-1]或[制法3-2]中，化合物(Ⅱb)，(Ⅱc)，(Ⅲb)或(Ⅲc)，于溶剂中在催化剂存在下，由氢气进行接触还原，或者由还原剂进行还原，制备化合物(Ⅱd)，(Ⅱe)，(Ⅲd)或(Ⅲe)。
在用氢气接触还原时所使用的溶剂，若对本反应是惰性的，则没有特别限制。例如，可以举出甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇等醇类;二乙醚，四氢呋喃，二噁烷等醚类;水;乙酸。优选上述醇类。化合物(Ⅱb)，(Ⅱc)，(Ⅲb)或(Ⅲc)在难溶于上述溶剂时，使用这些溶剂相混合的方法，或者添加少量盐酸等方法，以促进溶解，可加速反应。
作为所使用的催化剂，可以举出如，氧化铂，钯-碳，铂-碳等贵金属系催化剂。优选氧化铂，钯-碳。催化剂的使用量，通常对于化合物(Ⅱb)，(Ⅱc)，(Ⅲb)或(Ⅲc)，为0.01-50wt%，优选0.1-50wt%。
氢气可以用常压通过反应液，也可加压至多至100kg/cm2在高压釜中反应。优选在常压至50kg/cm2的范围。
反应温度，在0-200℃，优选0-150℃的范围内进行。反应时间，因前述其它条件而不同，但通常在10分-24小时，优选15分-12小时之间进行。
另一方面，在用还原剂进行还原时，作为还原剂可以使用金属锂-氨，三乙基硅烷-三氟乙酸，氢化三苯基锡，氢化锂铝-碘化亚铜等用于α，β-不饱和酮还原的还原剂。这些反应，例如，可以在日本化学会编“新实验化学讲座”14卷(Ⅰ)第5页记载的条件下进行。
(上式中，R1，R2，R3，R5，R6，X，Y，Z及
与上述相同，R7表示叔丁氧羰基，苄氧羰基，乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基，三苯基甲基，甲氧基甲基之类的保护基。) 在[制法4-1]或[制法4-2]中，其有保护基R7的化合物(Ⅳ′)或(Ⅵ′)与化合物(Ⅴ)反应，作为化合物(Ⅱ′a)或(Ⅲ′a)，接着，除保护基后，通过烷基化作用，也可制得化合物(Ⅱa)或(Ⅲa)。
作为保护基R7，可以使用通常作为氨基保护基的基团。例如，可以举出叔丁基羰基，苄氧基羰基，乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基，三苯基甲基，甲氧基甲基之类的保护基。
由化合物(Ⅳ′)和(Ⅴ)得到化合物(Ⅱ′a)，及由化合物(Ⅵ′)和(Ⅴ)得到化合物(Ⅲ′a)的反应，由与上述关于[制法1-1]及[制法1-2]相同的方法来进行。
由化合物(Ⅱ′a)得到化合物(Ⅺ)，或由化合物(Ⅲ′a)得到化合物(ⅩⅠⅠⅠ)的脱保护反应，可适宜地选择文献(如，T.W.Greene著“ProtectiveGroups的OrganisSynthesis”JohnWiley&Soas)中记载的方法，如酸，碱或氢还原的方法等来进行。
另外，在由化合物(Ⅺ)得到化合物(Ⅱa)，及由化合物(ⅩⅢ)得到化合物(Ⅲa)的烷基化反应中，作为所使用的溶剂，若是对本反应呈惰性的，则无特别限制。例如，可以举出丙酮，甲基乙基酮等酮类;二乙醚，四氢呋喃，二恶烷等醚类;甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇等醇类;二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等非质子性极性溶剂;氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷等卤代烃类等。
本反应，通常希望在碱的存在下进行，作为碱，可以举出碳酸钠，碳酸钾等碱金属碳酸盐;三乙胺，三丁胺，二异丙基乙基胺，吡啶，甲基吡啶等胺类。
反应温度，在0-150℃，优选0-100℃范围内进行。反应时间，通常在15分-72小时，优选30分-24小时之间进行。
(上式中，R1，R2，R3，R5，R6，X，Y，Z及
与上述相同，R4′表示与R4相同的酰基) 在[制法5-1]及[制法5-2]中，通过使化合物(Ⅱa)或(Ⅲa)与1-5倍摩尔量，优选1-2倍摩尔量的酰卤(ⅩⅣ)在碱存在下反应，制得化合物(Ⅱf)或(Ⅲf)。
所使用的溶剂，若对本反应是惰性的，则无特别的限制，可以举出的例子有二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等卤代烃类;二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等非质子性极性溶剂;乙酸乙酯等酯类，乙腈等腈类。优选卤代烃类，非质子性极性溶剂。
作为所使用的碱，为三乙胺，三丁胺，二异丙基乙基胺，吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶等胺类;碳酸钠，碳酸钾等碱金属碳酸盐等，优选胺类。其使用量通常对于酰卤为1-10倍摩尔量，优选1-5倍摩尔量。
反应温度在-70-150℃，优选-50-100℃的范围内进行。反应时间随条件不同而不同，但通常在15分钟-100小时，优选30分钟-72小时之间进行。
还有，在化合物(Ⅱ)或(Ⅲ)中，在R1，R2及R3的至少一个具有羟基或氨基等官能团时，按公知的方法，对其进行如酰化反应，可以分别变换成酰氧基或酰氨基等。另外，在具有硝基时，通过还原反应，也可以变换成氨基。
上述[制法2-1]及[制法2-2]中使用的化合物(Ⅷ)及(Ⅸ)，或者是公知的化合物，或者通过常规方法由公知化合物可容易地制得。
在[制法1-1]，[制法1-2]，[制法2-1]，[制法2-2]，[制法4-1]及[制法4-2]中作为起始物质使用的化合物(Ⅴ)，(Ⅶ)及(Ⅹ)，可按公知的方法容易地制得(参见特开昭57-203072，特开昭62-70)。
在[制法1-1]，[制法1-2]，[制法4-1]及[制法4-2]中作为起始物质使用的化合物(Ⅳ)，(Ⅵ)，(Ⅳ′)及(Ⅵ′)，可按如下所示的[制法6-1]，[制法6-2]，[制法8-1]，[制法8-2]，[制法9-1]及[制法9-2]制得。
(上述式中，R3，R6及p与前述相同，R8表示甲基，乙基或苯基)
(上述式中，R3及p与前述相同) [制法6-1]及[制法6-2]的缩合反应，按上述关于[制法2-1]及[制法2-2]的相同的方法来进行，另外，亦可按照称为Horner-Wadsworth-Emmons反应的公知方法(参见如M.A.Blanchette等人，TetrahedronLettrsVol252183)进行。
在[制法6-1]及[制法6-2]的还原反应中，由化合物(ⅩⅥa)得到化合物(Ⅳa)，由化合物(ⅩⅥb)得到化合物(Ⅸc)，由化合物(ⅩⅤⅢa)得到化合物(Ⅵa)及由化合物(ⅩⅤⅢb)得到化合物(Ⅵc)的部分还原反应，可在酸性条件下，使用氯化亚锡，氯化锡，氯化锌或氯化铁，优选氯化亚锡或氯化锡，或者在中性或碱性条件下，使用锌来进行。这时所使用的溶剂，除了甲醇，乙醇，丙醇等醇类之外，可以举出乙腈，乙酸，水等，优选醇类，乙酸，水。也可将它们混合使用。另外，作为使用的酸，可以举出如盐酸、硫酸、磷酸之类的无机酸，或者乙酸，丙酸之类的有机酸类，优选盐酸，硫酸，乙酸。作为碱，可以举出的有氢氧化钠和氢氧化钾之类的碱金属氢氧化物。反应温度，通常在0-200℃，优选0-150℃的范围内，在30分钟-72小时，优选1-2小时之间进行。
另一方面，在[制法6-1]及[制法6-2]的还原反应中，由化合物(ⅩⅥa)得到化合物(Ⅳb)，由化合物(ⅩⅥb)得到化合物(Ⅳd)，由化合物(ⅩⅤⅢa)得到化合物(Ⅵb)及由化合物(ⅩⅤⅢb)得到化合物(Ⅵd)，以及和硝基同时形成双键的还原反应，按上述关于[制法3-1]及[制法3-2]相同的方法来进行。
在[制法6-1]及[制法6-2]中，作为中间体的硝基化合物(ⅩⅥa)，(ⅩⅥb)，(ⅩⅤⅢa)及(ⅩⅤⅢb)，另外在[制法4-1]及[制法4-2]中作为原料物质的化合物(Ⅳ′)(即Ⅳ′a，Ⅳ′b，Ⅳ′c，Ⅳ′d)及化合物(Ⅵ′)(即Ⅵ′a，Ⅵ′b，Ⅵ′c，Ⅵ′d)，亦可按如下所示的[制法7-1]及[制法7-2]来制造。
(上式中，R3，R6，R7，Z及p与前述相同)
(上式中，R3，R7及p与前述相同)
(上式中，R3，R6及p与前述相同，R9表示叔丁氧羰基，苄氧羰基，乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基之类的保护基)
(上式中，R3，R9及P与前述相同) 在[制法8-1]及[制法8-2]中，可以在溶剂中在强碱存在下，使化合物(ⅩⅩⅠ)或(ⅩⅩⅢ)与1-5倍摩尔量，优选1-2倍摩尔量的化合物(ⅤⅢ)或(Ⅸ)反应，而制造化合物(ⅩⅩⅡa)，(ⅩⅩⅡd)，(ⅩⅩⅤa)或(ⅩⅩⅣd)。
作为保护基的R9，若在反应条件下是稳定的，则无特殊限制。优选叔丁基羰基，苄氧基羰基，乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基等。
作为所使用的溶剂，可以举出二乙醚，二异丙基醚，，四氢呋喃，二恶烷等醚类，戊烷，乙烷，环己烷，苯，甲苯等脂族及芳族烃类;六甲基磷酸三酰胺，二甲基亚砜等非质子性极性溶剂。另外，也可将这些溶剂混合使用。
作为所使用的强碱，优选正丁基锂，叔丁基锂等烷基锂;锂二异丙基酰胺，锂二三甲基甲硅烷基酰胺，钠酰胺等碱金属酰胺类;氢化钠，氢化钾等碱金属氢化物。其使用量通常对化合物(ⅩⅩⅠ)或(ⅩⅩⅢ)为1-5倍摩尔量，优选2-3倍摩尔量。
反应温度在-70-100℃，优选-70-50℃的范围内进行。
[制法8-1]及[制法8-2]的脱水到应，一般地可适宜地选择由醇合成为烯时所使用的各种公知的方法，可以举出如在使用盐酸，硫酸，磷酸等无机酸;对甲苯磺酸，苯磺酸等有机酸在酸性条件下的脱水方法，或者在亚硫酰氯，氧氯化磷，氯化甲磺酸，甲磺酸酐，无水醋酸等脱水剂，在与吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，1，8-二氮杂双环[5.4.0.]-7-十一碳烯，三乙胺等有机碱共存下的脱水方法。特别地，在保护基R9在酸性条件下不稳定时，优选后者的方法。
另外，在本脱水反应中，与化合物(ⅩⅩⅡe)，(ⅩⅩⅡf)及(ⅩⅩⅣe)，(ⅩⅩⅣf)相同，有时会成生双键的位置异构体，这即可以在分离后使用，另外，在还原反应中使用时，也可使用混合物本身。
[制法8-1]及[制法8-2]的还原方法，可按照前述关于[制法3-1]及[制法3-2]相同的方法进行。
通过对上述化合物(ⅩⅩⅡa)，(ⅩⅩⅡb)，(ⅩⅩⅡc)，(ⅩⅩⅡd)，(ⅩⅩⅡe)，(ⅩⅩⅡf)，(ⅩⅩⅡg)，(ⅩⅩⅣa)，(ⅩⅩⅣb)，(ⅩⅩⅣc)，(ⅩⅩⅣd)，(ⅩⅩⅣe)，(ⅩⅩⅣf)及(ⅩⅩⅣg)进行脱保护，可分别制得化合物(Ⅳe)，(Ⅳa)，(Ⅳb)，(Ⅳf)，(Ⅳc)，(Ⅳg)，(Ⅳd)，(Ⅵe)，(Ⅵa)，(Ⅵb)，(Ⅵf)，(Ⅵc)，(Ⅵg)及(Ⅵd)。脱保护反应可按上述关于[制法4-1]及[制法4-2]相同的方法来进行。
(XXVIId) (R3-z(XII))/(烷基化) (XXIVd) (XXVIIId) (R3-z(XII))/(烷基化) (VIf) (XXVIIe) (R3-z(XII))/(烷基化) (XXIVe) (XXVIIIe) (R3-z(XII))/(烷基化) (VIc) (XXVIIf) (R3-z(XII))/(烷基化) (XXIVf) (XXVIIIf) (R3-z(XII))/(烷基化) (VIg) (XXVIIIg) (R3-z(XII))/(烷基化) (XXIVg) (XXVIIIg) (R3-z(XII))/(烷基化) (VId) (上式中，R3，R6，R7，R9，Z及p与上述相同) 在[制法9-1]及[制法9-2]中，缩合反应，脱水反应及还原反应，按在[制法8-1]及[制法8-2]中所述的相同的方法来进行。
作为保护基的R7及R9，可以不同，也可以相同。在[制法9-1]及[制法9-2]的各反应所得的各种化合物，分别供给脱保护反应。这时，通过适当选择R7和R9的二个保护基的种类，或者适当选择脱保护条件，可以选择性地除去R7和R9中任何一个。另外，也可以同时除去两个。这些R7，R9及脱保护条件的选择，可以参考文献，如T.W.Greene著“ProtectiveGroupsinQrganicSynthesis”JohnWiley&Sons，来进行。
这样得到的化合物(ⅩⅩⅤa)，(ⅩⅩⅤⅠa)，(ⅩⅩⅤb)，(ⅩⅩⅤⅠb)，(ⅩⅩⅤc)，(ⅩⅩⅤⅠc)，(ⅩⅩⅤd)，(ⅩⅩⅤⅠd)，(ⅩⅩⅤe)，(ⅩⅩⅤⅠe)，(ⅩⅩⅤf)，(ⅩⅩⅤⅠf)，(ⅩⅩⅤg)，(ⅩⅩⅤⅠg)，(ⅩⅩⅤⅠⅠa)，(ⅩⅩⅤⅠⅠⅠa)，(ⅩⅩⅤⅠⅠb)，(ⅩⅩⅤⅠⅠⅠb)，(ⅩⅩⅤⅠⅠc)，(ⅩⅩⅤⅠⅠⅠc)，(ⅩⅩⅤⅠⅠd)，(ⅩⅩⅤⅠⅠⅠd)，(ⅩⅩⅤⅠⅠe)，(ⅩⅩⅤⅠⅠⅠe)，(ⅩⅩⅤⅠⅠf)，(ⅩⅩⅤⅠⅠⅠf)，(ⅩⅩⅤⅠⅠg)及(ⅩⅩⅤⅠⅠⅠg)，分别按上述[制法4-1]及[制法4-2]同样的方法，通过用化合物(ⅩⅠⅠ)(R3-Z)进行烷基化，可分别得到(ⅩⅩⅠⅠa)，(ⅠⅤe)，(ⅩⅩⅠⅠb)，(ⅠⅤa)，(ⅩⅩⅠⅠc)，(ⅠⅤb)，(ⅩⅩⅠⅠd)，(ⅠⅤf)，(ⅩⅩⅠⅠe)，(ⅠⅤc)，(ⅩⅩⅠⅠf)，(ⅠⅤg)，(ⅩⅩⅠⅠg)，(ⅠⅤd)，(ⅩⅩⅠⅤa)，(ⅤⅠe)，(ⅩⅩⅠⅤb)，(ⅤⅠa)，(ⅩⅩⅠⅤc)，(ⅤⅠb)，(ⅩⅩⅠⅤd)，(ⅤⅠf)，(ⅩⅩⅠⅤe)，(ⅤⅠc)，(ⅩⅩⅠⅤf)，(ⅤⅠg)，(ⅩⅩⅠⅤg)及(ⅤⅠd)。
反应完成后，各反应的目的化合物，可按常规方法处理反应混合物而得到，更者，按照需要，可采用再结晶法，柱层析法等通常的提纯手段加以提纯。另外，本发明的式(Ⅰ)，式(Ⅱ)及式(Ⅲ)的化合物，按照需要用常规方法可变换成所希望的盐。
在这样制得的式(Ⅰ)，式(Ⅱ)及式(Ⅲ)的化合物，有时存在有光学异构体或几何(顺，反或E，Z)异物体。这时，通过按照希望使用光学分离或分离的原料化合物，进行上述反应，可以得到对应的目的化合物的光学异构体或几何异构体。另外，光学异构体或几何异构体按照通常的光学分离法或分离法进行处理，也可以得到各自的异构体。
在式(Ⅰ)，式(Ⅱ)及式(Ⅲ)中，各光学异构体，几何异构体及其混合物全部用单一的式子表示，但是，不用说本发明也会含这些化合物的各种异构体及混合物。
以下通过实施例来更详细地说明本发明，但是本发明的范围并不仅仅局限于此。
实施例1 (E)-N-(5，6-二甲基嘧啶-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙烯酰基]苯胺(表1的化合物Ⅱ-199) 将4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基]硝基苯1.27g加至10ml乙酸和2ml盐酸的混合溶液中，接着在冰冷下加入1.38g氯化亚锡。接着在反应过程中再2次加入氯化亚锡0.69g，同时搅拌24小时。在减压下除去溶剂，得到(E)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙烯酰基]苯胺的粗产物。然后将其溶解在15ml乙醇中，添加0.67g4-氯-5，6-二甲基嘧啶后，在60℃下进行加热反应30分钟。在冷却下，添加28%的甲醇钠·甲醇溶液进行中和，滤去固形物后，减压浓缩，将所得的残余物用硅胶柱层析提纯，得到淡黄色粉末状的1.02g标题化合物。
m.p.188-190℃(分解) Mass;m/z＝426(M+) NMR(δ，CDCl3);1.45-1.87(4H，m)、1.96-2.13(2H，m)、2.13-2.40(1H，m)、2.22(3H，s)、2.49(3H，s)、2.86-3.02(2H，m)、3.52(2H，s)、6.62(1H，s，br)、6.87(1H，d，J＝15.6Hz)、7.03(1H，dd，J＝15.6Hz，J＝6.5Hz)、7.18-7.43(5H，.m)、7.74(2H，d，J＝8.8Hz)、7.96(2H，d，J＝8.8Hz)、8.58(1H，s) 实施例2 N-(5，6-二甲基嘧啶-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺(表1的化合物ⅠⅠ-150) 将实施例1中得到的0.82g(E)-N-(5，6-二甲基嘧啶-4-基)丙酰基]苯胺加入至30ml乙醇和40ml二恶烷的混合溶剂中，接着添加0.05g氧化铂后，在氢气流中于室温下搅拌3.5个小时。滤除催化剂，减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析法提纯，得到淡黄色粉末状的0.39g标题化合物。
m.p.168-170℃ Mass;m/z＝428(M+) NMR(δ，CDCl3);1.20-1.46(3H，m)、1.60-1.85(4H，m)、1.85-2.07(2H，m)、2.22(3H，s)、2.49(3H，s)、2.83-3.04(4H，m)、3.50(2H，s)、6.60(1H，s，br)、7.20-7.40(5H，m)、7.72(2H，d，J＝8.8Hz)、7.96(2H，d，J＝8.8Hz)、8.58(1H，s) 实施例3 N-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺·2HCl(表1的化合物Ⅱ-160的2HCl盐) 与实施例1同样，将得到的0.29gN-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-4-[3-苄基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺，溶解至10ml乙酸乙酯和5ml乙醇中，添加HCl气体饱和的乙酸乙酯溶液，直至pH＝3。滤取析出的结晶并干燥，得到白色粉末状的0.21g标题化合物。
(作为1/2 H2O加成物) m.p.217-220℃ Mass;m/z＝448(M+) NMR(δ.，CDCl3-DMSO-d6);1.70-1.90(7H，m)、2.71(3H，s)、2.82-3.23(4H，m)、3.34-3.42(2H，m)、4.28(2H，d，J＝4.9Hz)、7.43-7.46(3H，m)、7.67-7.69(2H，m)、7.83(2H，d，J＝8.8Hz)、8.00(2H，d，J＝8.8Hz)、8.71(1H，s)、10.24(1H，s)、11.15(1H，s，br) 与实施例1，实施例2或实施例3同样，合成以下的化合物。
实施例4 (E)-N-(5-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙烯酰基]苯胺(表1的化合物Ⅱ-162) 白色粉末 m.p.164-166℃ Mass;m/z＝446(M+) NMR(δ，CDCl3);1.49-1.70(2H，m)、1.73-1.88(2H，m)、1.98-2.10(2H，m)、2.18-2.36(1H，m)、2.59(3H，s)、2.90-2.98(2H，m)、3.52(2H，s)、6.87(1H，d，J＝15-16Hz)、7.04(1H，dd，J＝15-16Hz，J＝6-7Hz)、7.41(1H，s)、7.79(2H，d，J＝8-9Hz)、7.98(2H，d，J＝8-9Hz)、8.58(1H，s) 实施例5 N-(6-氯嘧啶-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺·HCl (表1的化合物Ⅱ-146的HCl盐) (作为1/2 H2O加成物) 淡黄色粉末 m.p.246-260℃(分解) Mass;m/z＝434(M+) NMR(δ，CDCl3-DMSO-d6);1.40-1.72(4H，m)、1.72-2.03(3H，m)、2.77-3.20(6H，m)、4.22(2H，d，J＝4.9Hz)、6.95(1H，s)、7.38-7.49(3H，m)、7.38-7.63(2H，m)、7.83(2H，d，J＝8.8Hz)、7.93(2H，d，J＝8.8Hz)、8.52(1H，s)、10.05(1H，br)、10.28(1H，s) 实施例6 (E)-N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙烯酰基]苯胺(表1的化合物Ⅱ-5) 淡黄色粉末 m.p.212-214℃ Mass;m/z＝438(M+) NMR(δ，CDCl3);1.46-1.87(4H、m)、1.93-2.38(5H，m)、2.78-3.06(6H，m)、3.52(2H，s)、6.61(1H，s，br)、6.87(1H，d，J＝15.6Hz)、7.04(1H，dd，J＝15.6Hz，J＝6.4Hz)、7.20-7.40(5H，m)、7.77(2H，d，J＝8.8Hz)、7.96(2H，d，J＝8.8Hz)、8.65(1H，s) 实施例7 N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺(表1的化合物Ⅱ-2) 淡黄色粉末 m.p.203-205℃ Mass;m/z＝440(M+) NMR(δ，CDCl3);1.23-1.41(3H，m)、1.63-1.77(4H，m)、1.88-1.99(2H，m)、2.14-2.26(2H，m)、2.78-3.07(8H，m)、3.49(2H，s)、6.49(1H，s)、7.20-7.30(2H，m)、7.20-7.26(3H，m)、7.76(2H，d，J＝8.8Hz)、9.96(2H，d，J＝8.8Hz)、8.65(1H，s) 实施例8 N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺·2HCl(表1的化合物Ⅱ-2的2HCl盐) (作为 H2O 加成物) 灰白色结晶 m.p.198-201℃(分解) Mass;m/z＝440(M+) NMR(δ，CDCl3-DMSO-d6);1.52-2.21(7H、m)、2.20-2.42(2H，m)、2.68-3.55(10H，m)、4.21(2H，d，J＝4.9Hz)、7.38-7.52(3H，m)、7.60-7.80(2H，m)、7.80-8.03(4H，m)、8.60(1H，s)、11.53-11.80(1H，m，br) 实施例9 (E)-H-(5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙烯酰基]苯胺(表1的化合物Ⅱ-175) 白色结晶 m.p.171-172℃ Mass(CI);m/z＝453(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.52-2.15(10H，m)、2.18-2.36(1H，m)、2.56-2.60(2H，m)、2.82-2.88(2H，m)、2.92-3.13(2H，m)、3.55(2H，s)、6.56(1H，s)、6.87(1H，d，J＝15.6Hz)、7.04(1H，dd，J＝6.4，J＝15.6Hz)、7.25-7.35(5H，m)、7.77(2H，d，J＝8.8Hz)、7.97(2H，d，J＝8.8Hz)、8.60(1H，s) 实施例10 N-(5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺(表1的化合物Ⅱ-163) (作为 3/4 H2O 加成物) 白色结晶 m.p.156-157℃ Mass(CI);m/e＝455(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.22-1.44(3H，m)、1.61-1.74(4H，m)、1.90-2.00(6H，m)、2.52-2.58(2H，m)、2.79-2.98(6H，m)、3.48(2H，s)、6.52(1H，s)、7.25-7.32(5H，m)、7.74(2H，d，J＝8.8Hz)、7.96(2H，d，J＝8.8Hz)、8.59(1H，s) 实施例11 (E)-N-(7-甲氧基-5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙烯酰基]苯胺 (表1的化合物Ⅱ-173) (作为 1/4 H2O 加成物) 白色结晶 m.p.193-195℃(分解) Mass;m/z＝468(M+) NMR(δ，CDCl3);1.50-1.82(4H，m)、2.00-2.38(4H，m)、2.40-2.56(1H，m)、2.64-2.80(1H，m)、2.90-3.12(3H，m)、3.54(2H，s)、3.58(3H，s)、4.72-4.77(1H，m)、6.59(1H，s)、6.87(1H，d，J＝15.6Hz)、7.04(1H，dd，J＝6.4Hz 15.6Hz)、7.26-7.34(5H，m)、7.79(2H，d，J＝8.8Hz)、7.97(2H，d，J＝8.8Hz)、8.75(1H，s) 实施例12 N-(7-甲氧基-5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺(表1的化合物Ⅱ-168) (作为 1/4 H2O 加成物) 白色结晶 m.p.178-180℃ Mass;m/z＝470(M+) NMR(δ，CDCl3);1.19-1.45(3H，m)、1.60-1.81(4H，m)、1.88-2.01(2H，m)、2.07-2.24(1H，m)、2.39-2.60(1H，m)、2.64-2.78(1H，m)、2.85-3.02(5H，m)、3.48(2H，s)、3.58(3H，s)、4.71-4.76(1H，m)、6.52(1H，s)、7.21-7.28(5H，m)、7.76(2H，d，J＝8.8Hz)、7.96(2H，d，J＝8.8Hz) 实施例13 (E)-N-(7-氟-5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙烯酰基]苯胺(表1的化合物Ⅱ-188) 淡黄色粉末 Mass;m/z＝456(M+) NMR(δ，CDCl3-DMSO-d6);1.47-1.90(4H，m)、1.96-2.16(2H，m)、1.86-2.16(1H，m)、2.16-2.76(3H，m)、2.76-3.23(4H，m)、3.54(2H，s)、5.70-5.78及
5.96-6.06(计1H，各m)、6.89(1H，d，J＝15-16Hz)、7.02(1H，dd，J＝15-16Hz，J＝5-6Hz)、7.18-7.40(5H，m)、7.86-8.04(4H，m)、8.46(1H，s)、8.74(1H，s) 实施例14 N-(7-氟-5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺·2HCl (表1的化合物Ⅱ-183的2HCl盐) (作为 1/2 H2O 加成物) 白色结晶 m.p.173-175℃ Mass;m/z＝458(M+) NMR(δ，CDCl3-DMSO-d6);1.55-1.98(7H，m)、2.16-2.80(2H，m)、2.80-3.47(8H，m)、4.30(2H，d，J＝4.9Hz)、5.95-6.02及
6.20-6.31(计1H，各m)、7.36-7.53(3H，m)、7.59-7.76(2H，m)、7.90-8.12(4H，m)、8.88(1H，s)、10.70(1H，s)、10.88(1H，br) 实施例15 (E)-N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-｛3-[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]丙烯酰基｝苯胺 (表1的化合物Ⅱ-29) (作为 1/2 H2O 加成物) 白色粉末 m.p.198-199.5℃ Mass;m/z＝468(M+) NMR(δ，CDCl3-DMSO-d6);1.50-1.68(2H，m)、1.76-1.82(2H，m)、2.00-2.28(5H，m)、2.88-3.04(6H，m)、3.47(2H，s)、3.80(3H，s)、6.80-6.95(3H，m)、7.01(1H，dd，J＝15.1Hz，J＝6.4Hz)、7.23(2H，d，J＝8.3Hz)、7.57(1H，s)、7.84(2H，d，J＝8.8Hz)、7.94(2H，d，J＝8.8Hz)、8.61(1H，s) 实施例16 (E)-N-(5，6-二乙基嘧啶-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙烯酰基]苯胺(表1的化合物Ⅱ-200) 淡黄色粉末 Mass(CI);m/z＝455(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.20-1.38(6H，m)、1.46-1.88(4H，m)、1.96-2.16(2H，m)、2.15-2.40(1H，m)、2.60-2.84(4H，m)、2.88-3.02(2H，m)、3.51(2H，s)、6.71(1H，s，br)、6.88(1H，d，J＝15-16Hz)、7.04(1H，dd，J＝15-16Hz，J＝6-7Hz)、7.20-7.45(5H，m)、7.35(2H，d，J＝8-9Hz)、7.97(2H，d，J＝8-9Hz)、8.64(1H，s) 实施例17 (E)-N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-｛3-[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]丙烯酰基｝苯胺 (表1的化合物Ⅱ-11) (作为 1/2 H2O 加成物) 白色粉末 m.p.209-210.5℃ Mass;m/z＝456(M+) NMR(δ，CDCl3);1.52-1.64(2H，m)、1.80-1.84(2H，m)、2.05-2.10(2H，m)、2.13-2.22(2H，m)、2.23-2.31(1H，m)、2.90-3.02(6H，m)、3.49(2H，s)、6.90(1H，d，J＝15.1Hz)、6.92-7.03(3H，m)、7.28-7.30(2H，m)、7.85(1H，s)、7.88(2H，d，J＝8.8Hz)、7.94(2H，d，J＝8.8Hz)、8.60(1H，s) 实施例18 N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-｛3-[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]丙酰基｝苯胺(表1的化合物Ⅱ-8) (作为 1/2 H2O 加成物) 淡黄色粉末 m.p.179-181℃ Mass;m/z＝458(M+) NMR(δ，CDCl3);1.29-1.45(3H，m)、1.66-1.80(4H，m)、1.94-2.10(2H，m)、2.15-2.26(2H，m)、2.82-3.05(8H，m)、3.56(2H，s，br)、6.46(1H，s)、6.96-7.05(2H，m)、7.25-7.36(2H，m)、7.78(2H，d，J＝8.8Hz)、7.96(2H，d，J＝8.8Hz)、8.66(1H，s) 实施例19 (E)-N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-｛3-[1-(3-氟苄基)哌啶-4-基]丙烯酰基｝苯胺 (表1的化合物Ⅱ-17) 白色粉末 m.p.210-211℃ Mass(CI);m/z＝457(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.51-1.85(4H，m)、2.02-2.30(5H，m)、2.83-3.06(6H，m)、3.52(2H，s)、6.46(1H，s)、6.89(1H，d，J＝15.6Hz)、6.95-7.12(4H，m)、7.23-7.35(1H，m)、7.78(2H，d，J＝8.8Hz)、7.98(2H，d，J＝8.8Hz)、8.66(1H，s) 实施例20 N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-｛3-[1-(3-氟苄基)哌啶-4-基]丙酰基｝苯胺·2HCl (表1的化合物Ⅱ-14的2HCl盐) (作为 3/2 H2O 加成物) 白色粉末 m.p.＞252℃(分解) Mass(CI);459(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.24-1.40(3H，m)、1.54-1.77(4H，m)、1.89-2.02(2H，m)、2.15-2.25(2H，m)、2.82-2.91(4H，m)、2.91-3.05(4H，m)、3.47(2H，s)、6.45(1H，s)、6.89-6.96(1H，m)、7.02-7.11(2H，m)、7.22-7.28(1H，m)、7.76(2H，d，J＝8.8Hz)、7.97(2H，d，J＝8.8Hz)、8.65(1H，s) 实施例21 4-[1-氧代-2-(1-苄基哌啶-4-基)亚甲茚满-5-基]氨基-5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶(表2的化合物Ⅲ-3) 向1.96g的4-(1-氧代茚满-5-基)氨基-5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶的四氢呋喃溶液中，于冰冷下加入1.70g的28%甲醇钠·甲醇溶液，接着滴加1-苄基-4-甲酰哌啶1.80g。搅拌1.5个小时后，加入饱和食盐水，用氯仿萃取。使用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，所得的残渣用硅胶柱色层析谱法提纯后，用氯仿再结晶，得到作为标题化合物的1.35g淡黄色结晶。
(作为 1/2 H2O 加成物) m.p.＞260°(分解) Mass;m/z＝450(M+) NMR(δ，CDCl3);1.45-1.85(4H，m)、1.96-2.46(5H，m)、2.80-3.10(6H，m)、3.56(2H，s)、3.70(2H，s)、6.55(1H，s)、6.70(1H，d，J＝9.8Hz)、7.24-7.41(6H，m)、7.82(1H，d，J＝5.3Hz)、8.18(1H，s)、8.66(1H，s) 实施例22 4-[1-氧代-2-(1-苄基哌啶-4-基)甲基茚满-5-基]氨基-5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶(表2的化合物Ⅲ-4) 向1.35g的4-[1-氧代-2-(1-苄基哌啶-4-基)甲撑茚满-5-基]氨基-5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶的60ml的四氢呋喃、60ml的乙醇和1ml的乙酸的混合溶液中加入0.53g的氧化铂后，在氢气流下，于室温下搅拌8小时。过滤出催化剂后，将浓缩得到的残余物经硅胶柱层析，得到1.31g的淡黄色粉末状标题化合物。
m.p.200-202℃ Mass;m/z＝452(M+) NMR(δ，CDCl3);1.18-2.12(9H，m)、2.12-2.30(2H，m)、2.62-3.08(8H，m)、3.25-3.44(1H，m)、3.55(2H，s)、6.49(1H，s)、7.20-7.41(6H，m)、7.71(1H，d，J＝8.3Hz)、8.10(1H，d，J＝1-2Hz)、8.66(1H，s) 实施例23 N-(5-乙基嘧啶-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺(表1的化合物Ⅱ-205) 将0.23g的4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺和0.13g的4-氯-5-乙基嘧啶加入到10ml的乙醇中，接着加入2ml的盐酸的乙醇溶液(含有0.071g盐酸)后，使其在回流下反应2小时。冷却后，加入28%的甲醇钠的甲醇溶液使呈碱性后，减压下浓缩。将得到的残余物经硅胶柱层析，得到0.18g淡黄色结晶标题化合物。
m.p.136.5-138℃ Mass(CI);m/z＝429(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.24-1.43(3H，m)、1.37(3H，t，J＝7.3Hz)、1.56-1.80(4H，m)、1.87-2.05(2H，m)、2.61(2H，q，J＝7.3Hz)、2.81-3.00(4H，m)、3.51(2H，s)、6.63(1H，s，br)、7.18-7.37(5H，m)、7.77(2H，d，J＝9.2Hz)、7.98(2H，d，J＝9.2Hz)、8.27(1H，s)、8.71(1H，s) 实施例24 N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-｛3-[1-(2-硝基苄基)哌啶-4-基]丙酰基｝苯胺(表1的化合物Ⅱ-242) (1)N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺 将4.53g的4-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺和3.83g的4-氯-5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶加入到80ml的氯仿中。接着加入10ml盐酸的氯仿溶液(含0.9g盐酸)之后，加热回流5小时。反应结束后在冰冷下加入28%的甲醇钠，使其呈碱性，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残余物经硅胶柱层析，得到6.16g茶色粉末状标题化合物。
Mass;m/z＝392(M+) NMR(δ，CDCl3-DMSO-d6);1.00-1.27(2H，m)、1.52-1.87(5H，m)、2.05(3H，s)、2.03-2.23(2H，m)、2.45-2.61(2H，m)、2.87-3.11(6H，m)、3.76-3.89(1H，m)、4.46-4.58(1H，m)、7.86-7.96(4H，m)、8.51(1H，s)、8.70(1H，s) (2)N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(哌啶-4-基)丙酰基]苯胺·2HCl盐 向6.16g的N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺中加入30ml浓盐酸，加热回流7小时之后，使其减压下浓缩。将得到的残余物用甲醇洗涤，得到3.38g黄色粉末状标题化合物。
Mass;m/z＝350(M+) NMR(δ，CD3OD);1.36-1.56(2H，m)、1.64-1.83(3H，m)、1.95-2.09(2H，m)、2.92-3.24(8H，m)、3.35-3.46(2H，m)、7.08-7.25(1H，m)、7.90(2H，d，J＝9.2Hz)、8.08(2H，d，J＝9.2Hz)、8.75(1H，s) (3)N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-｛3-[1-(2-硝基苄基)哌啶-4-基]乙酰基｝苯胺 向1.00g的N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-哌啶-4-基)丙酰基]苯胺·2HCl盐中加入30ml丙酮、7.12g碳酸钾和0.62g的2-硝基苄基溴，室温下搅拌2小时，放置一晚间。然后过滤出固体，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残余物经硅胶柱层析提纯，得到0.72g白色粉末状标题化合物。
m.p.164-166℃ Mass(SIMS);m/z＝486(M++1) NMR(δ.，CDCl3);1.16-1.40(3H，m)、1.52-1.77(4H，m)、1.94-2.08(2H，m)、2.09-2.27(2H，m)、2.72-3.06(8H，m)、3.75(2H，s)、6.47(1H，s)、7.32-7.43(1H，m)、7.48-7.59(1H，m)、7.60-7.68(1H，m)、7.76(2H，d，J＝8.5Hz)、7.74-7.83(1H，m)、7.96(2H，d，J＝9.2Hz)、8.65(1H，s) 实施例25 N-(5-甲基嘧啶-4-基)-4-[(1-苄基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺(表1的化合物Ⅱ-220) 将7.00g的4-[(1-苄基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺·2HCl盐和8.38g的4-氯-5-甲基嘧啶加入70ml的氯仿中，再加入10ml盐酸的乙醇溶液(含盐酸1.7g)之后，使其在回流下反应5小时。反应后，加入28%的甲醇钠的甲醇溶液，使其呈碱性之后，减压下使其浓缩。将得到的残余物经硅胶柱层析，得到5.30g的淡黄色结晶状标题化合物。
m.p.211-213℃ Mass;m/z＝400(M+) NMR(δ，CDCl3);1.26-1.47(2H，m)、1.63-1.80(3H，m)、1.89-2.08(2H，m)、2.25(3H，s)、2.76-2.93(4H，m)、3.48(2H，s)、6.58(1H，s，br)、7.17-7.38(5H，m)、7.78(2H，d，J＝8.6Hz)、7.97(2H，d，J＝8.6Hz)、8.24(1H，s)、8.70(1H，s) 实施例26 N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(1-苄基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺(表1中的化合物Ⅱ-1) (1)N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺 将6.63g的4-[(1-乙酰基吡啶-4-基)乙酰基]苯胺·三氟乙酸盐和3.01g的4-氯-5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶加入50ml的氯仿中，接着加入10ml盐酸的氯仿溶液(含0.6g盐酸)之后，回流下反应3小时。反应结束后，冷却下加入28%的甲醇钠的甲醇溶液，使其呈碱性。过滤除去固体之后，减压浓缩，将得到的残余物经硅胶柱层析，得到6.08g黄白色粉末状标题化合物。
m.p.225-227℃ Mass(CI);m/z＝379(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.12-1.33(2H，m)、1.72-1.92(2H，m)、2.04-2.35(3H，m)、2.09(3H，s)、2.52-2.68(1H，m)、2.68-2.93(4H，m)、2.93-3.18(3H，m)、3.94-4.12(1H、m)、4.55-4.70(1H，m)、6.65(1H，s，br)、7.79(2H，d，J＝8.8Hz)、7.89(2H，d，J＝8.8Hz)、8.65(1H，s) (2)N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(哌啶-4-基)乙酰基]苯胺·2HCl盐 向6.08g的N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺中加入50ml浓盐酸，加热回流之后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的固体用热乙醇洗涤，得到5.13g黄白色粉末状标题化合物。
Mass(CI);m/z＝337(M++1) NMR(δ，CDCl3-DMSO-d6);1.48-1.69(2H，m)、1.84-2.00(2H，m)、2.10-2.35(3H，m)、2.72-3.21(8H，m)、3.21-3.38(2H，m)、7.92(2H，d，J＝9.2Hz)、7.99(2H，d，J＝8.6Hz)、8.84(1H，s)、10.64(1H，s) (3)N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(1-苄基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺 向1.34g的N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(哌啶-4-基)乙酰基]苯胺中加入50ml丙酮、1.14g碳酸钾和0.4ml苄基溴，室温下搅拌4小时。过滤出固体之后，减压蒸馏出溶剂，将得到的残余物经硅胶柱层析，得到1.05g的黄白色粉末状标题化合物。
m.p.212-214℃(分解) Mass;m/z＝426(M+) NMR(δ，CDCl3);1.28-1.48(2H，m)、1.67-1.80(2H，m)、1.90-2.09(3H，m)、2.12-2.28(2H，m)、2.79-2.90(6H，m)、2.98-3.05(2H，m)、3.49(2H，s)、6.42(1H，s)、7.20-7.38(5H，m)、7.77(2H，d，J＝8.8Hz)、7.96(2H，d，J＝8.8Hz)、8.66(1H，s) 实施例27 N-(5-甲基嘧啶-4-基)-4-｛[1-(2-吡啶基甲基)哌啶-4-基]乙酰基｝苯胺(表1中的化合物Ⅱ-219) 用4-氯-5-甲基嘧啶代替实施例26的(1)、(2)、(3)中的4-氯-5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶，用2-氯甲基吡啶代替苄基溴，其它与实施例26的(1)、(2)、(3)同样进行反应，分别得到下列化合物。
(1)N-(5-甲基嘧啶-4-基)-4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺 黄白色固体 Mass(CI);m/z＝353(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.12-1.30(2H，m)、1.73-1.93(3H，m)、2.08(3H，s)、2.26(3H，s)、2.52-2.67(1H，m)、2.84-2.93(2H，m)、3.02-3.17(1H，m)、3.73-3.86(1H，m)、4.54-4.67(1H，m)、6.92(1H，s)、7，82(2H，d，J＝8.6Hz)、7.97(2H，d，J＝9.2Hz)、8.24(1H，s)、8.69(1H，s) (2)N-(5-甲基嘧啶-4-基)-4-[(哌啶-4-基)乙酰基]苯胺 黄白色固体 Mass(CI);m/z＝311(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.46-1.70(2H，m)、1.82-1.98(3H，m)、2.42(3H，s)、2.83-3.09(2H，m)、3.02(2H，d，J＝6.7Hz)、3.21-3.38(2H，m)、7.85(2H，d，J＝8.5Hz)、8.02(2H，d，J＝8.5Hz)、8.43(1H，s)、8.86(1H，s)、10.36(1H，s) (3)N-(5-甲基嘧啶-4-基)-4｛[1-(2-吡啶基甲基)哌啶-4-基]乙酰基｝苯胺 白色结晶 m.p.207-209℃ Mass(CI);m/z＝402(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.33-1.50(2H，m)、1.66-1.81(2H，m)、1.81-1.94(1H，m)、2.07-2.20(2H，m)、2.52(3H，s)、2.86(2H，d，J＝6.7Hz)、2.78-2.95(2H，m)、3.64(2H，s)、6.63(1H，s)、7.11-7.20(1H，m)、7.40(1H，d，J＝7.3Hz)、7.61-7.70(1H，m)、7.79(2H，d，J＝8.5Hz)、7.98(2H，d，J＝9.2Hz)、8.25(1H，s)、8.55(1H，d，J＝4.8Hz)、8.70(1H，s) 实施例28 N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)-2-丁烯酰基]苯胺(表1中的化合物Ⅱ-6) 向1.21g的4-[4-(1-苄基哌啶-4-基)-3-羟基丁酰基]苯胺·三氟乙酸盐中加入30ml乙醇和0.58g的4-氯-5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶，再加入1ml盐酸的乙醇溶液(含0.29g盐酸)，在60℃下加热搅拌40分钟。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用无水碳酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将得到的残余物经硅胶柱层析提纯，得到0.40g黄色粉末状标题化合物。
m.p.184-185℃ Mass(CI);m/z＝453(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.24-1.60(3H，m)、1.60-1.82(2H，m)、1.88-2.05(2H，m)、2.10-2.34(4H，m)、2.80-2.98(4H，m)、2.98-3.08(2H，m)、3.50(2H，s)、6.48(1H，s，br)、6.90(1H，d，J＝16.9Hz)、6.98-7.12(1H，m)、7.12-7.41(5H，m)、7.78(2H，d，J＝8.8Hz)、7.97(2H，d，J＝8.8Hz)、8.66(1H，s) 实施例29 N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[4-(1-苄基哌啶-4-基)丁酰基]苯胺(表1中的化合物Ⅱ-3) 向0.24g的N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[4-(1-苄基哌啶-4-基)-2-丁烯酰基]苯胺中加入30ml的乙醇和0.1g的氧化铂，在氢气流下，室温搅拌45分钟。过滤除去固体之后，馏去溶剂，将得到的残余物经硅胶柱层析，得到0.19g的白色粉末状标题化合物。
m.p.170-173℃ Mass(CI);m/z＝455(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.14-1.38(5H，m)、1.56-1.83(6H，m)、1.83-2.01(2H，m)、2.14-2.27(2H，m)、2.85-2.96(4H，m)、2.96-3.06(2H，m)、3.49(2H，s)、6.42(1H，s，br)、7.19-7.35(5H，m)、7.76(2H，d，J＝8.8Hz)、7.97(2H，d，J＝8.8Hz)、8.65(1H，s) 实施例30 (a)N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺(表1中的化合物Ⅱ-216)、 (b)N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(1-苄基-4-乙氧基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺(表1中的化合物Ⅱ-215)和 (c)N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)乙酰基]苯胺(表1中的化合物Ⅱ-217) 向1.04g的4-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺·三氟乙酸盐中加入30ml乙醇和0.59g的4-氯-5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶，接着再加入1ml盐酸的乙醇溶液(含0.29g盐酸)，在60℃下搅拌45分钟。然后加入1ml三乙胺和水，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残余物经硅胶柱层析提纯，分别得到0.60g、0.23g和0.05g的标题化合物(a)、(b)、和(c)。
(a)的化合物 黄白色结晶 m.p.193-195℃ Mass(CI);m/z＝443(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.62-1.88(4H，m)、2.12-2.30(2H，m)、2.42-2.58(2H，m)、2.58-2.72(2H，m)、2.86(2H，t，J＝7.3Hz)、2.93-3.06(2H，m)、3.08(2H，s)、3.56(2H，s)、4.14(2H，s)、6.49(1H，s，br)、7.21-7.38(5H，m)、7.79(2H，d，J＝8.6Hz)、7.95(2H，d，J＝8.6Hz)、8.66(1H，s) (b)的化合物 黄白色结晶 m.p.142-143℃ Mass(CI);m/z＝471(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.13(3H，t，J＝7.7Hz)、1.74-1.95(4H，m)、2.13-2.28(2H，m)、2.28-2.44(2H，m)、2.54-2.70(2H，m)、2.85(2H，t，J＝7.3Hz)、3.01(2H，t，J＝7.9Hz)、3.10(2H，s)、3.40-3.48(2H，m)、3.51(2H，s，br)、6.43(1H，s)、7.18-7.38(5H，m)、7.76(2H，d，J＝8.5Hz)、7.96(2H，d，J＝9.2Hz)、8.65(1H，s) (c)的化合物 微黄色结晶 m.p.165-167℃ Mass;424(M+) NMR(δ，CDCl3);2.12-2.28(4H，m)、2.53-2.66(2H，m)、2.78-2.91(2H，m)、2.91-3.08(4H，m)、3.60(2H，s)、3.61(2H，s)、5.54(1H，s，br)、6.47(1H，s)、7.20-7.59(5H，m)、7.77(2H，d，J＝8.5Hz)、7.99(2H，d，J＝8.5Hz)、8.65(1H，s) 实施例31 N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(1-苄基-4-亚哌啶基)乙酰基]苯胺(表1中的化合物Ⅱ-4) 将2.33g的4-[(1-苄基-4-亚哌啶基)乙酰基]苯胺和1.63g的4-氯-5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶中加入40ml氯仿和20ml乙醇的混合溶液中，然后再加入6ml盐酸的乙醇溶液(含有0.4g盐酸)后，在50～60℃下加热搅拌3.5小时。接着在冰冷下加入28%的甲醇钠的甲醇溶液，使其呈碱性后，减压蒸馏除去溶剂，将得到的残余物经硅胶柱层析，得到0.3g黄白色粉末状标题化合物。
Mass(CI);m/z＝425(M++1) NMR(δ，CDCl3);2.13-2.24(2H，m)、2.40-2.51(2H，m)、2.51-2.65(4H，m)、2.75-2.90(2H，m)、2.90-3.06(4H，m)、3.54(2H，s)、6.50(1H，s)、6.64(1H，s)、7.18-7.43(5H，m)、7.61(2H，d，J＝9.2Hz)、7.95(2H，d，J＝8.5Hz)、8.65(1H，s) 实施例32 N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-｛3-[1-(2-噻嗯甲基)哌啶-4-基]丙酰基｝苯胺·2HCl盐(表1中的化合物Ⅱ-104的2HCl盐) 向0.20g的N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-｛3-[1-(2-噻嗯甲基)哌啶-4-基]丙烯酰基｝苯胺中加入30ml的1，2-二氯乙烷和0.07ml的三乙基硅烷，接着加入0.35ml的三氟乙酸后，在50℃下加热搅拌3小时。反应后减压蒸馏除去溶剂，加入1N的氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏去溶剂，将得到的残余物经硅胶柱层析，得到黄土色固体。使该固体从异丙醇中再结晶后，进一步用盐酸处理，得到0.05g白色粉末标题化合物。
(作为 3/4 H2O 的加成物) m.p.187℃(分解) Mass(CI);m/z＝447(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.14-1.46(2H，m)、1.46-1.84(5H，m)、1.88-2.12(2H，m)、2.12-2.20(2H，m)、2.74-3.10(8H，m)、3.70-3.85(2H，m)、6.40(1H，s)、6.87-7.02(2H，m)、7.16-7.20(6H，m)、7.76(2H，d，J＝9.2Hz)、7.97(2H，d，J＝8.5Hz)、8.65(1H，s) 实施例33 N-(7-羟基-5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺(表1中的化合物Ⅱ-167) 将0.60g的4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺和0.51g的7-乙酸基-4-氯-5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶加入到15ml的乙醇中，接着加入3ml的盐酸的乙醇溶液(含0.19g盐酸)后，回流下反应30分钟。冷却后，加入28%的甲醇钠的甲醇溶液，至呈碱性后，减压下浓缩。将得到的残余物经硅胶柱层析，得到0.49g白色结晶状标题化合物。
m.p.189-190℃ Mass;m/z＝456(M+) NMR(δ，CDCl3-DMSO-d6);1.21-1.45(3H，m)、1.56-1.81(4H，m)、1.86-2.11(3H，m)、2.47-3.08(7H，m)、3.50(2H，s)、4.83(1H，br)、5.05-5.17(1H，m)、7.16-7.38(5H，m)、7.87(2H，d，J＝8.8Hz)、7.94(2H，d，J＝8.8Hz)、8.16(1H，s)、8.68(1H，s) 实施例34 N-(7-羟基-5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(1-苄基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺(表1中的化合物Ⅱ-236) 除用4-[(1-苄基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺代替4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺之外，与实施例33同样进行反应，得到白色结晶标题化合物。
m.p.174-176℃ Mass;m/z＝442(M+) NMR(δ，CDCl3-DMSO-d6);1.18-1.48(3H，m)、1.66-1.80(2H，m)、1.88-2.13(4H，m)、2.50-2.66(1H，m)、2.66-3.05(3H，m)、2.85(2H，d，J＝6.7Hz)、3.49(2H，s)、5.09-5.20(1H，m)、7.18-7.43(6H，m)、7.85(2H，d，J＝9.2Hz)、7.95(2H，d，J＝9.2Hz)、8.69(1H，s) 实施例35 N-(7-乙酸基-5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(1-苄基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺(表1中的化合物Ⅱ-237) 向0.35g的N-(7-羟基-5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(1-苄基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺中加入20ml氯仿和0.65ml无水乙酸，加热回流4小时。然后减压下馏去溶剂，将得到的残余物经硅胶柱层析，得到0.16g的白色结晶状标题化合物。
(作为 1/2 H2O 的加成物) m.p.210-212℃ Mass;m/z＝484(M+) NMR(δ，CDCl3);1.29-1.47(3H，m)、1.54-1.63(2H，m)、1.68-1.94(4H，m)、2.15(3H，s)、2.67-3.04(4H，m)、2.86(2H，d，J＝6.7Hz)、3.50(2H，s，br)、6.07-6.14(1H，m)、6.53(1H，s)、7.19-7.34(5H，m)、7.78(2H，d，J＝9.2Hz)、7.98(2H，d，J＝8.6Hz)、8.78(1H，s) 实施例36 N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-｛3-[1-(2-氨基苄基)哌啶-4-基]丙酰基｝苯胺(表1中的化合物Ⅱ-272) 向0.59g的N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-｛3-[1-(2-硝基苄基)哌啶-4-基]丙酰基｝苯胺中加入20ml乙醇、40ml甲醇、5ml乙酸和0.05g氧化铂，在氢气流下室温搅拌4小时。接着过滤除去固体，减压馏去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。减压馏去溶剂，将得到的固体从乙醇中再结晶，得到0.32g淡褐色结晶状标题化合物。
Mass;m/z＝455(M+) NMR(δ，CDCl3);1.12-1.32(3H，m)、1.56-1.77(4H，m)、1.83-1.98(2H，m)、2.14-2.28(2H，m)、2.79-3.07(8H，m)、3.47(2H，s)、4.81(2H，s，br)、6.43(1H，s，br)、6.62-6.68(2H，m)、6.97(1H，d，J＝6.7Hz)、7.05-7.11(1H，m)、7.76(2H，d，J＝8.5Hz)、7.97(2H，d，J＝9.2Hz)、8.65(1H，s) 实施例37 N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-｛3-[1-(2-乙酰氨基苄基)哌啶-4-基]丙酰基｝苯胺(表1中的化合物Ⅱ-249) 向0.17g的N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-｛3-[1-(2-氨基苄基)哌啶-4-基]丙酰基｝苯胺中加入30ml氯仿、1ml无水乙酸和0.38g的4-二甲氨基吡啶，50℃下搅拌10分钟。接着减压馏去溶剂，将得到的残余物经硅胶柱层析，得到0.06g白色结晶状标题化合物。
m.p.219-221.5℃ Mass;m/z＝497(M+) NMR(δ，CDCl3);1.14-1.34(2H，m)、1.34-1.50(1H，m)、1.66-1.89(4H，m)、1.96-2.10(2H，m)、2.14(3H，s)、2.11-2.28(2H，m)、2.80-3.08(8H，m)、3.57(2H，s)、6.44(1H，s)、6.94-7.01(1H，m)、7.25(2H，d，J＝6.1Hz)、7.23-7.31(1H，m)、7.78(2H，d，J＝8.5Hz)、7.97(2H，d，J＝9.2Hz)、8.27(1H，d，J＝8.6Hz)、8.65(1H，s)、11.04(1H，s) 实施例38 N-乙酰基-N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺·2HCl盐(表1中的化合物Ⅱ-221的2HCl盐) 向0.72g的N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺的10ml氯仿溶液中冰冷下加入0.66g的三乙胺和0.46ml的乙酰氯。冰冷下搅拌1小时后，加入饱和食盐水，用氯仿萃取。将氯仿层用无水硫酸钠干燥，将减压浓缩得到的残余物经硅胶柱层析，得到标题化合物的游离体。将该游离体溶解于乙酸乙酯中，经氯化氢气体处理，得到0.54g微褐色结晶状标题化合物。
(作为 H2O 的加成物) m.p.128-131.5℃ Mass(CI);m/z＝483(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.52-1.96(5H，m)、2.00-2.38(4H，m)、2.23(3H，s)、2.53-2.86(4H，m)、2.93-3.12(2H，m)、3.34-3.57(4H，m)、4.16(2H，d，J＝4.4Hz)、7.35(2H，d，J＝8.1Hz)、7.40-7.53(3H，m)、7.57-7.70(2H，m)、8.08(2H，d，J＝8.1Hz)、8.83(1H，s)、12.25(1H，s，br) 实施例39-78 与实施例1、2、3、23、24或36同样进行反应，得到以下化合物
实施例79-91 与实施例3、25、26、27或31同样得到以下化合物
参考例1 4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙烯酰基]硝基苯。
向3.03g的(4-硝基苯甲酰基甲基)磷酸二乙酯的30ml的四氢呋喃溶液中，在冰冷下加入0.40g的64%氢化钠。约10分钟后，加入4.07g的4-甲酰基-1-苄基哌啶，冰冷下搅拌30分钟后，室温下搅拌约16小时，反应终了后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，将得到的残余物经硅胶柱层析，得到1.99g的淡黄色结晶状标题化合物。
Mass;m/z＝350(M+) NMR(δ，CDCl3);1.47-1.70(2H，m)、1.70-1.87(2H，m)、1.97-2.16(2H，m)、2.16-2.40(1H，m)、2.86-3.02(2H，m)、3.53(2H，m)、6.82(1H，dd，J＝15.6Hz，J＝-1Hz)、7.09(1H，dd，J＝15.6Hz，J＝6.4Hz)、7.21-7.37(5H，m)、8.03(2H，d，J＝8.8Hz)、8.32(2H，d，J＝8.8Hz) 参考例2 4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙烯酰基]苯胺 将1.27g的4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙烯酰基]硝基苯加入到10ml乙酸和2ml盐酸的混合液中，接着在冰冷下加入1.38g的氯化亚锡，搅拌24小时。反应过程中，追加两次0.69g氯化亚锡。反应结束后，减压下浓缩，得到5.50g标题化合物的粗产物。将该粗产物不必精制直接用于后续反应。
Mass;M/Z＝320(M+) TLCkf值;0.42(メルク公司硅胶;60F254，溶剂;氯仿/甲醇＝9/1) 参考例3 4-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)丙烯酰基]硝基苯 向2.0g的(4-硝基苯甲酰基甲基)磷酸二乙酯的20ml乙腈溶液中加入0.28g的氯化锂、0.85g的二异丙基乙基胺和2.13g的4-甲酰基-1-叔丁氧基羰基哌啶，室温下搅拌约3日。然后加入水，用甲萃取后，用无水硫酸钠干燥浓缩。将得到的残余物用硅胶柱层析，得到淡黄色结晶状标题化合物。
Mass(CI);m/z＝261(M+-99) NMR(δ，CDCl3);1.37-1.53(2H，m)、1.47(9H，s)、1.77-1.86(2H，m)、2.40-2.52(2H，m)、2.74-2.87(2H，m)、4.08-4.28(2H，m)、6.85(1H，dd，J＝1.5Hz，15.6Hz)、7.06(1H，dd，J＝6.4Hz，15.1Hz)、8.05(2H，d，J＝8.8Hz)、8.32(2H，d，J＝8.8Hz) 参考例4 4-[3-(哌啶-4-基)丙烯酰基]硝基苯 向2.52g的4-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)丙烯酰基]硝基苯的20ml二氯甲烷溶液中加入3ml三氟乙酸溶液，室温下搅拌3小时。然后追加7ml三氟乙酸，搅拌3小时。然后馏出溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取后，用无水硫酸钠干燥、浓缩。将得到的固体用二氯甲烷洗净，得到0.7g的淡黄色粉末状标题化合物。
Mass(CI);m/z＝261(M++1) NMR(δ，CDCl3-DMSO-d6);1.80-2.12(4H，m)、2.30-2.70(1H，m)、2.89-3.08(2H，m)、3.44-3.68(2H，m)、6.90(1H，d，J＝15-16Hz)、7.04(1H，dd，J＝15-16Hz，J＝6-7Hz)、8.06(2H，d，J＝8-9Hz)、8.32(2H，d，J＝8-9Hz) 参考例5 4-｛3-[1-(3-氟苄基)哌啶-4-基]丙烯酰基｝硝基苯 向3.0g的4-[3-(哌啶-4-基)丙烯酰基]硝基苯的30ml二甲基甲酰胺溶液中，于室温加入1.11g的3-氟苄基溴和2.53g的碳酸钾，搅拌2小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，将得到的残余物经硅胶柱层析，得到1.06g淡黄色结晶标题化合物。
Mass(CI);m/z＝369(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.46-1.88(4H，m)、2.00-2.12(2H，m)、2.18-2.40(1H，m)、2.84-3.50(2H，m)、3.51(2H，s)、6.82(1H，dd，J＝-1Hz，15.6Hz)、6.88-6.99(1H，m)、7.03-7.14(3H，m)、7.20-7.34(1H，m)、8.04(2H，d，J＝8.8Hz)、8.31(2H，d，J＝8.8Hz) 与参考例5同样，得到了以下的化合物。
参考例6 4-｛3-[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]丙烯酰基｝硝基苯 橙色粉末 Mass(CI);m/z＝369(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.45-1.88(4H，m)、1.92-2.16(2H，m)、2.16-2.40(1H，m)、2.85-3.00(2H，m)、3.47(2H，s)、6.81(1H，dd，J＝-1Hz，15.6Hz)、6.95-7.05(2H，m)、7.07(1H，dd，J＝6.4Hz，J＝15.6Hz)、7.24-7.31(2H，m)、8.03(2H，d，J＝8.8Hz)、8.31(2H，d，J＝8.8Hz) 参考例7 4-｛3-[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]丙烯酰基｝硝基苯 褐色油状物 Mass;m/z＝380(M+) NMR(δ，CDCl3);1.46-1.84(4H，m)、1.97-2.10(2H，m)、2.20-2.35(1H，m)、2.91-2.99(2H，m)、3.46(2H，s)、3.82(3H，s)、6.88-6.92(3H，m)、7.10(1H，dd，J＝6-7Hz，15-16Hz)、7.22-7.35(2H，m)、8.03(2H，d，J＝8-9Hz)、8.32(2H，d，J＝8-9Hz) 参考例8 4-｛3-[1-(4-吡啶甲基)哌啶-4-基]丙烯酰基｝硝基苯 褐色结晶 Mass;m/z＝351(M+) NMR(δ，CDCl3);1.55-1.66(2H，m)、1.78-1.85(2H，m)、1.85-2.14(2H，m)、2.25-2.37(1H，m)、2.87-2.97(2H，m)、3.53(2H，s)、6.83(1H，d，J＝15.6Hz)、7.08(1H，dd，J＝6.8Hz，J＝15.6Hz)、7.28(2H，d，J＝5.9Hz)、8.05(2H，d，J＝8.8Hz)、8.32(2H，d，J＝8.8Hz)、8.55(2H，d，J＝5.9Hz) 参考例9 4-氯-7-氟-5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶 (1)向24.2g的7-乙酰氧基-4-氯-5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶的150ml四氢呋喃溶液中加入5.54g氢氧化锂·水合物，室温搅拌约20小时。反应后加水，接着用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将得到的残余物经硅胶柱层析，得到10.5g的4-氯-7-羟基-5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶。
Mass;m/z＝170 NMR(δ，CDCl3);2.00-2.23(1H，m)、2.52-2.73(1H，m)、2.79-3.02(1H，m)、3.02-3.24(1H，m)、5.20(1H，br)、5.30(1H，t，J＝8.0Hz)、8.90(1H，s) (2)向5.00g如上述得到的4-氯-7-羟基-5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶的40ml氯仿溶液中冰冷下滴入3.9ml二乙基氨基磺胺基三氟化物(DAST)，在同温度下搅拌10分钟。减压下除去溶剂后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥萃取液，使其浓缩。将得到的残余物经硅胶柱层析，得到3.09g黄色油状物标题化合物。
Mass;m/z＝172(M+) NMR(δ，CDCl3);2.23-2.77(2H，m)、2.87-3.40(2H，m)、5.78-5.89及6.05-6.18(合计1H，各m)、9.01(1H，s) 参考例10 4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺 将2.00g的4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙烯酰基]硝基苯加入到30ml乙醇和5ml乙酸的混合溶剂中，接着加入0.20g氧化铂之后，氢气流中室温搅拌7.5小时。反应后滤出催化剂，将减压浓缩得到的残余物经硅胶柱层析，得到0.69g淡黄色结晶状标题化合物。
Mass;m/z＝322(M+) NMR(δ，CDCl3);1.32-1.54(3H，m)、1.63-1.78(4H，m)、2.14-2.25(2H，m)、2.86(2H，t，J＝7.3Hz)、3.09-3.18(2H，m)、3.77(2H，s)、6.63(2H，d，J＝8.8Hz)、7.28-7.37(5H，m)、7.78(2H，d，J＝8.8Hz) 参考例11 4-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)丙烯酰基]硝基苯 除用4-甲酰基-1-乙酰基哌啶代替4-甲酰基-1-叔丁氧基羰基哌啶之外，其他与参考例3同样进行反应，得到黄橙色固体标题化合物。
Mass;m/z＝302(M+) NMR(δ，CDCl3);1.36-1.57(2H，m)、1.83-1.99(2H，m)、2.12(3H，s)、2.48-2.75(2H，m)、3.10-3.25(1H，m)、3.85-3.96(1H，m)、4.63-4.75(1H，m)、6.86(1H，d，J＝15.9Hz)、7.06(1H，dd，J＝15.8Hz，6.7Hz)、8.06(2H，d，J＝9.2Hz)、8.32(2H，d，J＝9.2Hz) 参考例12 4-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺 向6.74g的4-[3-(1-乙酰基哌啶-4-基)丙酰基]硝基苯中加入300ml甲醇和0.30g的氧化铂。氢气流下室温搅拌3小时。接着滤出固体，减压除去溶剂后，将得到的残余物经硅胶柱层析，得到4.81g的茶白色粉末标题化合物。
Mass;m/z＝274(M+) NMR(δ，CDCl3);1.02-1.25(2H，m)、1.46-1.86(5H，m)、2.08(3H，s)、2.43-2.61(1H，m)、2.90(2H，t，J＝7.3Hz)、2.95-3.09(1H，m)、3.70-3.86(1H，m)、4.27(2H，s，br)、4.52-4.64(1H，m)、6.65(2H，d，J＝8.6Hz)、7.80(2H，d，J＝8.6Hz) 参考例13 N-乙酰基-4-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺 将10.00g的4-乙酰基氨基苯乙酮的140ml四氢呋喃溶液和10ml六甲基磷酸三酰胺(HMPA)的混合溶液在氢气流下冷却到-60℃，接着滴入83ml的二异丙基酰胺锂的1.5M四氢呋喃溶液。滴入后在-35～-30℃下搅拌20分钟后，再冷却到-60℃。滴入10.68g的1-苄基-4-哌啶酮，然后逐渐升到室温。将反应液在饱和氯化铵水溶液中急冷，滤取3.62g析出的标题化合物。进一步用乙酸乙酯萃取滤液，浓缩后，经硅胶柱层析，得到8.28g标题化合物。
白色结晶 Mass(CI);m/z＝349(M++1-H2O) NMR(δ，CDCl3);1.67-1.89(4H，m)、2.22(3H，s)、2.50-2.77(4H，m)、3.05(2H，s)、3.62(2H，s)、4.14(1H，s)、7.21-7.45(5H，m)、7.66(2H，d，J＝9.2Hz)、7.87(2H，d，J＝9.2Hz)、8.07(1H，s，br) 参考例14 N-乙酰基-4-[(1-苄基-4-亚哌啶基)乙酰基]苯胺和N-乙酰基-4-[(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)乙酰基]苯胺 冰冷下向11.90g的N-乙酰基-4-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺的氯仿溶液中加入15ml的吡啶，接着滴入3.8ml的亚硫酰氯。滴入结束后在室温下搅拌约6小时。反应结束后加入冰水，接着加入1N的氢氧化钠水溶液，呈弱碱性后，用氯仿萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后，将浓缩得到的残余物经硅胶柱层析，得到7.11g标题化合物的混合物。
褐色液体 Mass(Cl);M/Z＝349(M++1) NMR(δ，CDCl3);2.20(3H，S)、2.37-2.63、2.85-3.02和3.60(合计8H，皆为m)、3.53和3.56(合计2H，皆为S)、5.52和6.62(合计1H，分别为m和s)、7.18-7.39(5H，m)、7.62(2H，d，J＝8.6Hz)、7.85-8.05(3H，m) 参考例15 N-乙酰基-4-[(1-苄基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺 将7.10g参考例14中得到的N-乙酰基-4-[(1-苄基亚哌啶基)乙酰基]苯胺和N-乙酰基-4-[(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)乙酰基]苯胺的混合物溶解于80ml乙醇和30ml甲苯的混合溶液中，然后加入0.10g氧化铂后，氢气流下搅拌5.5小时。反应后滤出催化剂，将减压浓缩得到的残余物经硅胶柱层析，得到5.54g标题化合物。
淡黄色结晶 Mass(CI);m/z＝351(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.25-1.44(2H，m)、1.63-1.77(2H，m)、1.88-2.07(3H，m)、2.19(3H，s)、2.76-2.92(4H，m)、3.48(2H，s)、7.18-7.38(5H，m)、7.62(2H，d，J＝9.2Hz)、7.89(2H，d，J＝9.2Hz)、8.13(1H，s，br) 参考例16 4-[(1-苄基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺·2HCl盐 将5.54g的N-乙酰基-4-[(1-苄基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺加入到15ml乙醇和20ml浓盐酸的混合液中后，回流下加热4.5小时。反应后在减压下浓缩，将得到的固体用乙醇洗涤，得到6.20g标题化合物。
淡褐色结晶 Mass(CI);m/z＝309(M++1) NMR(δ，CDCl3-DMSO-d6);1.68-1.97(4H，m)、2.07-2.28(1H，m)、2.82-3.10(4H，m)、3.29-3.43(2H，m)、4.27(2H，d，J＝5.5Hz)、7.18(2H，d，J＝8.7Hz)、7.31-7.51(3H，m)、7.58-7.76(2H，m)、7.87(2H，d，J＝8.7Hz) 参考例17 N-叔丁氧基羰基-4-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺 向2.00g的N-叔丁氧羰基-4-乙酰基苯胺中加入30ml四氢呋喃，在氩气流下于-78℃下加入8.8ml的1.7M叔丁基锂·戊烷溶液。接着滴入将1.41g的1-苄基-4-哌啶酮溶解于20ml四氢呋喃形成的溶液。搅拌2小时后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，将得到的残余物经硅胶柱层析，得到2.07g白色粉末标题化合物。
Mass(CI);m/z＝307(M+-118) NMR(δ，CDCl3);1.53(9H，s)、1.60-1.75(2H，m)、1.75-1.83(2H，m)、2.43-2.53(2H，m)、2.56-2.65(2H，m)、3.06(2H，s)、3.54(2H，s)、4.10(1H，s，br)、6.74(1H，s，br)、7.23-7.35(5H，m)、7.45(2H，d，J＝8.8Hz)、7.89(2H，d，J＝8.8Hz) 参考例18 4-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺·三氟乙酸盐 向2.07g的N-叔丁氧基羰基-4-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺中加入30ml氯仿，分三次加入8ml三氟乙酸，室温下搅拌。之后，减压除去溶剂，将得到的残余物经硅胶柱层析，得到1.14g红白色粉末标题化合物。
Mass(CI);m/z＝325(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.88-1.96(2H，m)、2.01-2.16(2H，m)、3.03(2H，s)、3.13-3.36(4H，m)、4.19(2H，s)、5.01(2H，br)、6.63(2H，d，J＝8.8Hz)、7.38-7.55(5H，m)、7.73(2H，d，J＝8.8Hz)、12.07(1H，br) 参考例19 (a)N-叔丁氧基羰基-4-[(1-苄基-4-亚哌啶基)乙酰基]苯胺和(b)N-叔丁氧基羰基-4-[(1-苄基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)乙酰基]苯胺 向14.9g的N-叔丁氧基羰基-4-[2-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺中加入100ml氯仿，冰冷下加入3.1ml的亚硫酰氯后，滴入11.8ml三乙胺。室温下搅拌1小时后，加入水用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后，将得到的残余物经硅胶柱层析，分别得到标题化合物。
(a)化合物 白色粉末 Mass(CI);m/z＝407(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.57(9H，s)、2.38-2.49(2H，m)、2.49-2.67(4H，m)、2.86-3.00(2H，m)、3.56(2H，s)、6.61(1H，s)、6.66(1H，s)、7.23-7.39(5H，m)、7.44(2H，d，J＝8.5Hz)、7.90(2H，d，J＝8.5Hz) (b)化合物 白色粉末 Mass(CI);m/z＝407(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.52(9H，s)、2.11-2.22(2H，m)、2.22-2.54(2H，m)、2.95-3.04(2H，m)、3.57(4H，s)、5.50-5.56(1H，m)、6.76(1H，s，br)、7.19-7.39(5H，m)、7.43(2H，d，J＝8.8Hz)、7.92(2H，d，J＝8.8Hz) 参考例20 4-[(1-苄基-4-亚哌啶基)乙酰基]苯胺 将4.12g的N-叔丁氧基羰基-4-[(1-苄基-4-亚哌啶基)乙酰基]苯胺加入到50ml氯仿中，然后加入10ml三氟乙酸，室温搅拌4小时。反应结束后，减压浓缩，将残余物溶解于氯仿中，然后加入28%的甲醇钠·甲醇溶液中和。将减压浓缩得到的残余物经硅胶柱层析，得到2.33g兰绿色粉末标题化合物。
Mass;m/z＝306(M+) NMR(δ，CDCl3);2.29-2.69(2H，m)、2.69-3.05(2H，m)、3.31-3.86(4H，m)、4.22(2H，s)、6.64(2H，d，J＝8.6Hz)、6.71(1H，s)、7.73(2H，d，J＝9.2Hz) 参考例21 N-叔丁氧基羰基-4-[(1-乙酰基-4-羟基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺 除使用1-乙酰基-4-哌啶酮代替1-苄基-4-哌啶酮之外，与参考例17同样反应，得到标题化合物(白色固体)。
Mass(SIMS);377(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.37-1.62(2H，m)、1.53(9H，s)、1.75-1.95(2H，m)、2.10(3H，s)、3.06(2H，s)、3.47-3.67(2H，m)、4.32-4.47(2H，m)、7.07(1H，s，br)、7.50(2H，d，J＝8.8Hz)、7.88(2H，d，J＝8.8Hz) 参考例22 N-叔丁氧基羰基-4-[(1-乙酰基-4-亚哌啶基)乙酰基]苯胺和N-叔丁氧基羰基-4-[(1-乙酰基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)乙酰基]苯胺 使用参考例21中得到的化合物，与参考例14同样进行反应，得到标题化合物的混合物。
黄白色粉末 Mass(CI);m/z＝3.59(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.53(9H，S)、2.12和2.16(合计3H，均为S)、1.98-2.30、2.38-2.57、2.85-3.01、3.38-3.82和3.82-4.13(合计8H，均为m)、5.45-5.64和7.01(合计1H，分别m和s)、6.75和7.01(合计1H，分别为S)、7.47(2H，d，J＝8.8Hz)、7.91(2H，d，J＝8.8Hz) 参考例23 N-叔丁氧基羰基-4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺 用参考例22中得到的混合物，与参考例15同样进行反应，得到标题化合物(白色粉末)。
Mass(CI);m/z＝261(M+-99) NMR(δ，CDCl3);1.11-1.32(2H，m)、1.53(9H，S)、1.72-1.90(2H，m)、2.08(3H，s)、2.15-2.34(1H，m)、2.53-2.66(1H，m)、2.82-2.90(2H，m)、3.02-3.17(1H，m)、3.73-3.85(1H，m)、4.57-4.68(1H，m)、6.79(1H，s，br)、7.46(2H，d，J＝8.8Hz)、7.90(2H，d，J＝8.8Hz) 参考例24 4-[(1-乙酰基哌啶基-4-基)乙酰基]苯胺 向6.90g的N-叔丁氧基羰基-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺中加入50ml氯仿，室温下加入三氟乙酸直至不发泡。减压馏去溶剂，加水，加入碳酸氢钠中和，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂，将得到的残余物经硅胶柱层析，得到3.56g黄色固体标题化合物。
Mass(CI);m/z＝261(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.10-1.30(2H，m)、1.68-1.91(2H，m)、2.08(3H，s)、2.12-2.34(1H，m)、2.48-2.68(1H，m)、2.68-2.93(2H，m)、3.00-3.17(1H，m)、3.72-3.85(1H，m)、4.54(1H，m)、6.66(2H，d，J＝8.8Hz)、7.80(2H，d，J＝8.8Hz) 参考例25 N-叔丁氧基羰基-4-[4-(1-苄基哌啶-4-基)-3-羟基丁酰基]苯胺 向3.80g的N-叔丁氧基羰基-4-乙酰基苯胺中加入50ml四氢呋喃，在氩气流下，于-78℃下，滴入19.0ml的1.7M叔丁基锂·戊烷溶液后，加入3.50g的(1-苄基哌啶-4-基)乙醛溶解于10ml四氢呋喃中形成的溶液，搅拌至室温。然后加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂，将得到的残余物经硅胶柱层析，得到4.57g白色粉末标题化合物。
Mass(CI);m/z＝453(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.15-1.42(4H，m)、1.42-1.72(4H，m)、1.53(9H，s)、1.72-1.86(1H，m)、1.86-2.08(2H，m)、2.84-2.95(2H，m)、3.50(2H，s)、4.23-4.38(1H，m)、6.86(1H，s，br)、7.13-7.40(5H，m)、7.45(2H，d，J＝8.8Hz)、7.89(2H，d，J＝8.8Hz) 参考例26 4-[4-(1-苄基哌啶-4-基)-3-羟基丁酰基]苯胺·三氟乙酸盐 向4.55g的N-叔丁氧基羰基-4-[4-(1-苄基哌啶-4-基)-3-羟基丁酰基]苯胺中加入50ml二氯甲烷，室温下加入三氟乙酸至不发泡。然后减压除去溶剂，将得到的残余物经硅胶柱层析，得到1.21g白色粉末状标题化合物。
Mass(CI);m/z＝353(M++1) NMR(δ，CDCl3);1.22-2.08(7H，m)、2.62-2.84(2H，m)、2.94(2H，d，J＝5.9Hz)、3.42-3.62(2H，m)、4.20(3H，m，br)、6.63(2H，d，J＝8.8Hz)、7.36-7.55(5H，m)、7.73(2H，d，J＝8.8Hz) 参考例27-42 与参考例5同样得到以下化合物。
参考例57-66 与参考例13、14、15和16同样得到以下化合物。
本发明的式Ⅰ的化合物对乙酰胆碱酯酶和A型单胺氧化酶均具有优异的选择性阻碍作用，作为抗忧郁症和老年性痴呆症治疗药效极其有用。
作为达到上述目的的给药方式可列举的有，例如，锭剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆制剂等的口服给药或静脉注射剂，肌肉注射剂，坐剂等的非口服给药。其给药量随年龄、体重、症情及其给药方式和给药次数的不同而不同，一般对成人每日分数次给药约1～1000mg。
试验例1 乙酰胆碱酯酶阻碍作用 作为酶源使用大鼠的大脑粗突触体部分。粗突触体部分是通过将大鼠大脑在0.32M蔗糖溶液中均化，离心分离之后，悬浊于0.1M磷酸缓冲液中制备的。
乙酰胆碱酯酶活性的测定是参考Ellman方法(Ellman，G.L.et.al.Biochem.Pharmacol，7，88(1961)进行部分改动进行的。即，向用0.1M磷酸缓冲液适当稀释的大鼠大脑粗突触体部分中添加被试验化合物和5，5′-二硫代双(2-硝基安息香酸)(以下称DTNB)和作为基质的乙酰基硫代胆碱，在25℃下孵化一定时间后，以410nm处的吸光度来测定乙酰基硫代胆碱和DTNB反应生成的黄色阴离子的生成量，以计算出乙酰胆碱酯酶活性。
将不存在基质的反应情况下的吸光度作为空白，从相对于不存在被试验化合物下的吸光度的各种浓度的被试验化合物存在下的吸光度算出酶活性阻害率，通过Hill解析算出IC50值。
试验例2 丁酰胆碱酯酶阻害作用 作为酶源使用大鼠血清。
丁酰胆碱酯酶活性的测定参考上述Ellman方法部分改变进行的。即，向用0.1M磷酸缓冲液适当稀释的大鼠血清中添加被试验化合物和DTNB作为基质的丁酰基硫代胆碱，25℃下孵化一段时间后，以410nm处的吸光度测定丁酰基硫代胆碱和DTNB反应生成的黄色阴离子的生成量，计算出丁酰胆碱酯酶活性。
以无基质存在下反应时的吸光度为空白，从对被试验化合物不存在下的吸光度的各浓度的被试验化合物存在下的吸光度算出酶活性阻害率，再通过Hill解析算出IC50值。
试验例3 A型和B型单胺氧化酶阻害作用 作为酶源使用在0.1M磷酸缓冲液均化的大鼠大脑。
单胺氧化酶活性测定参照DaPrada等人的方法(DaPvada，M.et.al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，248(1)，400(1989)部分改变进行。即，将用0.1M磷酸缓冲液适当稀释的大鼠大脑均化物和被试验化合物在37℃下孵化30分钟后，加入以14C标记的基质(A型单胺氧化酶活性测定中使用终浓度为200μM的5-羟基色胺(5-HT)。B型单胺氧化酶活性测定中使用最终浓度为20μM的β-苯乙胺(β-PEA)，37℃下孵化一段时间。加入盐酸(终浓度1.2M)，使反应停止后，与一定量的有机溶剂(A型单胺氧化酶活性测定中使用二乙醚，B型单胺氧化活性测定中使用庚酸)一同激烈搅拌，在有机层萃取脱氨基化代谢物。离心分离为两层后，将有机层与液体闪烁鸡尾酒混合，用闪烁试器测定从有机层中抽出的放射能，算出酶活性。
以不存在均化产物时的反应为空白，从相对于被试验化合物存在下的酶活性的各浓度的被试验化合物存在下的酶活性算出阻害率，通过Hill解析算出IC50值。
试验例1～3的结果示于表3中。
权利要求
1、通式(Ⅰ)表示的嘧啶衍生物及其盐，
(Ⅰ)
[式中，R1及R2分别表示氢原子，卤原子，氨基，硝基，烷基，低级烷氧基或低级烷氧羰基，或者R1和R2一起形成表示亚烷基，在该烷基及亚烷基，可以被卤原子，羟原子，低级烷氧基，低级链烯氧基，芳氧基，芳烷基氧基或酰氧基取代。
R3表示芳烷基或杂芳环-烷基，该芳烷基的芳基部分及杂芳环-烷基的杂芳环部分，可以被卤原子，氨基，烷醇氨基，氰基，硝基，羟基，低级烷基，低级烷氧基，芳烷基氧基，亚烷基二氧基，卤代低级烷基或卤代低级烷氧基取代。
R4表示氢原子或酰基。
R5表示氢原子，羟基或低级烷氧基。
A表示
或
其中，R6表示氢原子，卤原子，低级烷基或低级烷氧基，X表示-CH=、-CH=CH-(CH2)P-、-CH2-或-CH2CH2-(CH2)p-，Y表示=CH-(CH2)p-，-CH2-(CH2)p-，单键或双键，P表示0或1。
另外，
表示单键或双键，
表示双键或X表示-CH=或Y表示双键时，R5不存在]
2、如权利要求1所述的嘧啶衍生物及其盐，由如下通式( )所示，
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y及-如上述所定义)
3、如权利要求1或2所述的嘧啶衍生物及其盐，其中R1和R2连接形成C3～6的直链或支链的亚烷基。
4、如权利要求3所述的嘧啶衍生物及其盐，其中R1和R2连接形成亚烷基，为三亚烷基或四亚烷基。
5、如权利要求1或2所述的嘧啶衍生物及其盐，其中R1和R2为相同或不同，为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子或C1～7直链或支链的烷基。
6、如权利要求5所述的嘧啶衍生物及其盐，其中R1和R2中的一个为C1～4烷基，另一个为氢原子、氯原子或C1～4烷基。
7、如权利要求6所述的嘧啶衍生物及其盐，其中R1为C1～4烷基，R2为氢原子或C1～4烷基。
8、如权利要求1或2所述的嘧啶衍生物及其盐，其中R3为苄基、仲苯乙基、氟苄基、氯苄基、甲氧基苄基、氰基苄基、硝基苄基、2-噻嗯基甲基、2-呋喃甲基、2-吡啶甲基或6-甲基-2-吡啶甲基。
9、如权利要求8所述的嘧啶衍生物及其盐，其中R3为苄基。
10、如权利要求1或2所述的嘧啶衍生物及其盐，其中R4为氢原子或乙酰基。
11、如权利要求1或2所述的嘧啶衍生物及其盐，其中R5为氢原子。
12、如权利要求2所述的嘧啶衍生物及其盐，其中R6为氢原子，氯原子，氟原子或甲氧基。
13、如权利要求2所述的嘧啶衍生物及其盐，其中R4、R5和R6均为氢原子。
14、如权利要求2所述的嘧啶衍生物及其盐，其中，X为-CH2-、-CH2CH2-或-CH＝CH-，-为单键。
15、如权利要求2所述的嘧啶衍生物及其盐，它们选自
(E)-N-(5，6-二甲基嘧啶-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙烯酰基]苯胺、
N-(5，6-二甲基嘧啶-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺
(E)-N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙烯酰基]苯胺、
N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺、
N-(5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-4-[3-(1-苄基哌啶-4-基)丙酰基]苯胺、
N-(5-甲基嘧啶-4-基)-4-[(1-苄基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺、
N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-基)-4-[(1-苄基哌啶-4-基)乙酰基]苯胺、
N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-｛3-[1-(2-吡啶甲基)哌啶-4-基]丙酰基｝苯胺、
N-(5，6-二氢-7H-环戊[d]嘧啶-4-｛[1-(2-噻嗯基础甲基)哌啶-4-基]乙酰基｝苯胺和
N-(5-甲基嘧啶-4-基)-4-｛1-(2-噻嗯基甲基)哌啶-4-基]乙酰基｝苯胺。
全文摘要
通式(II)或(III)所示的嘧啶衍生物及其盐，具有选择性的乙酰胆碱酯酶阻害作用和选择性的A型单胺氧化酶阻害作用。是极其有用的抗忧郁症药物和老年性痴呆治疗药。
文档编号C07D405/14GK1088207SQ9311864
公开日1994年6月22日 申请日期1993年10月5日 优先权日1992年10月5日
发明者木村富美夫, 黑木良明, 藤原宽, 安平次重治 申请人:宇部兴产株式会社
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