factorreceptor(egfr)therapyinmetastaticcolorectalcancer:challengesandfutureperspectives.annoncol.2020；31(1):30-40.；liuq,yus,zhaow,qins,chuq,wuk.egfr-tkisresistanceviaegfr-independentsignalingpathways.molcancer.2018；17(1):53.)，所以egfr成为肿瘤治疗研究中最受关注的靶点之一。4.目前研究抑制表皮生长因子受体过表达的常用策略有两种，一种作用于胞外区域，主要是通过单克隆抗体与胞外区域竞争性结合，从而阻断配体诱导的egfr激活，另一种是小分子抑制剂与atp竞争性结合在胞内激酶区域，抑制了egfr的自身磷酸化过程和下游信号传导(abou-serism.synthesisandbiologicalevaluationofnovel2,4’‑bissubstituteddiphenylaminesasanticanceragentsandpotentialepidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitors.eurjmedchem.2010；45(9):4113-4121.)，此类抑制剂也是目前研究最多的egfr药物。技术实现要素：5.申请发明人经广泛、深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖的小分子化合物，对临床常见的egfr激酶多种突变体具有很好抑制作用。6.根据本发明的一个方面，本发明的一个目的在于提供由以下式1表示的化合物及其药学上可接受的盐：[0007][0008]其中，x1、x2、x3、x5、x6和x7分别各自独立地选自c、n、o和s原子，x4选自c、nh、o和s原子，x8和x9分别各自独立地选自c和n原子；[0009]r1选自氢原子、卤素、氰基、羟基、c1至c6的烷基、卤素取代的c1至c6的烷基、c1至c6的烷氧基、卤素取代的c1至c6的烷氧基；[0010]n为选自0、1、2、3或4的整数；[0011]r2选自氢原子、卤素、氰基、羟基、c1至c6的烷基、卤素取代的c1至c6的烷基、c1至c6的烷氧基、卤素取代的c1至c6的烷氧基；[0012]m为选自0、1、2、3或4的整数；[0013]r3选自氢原子、卤素、氰基、羟基、c1至c6的烷基、卤素取代的c1至c6的烷基、c1至c6的烷氧基、卤素取代的c1至c6的烷氧基。[0014]优选地，x1、x2和x3中至少有两个不为c原子；[0015]优选地，x1和/或x2为n或o原子。[0016]优选地，所述式1表示的化合物及其药学上可接受的盐由以下式2表示：[0017][0018]其中，x1、x2、x5、x6和x7分别各自独立地选自c、n、o和s原子，x4选自c、nh、o和s原子，x8和x9分别各自独立地选自c和n原子；[0019]r1选自氢原子、卤素、氰基、羟基、c1至c6的烷基、卤素取代的c1至c6的烷基、c1至c6的烷氧基、卤素取代的c1至c6的烷氧基；[0020]n为选自0、1、2、3或4的整数；[0021]r2选自氢原子、卤素、氰基、羟基、c1至c6的烷基、卤素取代的c1至c6的烷基、c1至c6的烷氧基、卤素取代的c1至c6的烷氧基；[0022]m为选自0、1、2、3或4的整数；[0023]r3选自氢原子、卤素、氰基、羟基、c1至c6的烷基、卤素取代的c1至c6的烷基、c1至c6的烷氧基、卤素取代的c1至c6的烷氧基；[0024]优选地，x1和/或x2为n或o原子。[0025]优选地，所述式1表示的化合物及其药学上可接受的盐由以下式3表示：[0026][0027]其中，x1、x2、x5、x6和x7分别各自独立地选自c、n、o和s原子，x4选自c、nh、o和s原子；[0028]r1选自氢原子、卤素、氰基、羟基、c1至c6的烷基、卤素取代的c1至c6的烷基、c1至c6的烷氧基、卤素取代的c1至c6的烷氧基；[0029]n为选自0、1、2、3或4的整数；[0030]r2选自氢原子、卤素、氰基、羟基、c1至c6的烷基、卤素取代的c1至c6的烷基、c1至c6的烷氧基、卤素取代的c1至c6的烷氧基；[0031]m为选自0、1、2、3或4的整数；[0032]r3选自氢原子、卤素、氰基、羟基、c1至c6的烷基、卤素取代的c1至c6的烷基、c1至c6的烷氧基、卤素取代的c1至c6的烷氧基；[0033]优选地，x1和/或x2为n或o原子。[0034]优选地，所述式1表示的化合物及其药学上可接受的盐由以下式4表示：[0035][0036]其中，x5、x6和x7分别各自独立地选自c、n、o和s原子，x4选自c、nh、o和s原子，x8和x9分别各自独立地选自c和n原子；[0037]r1选自氢原子、卤素、氰基、羟基、c1至c6的烷基、卤素取代的c1至c6的烷基、c1至c6的烷氧基、卤素取代的c1至c6的烷氧基；[0038]n为选自0、1、2、3或4的整数；[0039]r2选自氢原子、卤素、氰基、羟基、c1至c6的烷基、卤素取代的c1至c6的烷基、c1至c6的烷氧基、卤素取代的c1至c6的烷氧基；[0040]m为选自0、1、2、3或4的整数；[0041]r3选自氢原子、卤素、氰基、羟基、c1至c6的烷基、卤素取代的c1至c6的烷基、c1至c6的烷氧基、卤素取代的c1至c6的烷氧基。[0042]优选地，所述式1表示的化合物及其药学上可接受的盐由以下式5示：[0043][0044]其中，x5、x6和x7分别各自独立地选自c、n、o和s原子，x4选自c、nh、o和s原子；[0045]r1选自氢原子、卤素、氰基、羟基、c1至c6的烷基、卤素取代的c1至c6的烷基、c1至c6的烷氧基、卤素取代的c1至c6的烷氧基；[0046]n为选自0、1、2、3或4的整数；[0047]r2选自氢原子、卤素、氰基、羟基、c1至c6的烷基、卤素取代的c1至c6的烷基、c1至c6的烷氧基、卤素取代的c1至c6的烷氧基；[0048]m为选自0、1、2、3或4的整数；[0049]r3选自氢原子、卤素、氰基、羟基、c1至c6的烷基、卤素取代的c1至c6的烷基、c1至c6的烷氧基、卤素取代的c1至c6的烷氧基。[0050]优选地，在式1至式5表示的化合物及其药学上可接受的盐中，[0051]r1选自氢原子、卤素、c1至c4的烷基、卤素取代的c1至c4的烷基、c1至c4的烷氧基、卤素取代的c1至c4的烷氧基；[0052]n为选自0、1或2的整数；[0053]r2选自氢原子、卤素、羟基、c1至c4的烷基、卤素取代的c1至c4的烷基、c1至c4的烷氧基、卤素取代的c1至c4的烷氧基；[0054]m为选自0、1或2的整数；[0055]r3选自氢原子、卤素、c1至c4的烷基、卤素取代的c1至c4的烷基、c1至c4的烷氧基、卤素取代的c1至c4的烷氧基。[0056]优选地，在式1或式2表示的化合物中，[0057]r1选自氢原子、卤素、c1至c4的烷基、卤素取代的c1至c4的烷基、c1至c4的烷氧基、卤素取代的c1至c4的烷氧基；[0058]n为选自0、1或2的整数；[0059]r2选自氢原子、卤素、羟基、c1至c4的烷基、卤素取代的c1至c4的烷基、c1至c4的烷氧基、卤素取代的c1至c4的烷氧基；[0060]m为选自0、1或2的整数；[0061]r3选自氢原子、卤素、c1至c4的烷基、卤素取代的c1至c4的烷基、c1至c4的烷氧基、卤素取代的c1至c4的烷氧基。[0062]进一步优选地，在式1至式5表示的化合物中，[0063]r1、r2和r3各自独立地选自氢原子、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。[0064]优选地，n为选自0或1的整数。[0065]优选地，卤素为f、cl或br。[0066]更优选地，根据本发明的由式1表示的化合物选自以下化合物中：[0067][0068][0069]根据本发明的一个方面，本发明的一个目的在于提供由式1至式5表示的化合物的制备方法，包括以下步骤：[0070]步骤1)按照如下反应式1进行[0071][0072]将4-氯嘧啶-5-甲酸甲酯类化合物加入反应器中，加入溶剂溶解，分别加入三乙胺和反应物(例如苯胺)，加热至100至180℃，反应10分钟至2小时，点板确认反应完成；将反应液缓慢倒入冰水中，搅拌条件下用稀盐酸调节为弱酸性，ph值5.0-6.0，继续搅拌10分钟至30分钟，抽滤得白色粗品，中压色谱柱分离(二氯甲烷+甲醇)得目标化合物[0073]其中取代基x4、x7、x8和x9、r2和r3、m的定义与式1相同；[0074]所述溶剂选自二甲基亚砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙腈、乙酸乙酯。[0075]步骤2)按照如下反应式2进行[0076][0077]将甲酸酯反应物溶于溶剂中，加入水，在0-5℃搅拌1至10分钟，加入单水氢氧化锂，继续搅拌2-6小时，点板监控反应完成；搅拌条件下用稀盐酸调节ph值为中性；加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，充分振荡洗涤，分液漏斗分离，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次和饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得产物[0078]其中取代基x4、x7、x8和x9、r2和r3、m的定义与式1相同；[0079]所述溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、异丙醇、乙醚、苯、甲苯。[0080]步骤3)按照如下反应式3进行[0081][0082]将反应物加入搅拌的乙醇中溶解，室温下加入盐酸盐(x1-x2·cl)和三乙胺；回流反应1-6小时；减压除去溶剂，加入水搅拌1-10分钟；用二氯甲烷提取三次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品用异丙醇重结晶，得到产物)；[0083]其中取代基x1、x2、x5和x6、r1、n的定义与式1相同。[0084]步骤4)按照如下反应式4进行[0085][0086]将甲酸类反应物溶于溶剂，加入1-羟基苯并三唑(hobt)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(edc)，室温搅拌1-5小时，加入反应物继续反应1-6小时，反应结束后将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，加入乙酸乙酯，分液漏斗中充分振荡，静置分层，有机层用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，得中间产物；将所得中间产物加入无水dmf中加热至100℃反应20小时，反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，有机层用水洗涤两次和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，得粗品，中压色谱柱分离(二氯甲烷+甲醇)得式1的化合物；[0087]其中取代基x1至x9、r1至r3、n和m的定义与式1相同；[0088]所述溶剂选自dmf、乙腈、四氢呋喃、dmso、二氧六环、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚。[0089]根据本发明的一个方面，本发明的一个目的在于提供所述由式1至式5表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肺癌、结直肠癌、鼻咽癌、头颈部鳞癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、宫颈癌、卵巢癌、皮肤癌、脑胶质瘤的药物中的用途。[0090]根据本发明的一个方面，本发明的一个目的在于提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据本发明的由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。sorrell，《有机化学》，大学科学丛书，索萨利托，1999年(thomassorrell，organicchemistry，universitysciencebooks，sausalito，1999)；smith和march，《march的高级有机化学》，第5版，johnwiley&sons公司，纽约，2001年(smithandmarch,march'sadvancedorganicchemistry，5thedition，johnwiley&sons，inc.，newyork，2001)；larock，《综合有机官能团转换》，vch出版公司，纽约，1989年(larock，comprehensiveorganictransformations，vchpublishers,inc.，newyork，1989)；和carruthers，《一些现代有机合成方法》，第3版，剑桥大学出版社，剑桥，1987年(carruthers,somemodernmethodsoforganicsynthesis,3rdedition,cambridgeuniversitypress,cambridge,1987)。本发明不意图以任何方式被本文所述的取代基的示例性列表所限制。[0099]本文描述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，并且因此可以以各种异构体形式存在，例如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可以是单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离异构体，包括手性高压液相色谱(hplc)和手性盐的形成和结晶；或优选的异构体可以通过不对称合成来制备。例如参见jacques等人，《对映异构体，外消旋体和拆分》(enantiomers,racematesandresolutions)(wileyinterscience，newyork，1981年)；wilen等人，四面体(tetrahedron)33：2725(1977)；eliel，《碳化合物的立体化学》(stereochemistryofcarboncompounds)(mcgraw-hill，ny，1962)；和wilen，《拆分剂和光学拆分》(tablesofresolvingagentsandopticalresolutions)，第268页(e.l.eliel，编辑，巴黎圣母院大学出版社,巴黎圣母院，in1972)。本公开另外涵盖了如下的本文所述的化合物：作为基本上不含其它异构体的单独异构体，或者作为各种异构体的混合物。[0100]术语“烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“c1–6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“c1–5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“c1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“c1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“c1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“c1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“c2-6烷基”)。c1–6烷基的实例包括甲基(c1)，乙基(c2)，丙基(c3)(例如，正丙基、异丙基)，丁基(c4)(例如正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)，戊基(c5)(例如，正戊基、3-戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)和己基(c6)(例如，正己基)。除非另有说明，烷基的每个实例独立地未被取代(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，卤素，如f)所取代(“取代的烷基”)。在某些实施方案中，烷基是未取代的c1-10烷基(例如未取代的c1-6烷基，如-ch3)。在某些实施方案中，烷基为取代的c1-10烷基(例如取代的c1-6烷基，如-cf3)。[0101]术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是公知的。例如，berge等人在j.pharmaceuticalsciences,1977,66,1-19中详细描述药学上可接受的盐，通过引用并入本文。本文所述的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机酸和有机酸和碱的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为用无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或用有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域已知的其他方法(如离子交换)形成的氨基盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月硅酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。由合适的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和n+(c1-4烷基)4-盐。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。合适时，其他药学上可接受的盐包括使用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子，所述抗衡离子如卤离子、氢氧根离子、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。[0102]本文所述化合物的“治疗有效量”是足以在治疗病症中提供治疗益处或延迟与所述病症相关的一种或多种症状或使与所述病症相关的一种或多种症状最小化的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合，在治疗该病症中提供治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可以包括改善整体治疗，减少或避免症状、体征或病因，和/或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。[0103]以下实施例仅是作为本发明的实施方案的例子列举，并不对本发明构成任何限制，本领域技术人员可以理解在不偏离本发明的实质和构思的范围内的修改均落入本发明的保护范围。除非特别说明，以下实施例中使用的试剂和仪器均为市售可得产品。[0104]此外，除非另有说明，以下公开的试剂和溶剂购自北京伊诺凯科技有限公司并且1hnmr通过使用jnm-eca-400c超导核磁共振(nmr)波谱仪(日本电子公司)测量。质谱采用absciexapi3000液质联用仪测量。[0105]制备实施例：化合物21的制备[0106][0107]步骤1)[0108][0109]将4-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(172.0mg，1.0mmol)加入微波管中，加入dmso3.5ml溶解，分别加入三乙胺(505.0mg，5.0mmol),苯胺(186.0mg，2.0mmol)。微波加热至150℃，反应15分钟，点板确认反应完成。将反应液缓慢倒入20ml冰水中，搅拌稀盐酸调节ph值为弱酸性，继续搅拌20分钟，抽滤得白色粗品，中压色谱柱分离(二氯甲烷+甲醇)得目标化合物155.7mg，产率65.7％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.84(s,1h),8.35(s,1h),7.80(s,1h),7.65(d,j＝8.8hz,2h),7.25(t,j＝14.6hz,2h),6.91(t,j＝8.4hz,1h),3.65(s,3h)。ms：230.3[m+h]+。[0110]步骤2)[0111][0112]将4-苯胺基嘧啶-5-甲酸甲酯(229.0mg，1.0mmol)，溶于二氧六环(15.0ml)中，加入水(1.0ml)，在0℃搅拌3分钟，加入单水氢氧化锂(126.0mg，3.0mmol)，继续搅拌3小时，点板监控反应完成。稀盐酸调节溶液ph为中性。加入二氯甲烷(15.0ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10.0ml)，充分振荡，分液漏斗分离，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(3×10ml)和饱和食盐水(10.0ml),无水硫酸钠干燥。浓缩得4-苯胺基嘧啶-5-甲酸150.5mg，产率70.5％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.78(s,1h),8.82(s,1h),8.37(s,1h),7.65(d,j＝8.8hz,2h),7.20(t,j＝16.2hz,2h),6.93(t,j＝8.6hz,1h)。ms：216.2[m+h]+。[0113]步骤3)[0114][0115]将苯甲氰(206mg，2.0mmol)加入搅拌的乙醇(10ml)中溶解，室温下加入盐酸羟胺(417.0mg，6.0mmol)和三乙胺(1010.0mg,10.0mmol)。回流反应3小时。减压除去溶剂，加入水(20ml)，搅拌5分钟。二氯甲烷(3×10ml)提取，无水硫酸钠干燥，减压旋干。粗品用异丙醇重结晶得白色固体232.0mg(产率85.3％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.80(s,1h),7.69(d,j＝8.4hz,2h),7.51(m,3h),5.90-5.53(m,2h)。ms：137.1[m+h]+。[0116]步骤4)[0117][0118]将4-苯胺基嘧啶-5-甲酸(100.0mg，0.47mmol)溶于无水dmf(5.0ml),加入1-羟基苯并三唑(hobt，951.8mg，7.05mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(edc，1092.8mg，7.05mmol),室温搅拌2.5小时，加入苄胺肟(958.8mg，7.05mmol),继续反应3小时，反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中，加入乙酸乙酯(20ml)，分液漏斗中充分振荡，静置分层，有机层用饱和食盐水(3×10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干，得中间产物。将此中间产物加入无水dmf中(2.0ml)加热至100℃反应20小时，反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和乙酸乙酯(10ml)，有机层用水(2×5ml)和饱和食盐水(5ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干，得粗品120.5mg。中压色谱柱(二氯甲烷+甲醇)分离得固体80.1mg，产率54.1％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.40(s,1h),8.04(d,j＝8.4hz,2h),7.96(s,1h),7.87(d,j＝8.4hz,2h),7.51(m,4h),7.35(t,j＝8.8hz,2h),6.95(t,j＝8.4hz,1h)。ms：316.3[m+h]+。[0119]实施例1：4-间氟苯胺基-5-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)嘧啶(化合物1)[0120][0121]按照制备实施例类似的方式制备相应化合物，区别在于采用如下相应的反应物：[0122]4-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(172.0mg,1.0mmol)，间氟苯胺(133.2mg,1.2mmol),苯甲氰(206mg,2.0mmol),得产物200.5，产率：60.2％[0123]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.42(s,1h),7.96(s,1h),7.85(d,j＝8.4hz,2h),7.76(s,1h),7.52(m,4h),7.41(d,j＝8.4hz,1h),7.30(t,j＝8.8hz,1h),6.76(d,j＝8.8hz,1h)。ms：334.4[m+h]+。[0124]实施例2：4-间氯苯胺基-5-[3-(2-吡啶)-1,2,4-恶二唑-5-基]嘧啶(化合物2)[0125][0126]按照制备实施例类似的方式制备相应化合物，区别在于采用如下相应的反应物：[0127]4-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(172.0mg,1.0mmol)，间氯苯胺(133.2mg,1.2mmol),2-氰基吡啶(208.0mg,2.0mmol),得到产物204.5mg,产率：58.3％。[0128]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.62(d,j＝8.4hz,1h),8.42(s,1h),8.31(d,j＝8.8hz,2h),7.96(s,1h),7.85(d,j＝8.4hz,2h),7.52(m,3h),7.41(s,1h),7.25(t,j＝8.8hz,1h),6.85(d,j＝8.8hz,1h)。ms：351.8[m+h]+。[0129]实施例34-间氯苯胺基-5-[3-(对氯苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基]嘧啶(化合物3)[0130][0131]按照制备实施例类似的方式制备相应化合物，区别在于采用如下相应的反应物：[0132]4-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(172.0mg,1.0mmol)，间氯苯胺(133.2mg,1.2mmol),对氯苯甲氰(275.0mg,2.0mmol),得到产物301.8mg,产率：78.5％。[0133]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.45(s,1h),8.20(d,j＝8.6hz,2h),7.96(s,1h),7.61(d,j＝8.4hz,2h),7.52(d,j＝8.6hz,1h),7.48(s,1h),7.42(s,1h),7.25(t,j＝8.8hz,1h),6.87(d,j＝8.8hz,1h)。ms：384.1[m+h]+。[0134]实施例44-间氯苯胺基-5-[3-(邻甲基苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基]嘧啶(化合物4)[0135][0136]按照制备实施例类似的方式制备相应化合物，区别在于采用如下相应的反应物：[0137]4-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(172.0mg,1.0mmol)，间氯苯胺(133.2mg,1.2mmol),邻甲基苯甲氰(234.0mg,2.0mmol),得到产物292.1mg,产率：80.3％。[0138]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.44(s,1h),7.96(s,1h),7.71(d,j＝8.8hz,1h),7.52(d,j＝8.6hz,1h),7.48(s,1h),7.40(s,1h),7.37(t,j＝8.6hz,1h),7.35(d,j＝8.4hz,1h),7.30(t,j＝8.6hz,1h),7.23(t,j＝8.8hz,1h),6.91(d,j＝8.8hz,1h),2.56(s,3h)。ms：364.1[m+h]+。[0139]实施例54-间氯苯胺基-5-[3-(5-嘧啶基)-1,2,4-恶二唑-5-基]嘧啶(化合物5)[0140][0141]按照制备实施例类似的方式制备相应化合物，区别在于采用如下相应的反应物：[0142]4-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(172.0mg,1.0mmol)，间氯苯胺(133.2mg,1.2mmol),5-氰基嘧啶(210.0mg,2.0mmol),得到产物241.1mg,产率：68.6％。[0143]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.41(s,1h),9.32(s,2h),8.43(s,1h),7.94(s,1h),7.52(d,j＝8.6hz,1h),7.48(s,1h),7.42(s,1h),7.23(t,j＝8.8hz,1h),6.90(d,j＝8.8hz,1h)。ms：352.5[m+h]+。[0144]实施例64-间溴苯胺基-5-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)嘧啶(化合物6)[0145][0146]按照制备实施例类似的方式制备相应化合物，区别在于采用如下相应的反应物：[0147]4-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(172.0mg,1.0mmol)，间溴苯胺(258.0mg,1.5mmol),苯甲氰(234.0mg,2.0mmol),得到产物292.1mg,产率：80.3％。[0148]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.42(s,1h),7.96(s,1h),7.87(d,j＝8.4hz,2h),7.52(m,4h),7.56(d,j＝8.4hz,1h),7.29(d,j＝8.8hz,1h),7.21(s,1h),7.00(t,j＝8.8hz,1h)。ms：394.2[m+h]+。[0149]实施例74-间二甲苯胺基-5-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)嘧啶(化合物7)[0150][0151]按照制备实施例类似的方式制备相应化合物，区别在于采用如下相应的反应物：[0152]4-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(172.0mg,1.0mmol)，间二甲基苯胺(181.5mg,1.5mmol),苯甲氰(206mg,2.0mmol),得到产物273.4mg,产率：79.7％。[0153]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.43(s,1h),7.97(s,1h),7.85(d,j＝8.4hz,2h),7.76(s,1h),7.50(m,4h),7.38(s,1h),6.98(s,1h),2.15(s,6h)。ms：344.3[m+h]+。[0154]实施例84-间羟基苯胺基-5-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)嘧啶(化合物8)[0155][0156]按照制备实施例类似的方式制备相应化合物，区别在于采用如下相应的反应物：[0157]4-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(172.0mg,1.0mmol)，间羟基苯胺(163.5mg,1.5mmol),苯甲氰(206mg,2.0mmol),得到产物163.8mg,产率：49.5％。[0158]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.42(s,1h),7.96(s,1h),7.85(d,j＝8.4hz,2h),7.52(m,4h),7.20(d,j＝8.4hz,1h),7.05(t,j＝8.8hz,1h),6.66(s,1h),6.61(d,j＝8.6hz,1h)。ms：332.1[m+h]+。[0159]实施例94-邻甲苯胺基-5-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)嘧啶(化合物9)[0160][0161]按照制备实施例类似的方式制备相应化合物，区别在于采用如下相应的反应物：[0162]4-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(172.0mg,1.0mmol)，间甲基苯胺(163.5mg,1.5mmol),苯甲氰(206mg,2.0mmol),得到产物182.6mg,产率：55.5％。[0163]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.46(s,1h),7.93(s,1h),7.87(d,j＝8.4hz,2h),7.76(s,1h),7.52(m,4h),7.18(m,3h),6.81(t,j＝8.4hz,1h),2.13(s,3h)。ms：330.1[m+h]+。[0164]实施例104-(3-吡啶胺基)-5-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)嘧啶(化合物10)[0165][0166]按照制备实施例类似的方式制备相应化合物，区别在于采用如下相应的反应物：[0167]4-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(172.0mg,1.0mmol)，间氨基吡啶(141.0mg,1.5mmol),苯甲氰(206mg,2.0mmol),得到产物190.8mg,产率：60.4％。[0168]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.41(s,1h),8.04(s,1h),7.96(s,1h),7.92(s,1h),7.87(d,j＝8.4hz,2h),7.51(m,3h),7.36(t,j＝8.4hz,1h),7.11(d,j＝8.4hz,1h)。ms：317.1[m+h]+。[0169]实施例114-间氯苯酚基-5-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)嘧啶(化合物11)[0170][0171]按照制备实施例类似的方式制备相应化合物，区别在于采用如下相应的反应物：[0172]4-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(172.0mg,1.0mmol)，间氯苯酚(192.8mg,1.5mmol),苯甲氰(206mg,2.0mmol),得到产物300.7mg,产率：85.8％。[0173]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.42(s,1h),8.21(s,1h),7.85(d,j＝8.4hz,2h),7.15(s,1h),7.52(m,3h),7.21(t,j＝8.8hz,1h),6.94(d,j＝8.4hz,1h),6.79(d,j＝8.8hz,1h)。ms：351.5[m+h]+[0174]实施例124-间甲硫酚基-5-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)嘧啶(化合物12)[0175][0176]按照制备实施例类似的方式制备相应化合物，区别在于采用如下相应的反应物：[0177]4-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(172.0mg,1.0mmol)，间甲基硫酚(186.0mg,1.5mmol),苯甲氰(206mg,2.0mmol),得到产物254.7mg,产率：73.6％。[0178]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.95(s,1h),8.36(s,1h),7.85(d,j＝8.4hz,2h),7.50(m,3h),7.31(d,j＝8.4hz,1h),7.15(t,j＝8.8hz,1h),7.10(s,1h),6.76(d,j＝8.8hz,1h)，2.35(s,1h)。ms：347.1[m+h]+[0179]实施例132-甲基-4-间氯苯胺基-5-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)嘧啶(化合物13)[0180][0181]按照制备实施例类似的方式制备相应化合物，区别在于采用如下相应的反应物：[0182]4-氯-2-甲基嘧啶-5-甲酸甲酯(186.5mg,1.0mmol)，间氯苯胺(133.2mg,1.2mmol),苯甲氰(206.0mg,2.0mmol),得产物327.8mg，产率：90.1％。[0183]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.50(s,1h),7.87(d,j＝8.4hz,2h),7.51(m,4h),7.41(d,j＝8.4hz,1h),7.20(t,j＝8.8hz,1h),6.89(d,j＝8.6hz,1h),2.54(s,3h)。ms：364.5[m+h]+[0184]实施例142-间氯苯胺基-3-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)吡啶(化合物14)[0185][0186]按照制备实施例类似的方式制备相应化合物，区别在于采用如下相应的反应物：[0187]2-氯-吡啶-3-甲酸甲酯(171.5mg,1.0mmol)，间氯苯胺(133.2mg,1.2mmol),苯甲氰(206.0mg,2.0mmol),得产物187.5mg，产率：53.8％[0188]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.12(d,j＝8.4hz,1h),7.85(d,j＝8.4hz,2h),7.78(d,j＝8.4hz,1h),7.52(m,4h),7.41(d,j＝8.4hz,1h),7.39(s,1h),7.20(t,j＝8.8hz,1h),6.96(d,j＝8.8hz,1h)。ms：349.5[m+h]+[0189]实施例151-间氯苯胺基-2-(3-苯基-1,2,4-恶二唑-5-基)苯(化合物15)[0190][0191]按照制备实施例类似的方式制备相应化合物，区别在于采用如下相应的反应物：[0192]2-氯苯甲酸甲酯(1170.5mg,1.0mmol)，间氯苯胺(133.2mg,1.2mmol),苯甲氰(206.0mg,2.0mmol),得产物152.2mg，产率：43.8％[0193]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.85(d,j＝8.4hz,2h),7.73(d,j＝8.4hz,1h),7.37(d,j＝8.6hz,1h),7.52(m,4h),7.43(d,j＝8.4hz,1h),7.39(s,1h),7.20(t,j＝8.8hz,1h),7.16(t,j＝8.6hz,1h),6.96(d,j＝8.8hz,1h)。ms：348.5[m+h]+[0194]实施例164-间氯苯胺基-5-(3-苯基-4h-咪唑-5-基)嘧啶(化合物16)[0195][0196]按照制备实施例类似的方式制备相应化合物，区别在于采用如下相应的反应物：[0197][0198]4,6-氯-5-(2’‑溴乙酮基)嘧啶(270.0mg,1.0mmol)，溶于dmf(5ml)中,加入苯甲脒盐酸(349.0mg,2.0mmol),加热至60℃反应2.5小时，点板监控反应完毕。反应液倒入冰水中(15ml),搅拌，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节ph值至中性，有白色固体析出，继续在冰水浴中搅拌15分钟，抽滤，水洗，干燥，得产物248.2mg,产率85.6％。ms：291.2[m+h]+。[0199][0200]上步产物145.0mg,0.5mmol溶于dmf(2.5ml),加入醋酸钯3.0mg,碳酸铯(325.0mg,1.0mmo)，间氯苯胺(77.0mg,0.6mmol)微波加热至140℃，20分钟,点板监控，反应结束。倒入冰水中，调节ph值为弱酸性。搅拌5分钟，析出固体，抽滤，水洗，干燥。粗品用中压柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝10:1)，得白色固体128.8mg,产率67.8％。[0201]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.50(s,1h),8.21(s,1h),7.76(s,1h),7.51(m,4h),7.40(d,j＝8.4hz,1h),7.20(t,j＝8.8hz,1h),6.85(d,j＝8.8hz,1h),4.22(s,2h)。ms：382.4[m+h]+。[0202]实施例174-间氯苯胺基-5-(3-苯基-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶(化合物17)[0203][0204]按照制备实施例类似的方式制备相应化合物，区别在于采用如下相应的反应物：[0205][0206]a反应：4-间氯苯胺基-5-甲酸嘧啶(249mg,1.0mmol),加入氯化亚砜(5ml)中，加热回流1小时，减压旋干得粗品酰氯化合物258mg。[0207]b反应：将粗品酰氯化合物258mg溶于二氯甲烷(5ml)中，加入三乙胺(202mg,2.0mmol),加入叔丁氧羰基肼(264mg,2.0mmol),室温反应2小时，点板监控反应结束。水洗反应液(3×5ml)及饱和盐水(5ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干后得粗品700.0mg，中压柱分离的纯品566.3mg,产率78.3％。ms：364.5[m+h]+。[0208]c反应：b中产物(500mg,1.4mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(1.0ml)中，室温搅拌1小时，点板监控反应结束。加入1n氢氧化钠水溶液调节ph值为弱碱性，继续加入二氯甲烷5ml,溶液用饱和盐水洗(3×5ml),无水硫酸钠干燥，旋干，中压柱分离(二氯甲烷：甲醇＝98:2)，得固体302.5mg,产率82.2％。ms：264.5[m+h]+。[0209][0210]4-间氯苯胺基-5-甲酰肼嘧啶(264.0mg,1.0mmol)与购买的苯甲脒(180mg,1.5mmol)混合加入至熔化，反应10分钟，冷却至室温，中压柱分离(二氯甲烷：甲醇＝98:2)，得目标产物4-间氯苯胺基-5-(3-苯基-1,2,4-三唑-5-基)嘧啶213.6mg,产率61.3％。[0211]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.42(s,1h),8.10(d,j＝8.4hz,2h),7.96(s,1h),7.76(s,1h),7.52(m,2h),7.47(t,j＝8.6hz,2h),7.41(d,j＝8.4hz,1h),7.25(t,j＝8.8hz,1h),6.89(d,j＝8.4hz,1h)。ms：349.5[m+h]+。[0212]实施例184-间氯苯胺基-5-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)嘧啶(化合物18)[0213][0214]按照制备实施例类似的方式制备相应化合物，区别在于采用如下相应的反应物：[0215][0216]4-间氯苯胺基-5-甲酸甲酯嘧啶(789.0mg,3.0mmol)溶于干燥的thf(10ml)中,冷却至0-5℃。分批加入libh4(132.0mg,6.0mmol)在0-5℃反应5小时。加入5滴水搅拌10分钟，减压旋蒸，粗品用中压柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得目标产物4-间氯苯胺基-5-醛基嘧啶360.7mg,产率51.6％。[0217][0218]4-间氯苯胺基-5-醛基嘧啶(100mg,0.43mmol)溶于二甲基亚砜(3ml)中,加入苯甲脒盐酸(151.0mg,0.86mmol),硫粉(69.0mg,2.15mmol),三水合磷酸三钾(343.1mg,1.29mmol),空气中加热至130℃反应15小时。点板监控，反应完毕。冷却至室温，减压出去dmso，剩余物用中压柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)得到目标产物129.7mg,产率82.5％。[0219]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.43(s,1h),8.25(d,j＝8.6hz,2h),7.96(s,1h),7.61(s,1h),7.50(m,4h),7.41(d,j＝8.4hz,1h),7.22(t,j＝8.6hz,1h),6.96(d,j＝8.8hz,1h)。ms：366.4[m+h]+。[0220]实施例194-间氯苯胺基-5-(5-苯基-吡咯-5-基)嘧啶(化合物19)[0221][0222]按照制备实施例类似的方式制备相应化合物，区别在于采用如下相应的反应物：[0223][0224]4,6-氯-5-(2’‑溴乙酮基)嘧啶(270.0mg,1.0mmol)，溶于甲醇(9ml)中,加入盐酸羟胺水溶液(208.5mg,3.0mmol，1ml水),30℃反应10小时，点板监控反应完毕。反应液减压旋干，加入5ml水，搅拌5分钟，二氯甲烷提取(3×5ml),有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压旋干，得白色固体218.7mg,产率77.3％。ms：283.9[m+h]+[0225][0226]上步所得产物(150mg,0.5mml)溶于无水乙醚(5ml)中,加入三丁基磷(pbu3,121.2mg,0.6mmol),30℃反应10小时，减压旋干，加入无水四氢呋喃(5ml),加入7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(mtbd,306.0mg,2.0mmol),苯甲酰氯(112.4mg,0.8mmol),在30℃反应5小时，点板监控，反应完毕，减压旋干，粗产品中压分离(二氯甲烷:乙酸乙酯＝10:1)，得目标产物99.1mg,产率67.9％。ms：292.1[m+h]+[0227][0228]上步产物146.0mg,0.5mmol溶于dmf(3.0ml),加入醋酸钯3.0mg,碳酸铯(325.0mg,1.0mmo)，间氯苯胺(77.0mg,0.6mmol)微波加热至135℃，20分钟,点板监控，反应结束。倒入冰水中，调节ph值为弱酸性。搅拌5分钟，析出固体，抽滤，水洗，干燥。粗品用中压柱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝10:1)，得白色固体102.7mg,产率53.7％。[0229]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.72(s,1h),8.07(d,j＝8.6hz,2h),7.60(m,3h),7.51(d,j＝8.4hz,1h),7.40(s,1h),7.19(t,j＝8.8hz,1h),6.97(d,j＝8.8hz,1h),6.62(s,1h)。ms：383.4[m+h]+。[0230]实施例204-间氯苯胺基-5-(3-苯基-吡唑-5-基)嘧啶(化合物20)[0231][0232]按照制备实施例类似的方式制备相应化合物，区别在于采用如下相应的反应物：[0233][0234]将4-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(172.0mg,1.0mmol)溶于甲苯(8ml)中,加入苯甲基甲酮(180mg,1.5mmol),0℃下加入60％氢化钠(80mg,2.0mmol),在0℃反应15分钟，缓慢升温至85℃，继续反应过夜。点板监控，反应基本完毕，冷却至室温，缓慢加入2滴水，减压旋干，残留物用中压柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得白色固体106.5mg,产率41.1％。ms：261.5[m+h]+[0235][0236]将上步中所得产物(100mg,0.38mmol)溶于甲醇(7ml),加入盐酸氨基脲(85mg,0.76mmol),加热回流25小时。减压旋干，残余物中压柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得产物97.5mg,产率38.1％。ms：257.5[m+h]+[0237][0238]将上步中所得产物(100mg,0.39mmol)溶于叔丁醇(5ml),加入饱和氯化氢乙酸乙酯溶液(1ml)，溶液回流5小时。冷却析出固体，该固体悬浮于5％的碳酸氢钠水溶液(10ml)中，加入乙酸乙酯提取(3×10ml)，有机层合并饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干，残余物中压柱分离(二氯甲烷)，得产物39.0mg,产率28.8％。[0239]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.89(s,1h),8.39(s,1h),8.01(d,j＝8.6hz,2h),7.96(s,1h),7.56(m,3h),7.51(d,j＝8.4hz,1h),7.40(s,1h),7.19(t,j＝8.8hz,1h),6.91(d,j＝8.8hz,1h),6.70(s,1h)。ms：348.5[m+h]+。[0240]测试实施例：酶活性测试[0241]实验步骤[0242]待测试的化合物在dmso中从2mm起进行4倍梯度稀释，稀释10个浓度。稀释好的化合物40倍稀释至稀释缓冲液中，在摇板机上震荡使混合均匀。转移2μl的2.5×激酶egfr(carna，cat：08-115)到384反应板中,加入1μl的5×待测化合物到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，25℃孵育10分钟。转移2μl的2.5×的底物混合物到384反应板中，1000rpm/min，离心1分钟，25℃孵育60分钟。其中egfr体系中终浓度为0.2nm，atp终浓度为2μm，tk底物终浓度为1μm，dmso终浓度均为0.5％。用htrf检测缓冲液配制2×sa-xl665/tk-antibody-cryptate混合液。每孔加入5μlsa-xl665/tk-antibody-cryptate，1000g离心30秒，室温反应1小时。用高通量药筛多功能酶标仪(bmg,pherastarfsx)读615nm(cryptate和665nm(xl665)的荧光信号并计算比值ratio(flu665/flu615*10000)。具体化合物活性数据见表1。[0243]表1：根据本发明的化合物对egfr酶抑制活性[0244]化合物ic50nm化合物ic50nm18.0011413.86235.2012》1000318.9013278.13490.5214922.685300.5115832.19612.3016603.957512.67178.12815.511817.649850.1419957.3310700.3520882.46[0245]以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本
技术领域：
：的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。当前第1页12当前第1页12