专利名称：血清素活性麦角啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型叔丁基麦角啉(tert buty lergo line)衍生物、涉及这些化合物的制备方法、涉及含这类化合物的药物组合物及其作为药用。
本发明提供了一组新型麦角啉衍生物，发现这类新化合物具有特殊意义的生物活性。
本发明发现的化合物对血清素1A(5-HT1A)受体具有选择性及高度亲和力，且明显不同于对α1、α2、D1、D2受体仅显示微弱亲和力的其它麦角啉衍生物。
所说的化合物可以用来治疗与血清素功能丧失有关的各种疾病，例如体温调节障碍、记忆功能不全，睡眠失常、饥饱控制失调(即食物和饮料消化障碍)、药物成瘾、药物戒断控制、高血压、呕吐、抑郁、焦虑、精神病、局部缺血损伤。
更加特殊地，本发明提供了通式(Ⅰ)的化合物及其药用盐。
其中A为OH、NH2、COOR3′、OCONHR4、CONHR4、NHCOR4、NHCO2R4、NHC(X)NHCOR4、
R1为氢原子或含1至4个碳原子的直链或支链烷基;R2为H、Cl、Br或含1至4个碳的硫烷基(S-C1-4);R3和R3′各处独立为含1至5个碳原子的烷基或H，n为0、1或2，m为1或2;R4为H、含1至7个碳原子的烷基、含3至7个碳原子的环烷基、金刚烷基[三环3、3、1、1、3、7、癸烷-1-基]、含1至5个碳原子的烷基苯基、含2个碳原子的烯基苯基、含2个碳原子的炔基苯基、由一个或多个取代基随意取代的苯基，该取代苯基的取代基从含1至4个碳原子的烷基、含1至3个碳原子的烷氧基、二氧亚甲基、氰基、三氟甲基、羟基、硝基和乙酰基中选择;随意取代的萘环以及与杂环体系稠合的苯环，其中杂环系为5元环或6元环，含1至4个杂原子，杂原子从氮、氧、硫中选择;含1至2个杂原子的5元或6元杂环，杂原子从氮、氧和硫中选择，所述杂环随意由来自含1至4个碳原子的烷基、上面定义的随意取代的苯基、含1至3个碳原子的烷氧基以及卤素取代;R5为氢、含1至4个碳原子的烷基或苯基，X为NH、O或S。
卤素最好是Cl或Br。叔丁基取代基位于麦角啉骨架的13位或14位。8位取代基为α型或β型。
药物上可以接受的酸加成的盐包括与无机酸和有机酸生成的两类盐。
本说明书中直链或支链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、和己基;含3至7个碳原子的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环庚基。
当R4为与杂环稠合的苯基时，最好从下述式子中选择
当R4为杂环时，最好从下述式子中选择
所有上述杂环体系均随意取代，并可以全部或部分还原。
在更优选的通式(Ⅰ)的化合物中，R1为氢原子或甲基，R2为氢原子、溴原子、或含1至4个碳原子的硫代烷基(S-C1-4)、R3为甲基、n为0、1或2，A选自OH、NH2、COOR3′、NHCO2R4、NHCONHR4、CONHR4、OCONHR4、NHCONHCOR4、NHCSNHCOR4
其中m为1或2，R3′为含1至4个碳原子的烷基或氢原子，R4为苯基、苄基、叔丁基、吡啶基、5-溴吡啶基、乙基、环己基、金刚烷基、苯基乙烯基、1，5-二甲基-3-吡唑基、2-甲基-4-噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、或6-氯-3-哒嗪基。
R3′最好为甲基。
本发明还提供了制备通式(Ⅰ)化合物以及它们的酸加成盐的方法，该方法包括(a)把通式(Ⅱ)的化合物在酸存在下与叔丁基化试剂反应，从14位-异构体中分离13位-异构体，并通过还原剂除去2-SR基，
在通式(Ⅱ)中，n，R1和R3的定义同前，R为含1至4个碳原子的烷基;
(ⅰ)或者将生成的8-羧酸酯水解，并在随意生成的8-羧酸活化之后与胺(式R4-NH2)缩合，其中R4的定义同上;
(ⅱ)或者还原生成的8-羧酸酯，得到的8-羟甲基衍生物与通式R4-N＝C＝O的化合物反应，或与氯代甲酸对硝基苯酯反应，然后再与通式R4-NH2的化合物反应，其中R4的定义同上;
(ⅲ)或者还原生成的8-羧酸酯，得到的8-羟甲基衍生物与三苯基膦，偶氮甲酸二乙酯及邻苯二甲酰亚胺反应，并将生成的化合物水解;
(b)将步骤(ⅲ)得到的通式(Ⅲ)的化合物，在通式(Ⅲ)中，n，R1，
R2和R3的定义同前，与下面的试剂反应;
(ⅰ)与通式(Ⅳ)R4-COOH的化合物反应，其中R4的定义同前，或者与它的活性功能基衍生物反应;式(ⅱ)与通式(Ⅴ)R4-N＝C＝X的化合物反应，或者(ⅱ′)与氯代甲酸对硝基苯酯反应，两种情况下生成的化合物都与通式R4-NH2的化合物反应，其中R4和X的定义同前;或，(ⅲ)与通式(Ⅵ)Hal-(CH2)m-COO-C1-2烷基的化合物反应，其中m的定义同上，Hal为卤素，然后把生成的化合物与通式R5-N＝C＝X的化合物环合，其中R5和X的定义同;或者(Ⅳ)与通式(Ⅶ)R4OCOY的化合物反应，其中R4的定义同上，Y为氯或对硝基苯基;或(Ⅴ)与通式(Ⅷ)R4-CON＝C＝X的化合物反应，其中X和R4的定义同上;
(c)如果希望的话，把这样生成的通式(Ⅰ)的化合物转变为通式(Ⅰ)的另一种化合物和/或，若希望的话，把通式(Ⅰ)的游离碱转化为它们与酸加成盐;以及(d)回收生成的通式(Ⅰ)的化合物或其酸加成盐。
步骤(a)使用的叔丁基化试剂可以是乙酸异丁烯酯或乙酸异丁酯。该步骤中使用的合适的酸是三氟乙酸。该步骤适宜的还原剂是阮内镍。
当步骤(a)(ⅰ)生成的8-羧酸活化时，适当地是通过与混合酸酐、酰基叠氮、或N1N′-取代异脲反应来活化。
其中R2为氢的通式(Ⅰ)的化合物可以被氯化或溴化，生成其中R2为氯或溴的对应的通式(Ⅰ)的化合物。
其中R1为氢的通式(Ⅰ)的化合物可以被N-烷基化，生成其中R1为含1至4个碳原子的烷基的对应的通式(Ⅰ)的化合物。
其中A取代基中的取代基X为硫的通式(Ⅰ)的化合物可以用银盐处理，转化为其中X为氧的对应的通式(Ⅰ)的化合物。
步骤(b)的操作可以按照标准方法进行。通式(Ⅳ)的化合物的适宜的活泼功能基衍生物包括对应的酰卤、咪唑啉、酰基叠氮化物。与酰卤的反应适宜地是在有机碱，例如吡啶或三乙胺存在下进行。与咪唑啉(通过通式(Ⅳ)的化合物与N1N-羰基二咪唑反应制得)的反应适宜地是在惰性溶剂例如四氢呋喃中进行。与酰基叠氮化物(由通式(Ⅳ)的化合物与二苯基膦酰叠氮化物，DPPA.反应制得)的反应适宜地是在0℃，有机碱例如三乙胺存在下，在惰性溶剂例如四氢呋喃中进行。
与通式(Ⅴ)式(Ⅷ)化合物(以通式(Ⅳ)的化合物为原料，通过已知反应制备)适宜地是在65℃至100℃的温度范围内，在惰性溶剂，例如四氢呋喃或二氧六环中进行。
与氯代甲酸对硝基苯酯的反应，可以在碱例如三乙胺或碳酸钾存在下，在0℃至30℃的温度范围内，在惰性溶剂例如四氢呋喃或二氯甲烷中进行。
与(ⅱ′)项下通式R4-NH2的化合物的反应或与通式(Ⅵ)的化合物的反应，适宜地是在30℃在100℃的温度范围内，在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。
(ⅲ)项下的环化最好是在类似二氧六环或甲苯一类的溶剂中加热进行，或在真空下熔融进行。
与通式(Ⅷ)化合物的反应在有机碱，例如三乙胺的存在下，室温，在惰性溶剂例如吡啶或四氢呋喃中进行。
其中R2为氢的通式(Ⅰ)化合物的氯化或溴化，可以使用标准氯化剂或溴化剂，例如N-Cl或N-Br丁二酰亚胺或硫膦酰氯，按已知方法进行。反应适宜在惰性溶剂，例如氯仿、二氯甲烷或四氢呋喃中进行。
其中R1为氢的通式(Ⅰ)的化合物的N-烷基化反应，可以按照吲哚的N-烷基化反应的已知方法进行，例如使用通式(Ⅸ)R1-Z的化合物，其中R1为含1至4个碳原子的烷基，Z为氯、溴碘一类的离去基。反应适宜在氢氧化钾或氢氧化钠一类的强碱存在下，在二甲基亚砜一类的惰性溶剂中进行。
取代基X由硫转化为氧的反应可以在适当的溶剂中，例如在乙醇或甲磺酸水溶液中进行，使用的银盐为硝酸银或硫酸银。
通式(Ⅱ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)和胺或通式R4NH2的原料化合物为已知化合物，或可以通过已知方法，以已知化合物为原料制备。
本发明的化合物显示明显的药理作用。结合检测表明，通式(Ⅰ)的化合物对具有中等水平激动或拮抗活性的8-HT1A受体部位有选择性的高度的亲和力。本发明的化合物可以用治疗焦虑、抑郁、精神分裂症和疼痛(见pharmacology and Toxicology，1989，64.P.3-5;Drug of the future.1988.13(5).P429-437丁.Neural Transm，1988，74，P195-198);治疗紧张(见Neuropharmac.1989.25(5)，P471-476)、缓解苯并二氮杂
、可卡因、乙醇和尼古丁等的药物戎断症，或改善进食和性行为(见J.Receptor Research.1988，8，P59-81)，作为神经保护剂缓解大脑局部缺血之后的神经损伤(见Stroke.1990.21(Ⅳ)，P161;J.Cereb.Blood Flow′Metabol.1991，11(Ⅱ).P426;Pharmacology of cerebral ischemia，1990，Sttugart.1990.P493-497)，下面的实验表示通式(Ⅰ)化合物的结合的大致情况。
实验1血清素1A(5-HT1A)受体的亲和度[3H-8-羟基-2-二内氨基四氢化萘(3H-8-OH-DPAT)结合试验]。
按照Journal of Neurochemistry.Vol 44.Page 1685.1985.Hall等报道的方法，制备粗突触馏分并检测结合度。从大鼠中分离的冷冻海马在40倍体积冰冷却的50mM Tris-HCl缓冲液(PH7.4)中制备匀浆，悬浮液在0℃下，500xg离心10分钟。上清液在0℃，40000xg离心20分钟，生成的小丸在40倍体积的上述缓冲液中制备匀浆，并在37℃浮育10分钟。反应完成之后，悬浮液于0℃，40000xg离心20分钟。生成的小丸再县浮于40倍体积的上述缓冲液中并离心，以达到洗涤目的，该操作重复一次，最后悬浮于60倍体积的含1mM三氯化锰的冰冷却50mM Tris-HCl缓冲液(PH7.4)中，用作后面的检测。
往突触膜的等分溶液(900ul)中加50ul氚代8-OH-DPAT溶液，使终浓度为0.2nM，并加50ul待测化合物的溶液或50ul其介质，然后37℃殍育10分钟。往该混合物中加5ml冰冷却的50mM Tris-HCl缓冲液(PH7.4)，迅速用WhatmanRGF/B漏斗减压过滤，并用5ml相同的缓冲液洗2次。用液闪烁记数器测定漏斗上残留物的放射活性。在10-5M血清素(5-HT)存在下测定非专属性结合。作图确定待测化合物的50%抑制浓度(IC50)。结果见表Ⅰ。
实验2血清素2(5-HT2)受体亲和度(3H-Ketanserin结合实验)。
按照Molecular Pharmacology，vol.21.Page 301.1981.Leysen等的方法制备突触粗馏分并进行结合测定。
冷冻的大鼠大脑皮质在30倍体积的冰冷却0.32M蔗糖溶液中制备匀浆，县浮液在0℃，1000xg离心10分钟。上清液在0℃，1000xg离心10分钟。上清液在0℃，40000xg离心20分钟，生成的小丸在30倍体积的冰冷却50mM Tris-HCl缓冲溶液(PH7.7)中制备匀浆，至于37℃殍育10分钟。悬浮液再于0℃，40000xg离心20分钟。生成的小丸在100倍体积的上述缓冲液中制备匀浆，并提供后面检测用的突触膜溶液。
往该突触膜溶液中加50ul3H-Ketanserin溶液，使终浓度为0.2mM，并加50ul待测化合物的溶液或它的介质，然后37℃殍育20分钟。反应完成后，混合物经WhatmanRGF/B漏斗迅速减压过滤。漏斗用5ml上述缓冲液洗3次，然后用液闪烁记数器测定漏斗上残留物的放射活性。在10uM mianserin存在下测定非特异性结合。作图测定待测化合物的50%抑制浓度(IC50)。结果见于表1。
实验3多巴胺2(D2)受体的亲和度(3H-Spiperone结合试验)。
按照Europen Journal of Pharmacology.Vol.46.Page377.1977.I.Creese等的方法制备粗突触馏分并进行结合测定。冷冻的从大鼠切除的纹状体在100倍体积的冰冷却50mM Tris-HCl缓冲液(PH7.7)中制备匀浆，悬浮液在0℃、500xg离心10分钟。上清液在0℃、50000xg离心15分钟，生成的小丸在100倍体积的上述缓冲液中制备匀浆，悬浮液再于0℃、50000xg离心15分钟。生成的小丸在含有120mM氯化钾、20mM氯化钙、1mM三氯化锰、0.1%维生素C和10μM优降宁的150倍体积的50mM Tris-HCl缓冲液(PH7.1)中制备匀浆。该悬浮液在37℃殍育10分钟，然后提供突触膜溶液用于后面的检测。
往等分的突触膜溶液(900μl)中加50μl3H-Spiperone溶液，使终浓度为0.2nM，并加50μl待测化合物的溶液或它的介质，然后于37℃殍育20分钟。反应完成之后，混合物用WhatmanR，GF/B漏斗迅速减压过滤。漏斗用5ml上述缓冲液洗3次，然后用液闪烁计数器测定漏斗上残留物的放射活性。在100μM(L)-Sulpiride存在下测定非特异性结合，作图测定待测化合物的50%抑制浓度(IC50)。结果见表Ⅰ。
行为药理学在焦虑的筛选模型上，即诱发紧张的海马上，检测通式(Ⅰ)化合物的潜在抗焦虑活性(见，Lecci A.Borsini F.Volterra G.and Heli A.，Pharmacological Validalion of novel animal Model of anlicipalory anxiely in mice.Psgchopharamacology，1990.101.255-261)。该方法是以群体笼装大鼠从群体中移走时观察到的拮抗导致的直肠温度升高为基础的。
从表Ⅱ中的数据可以明显看到，本发明的化合物能够拮抗显示焦虑性质的诱发紧张的海马。
本发明的化合物的毒性完全可忽略不计，所以它们可以安全地作为药用。
按照本发明，对病人的治疗方法包括给病人服用有效量的通式Ⅰ化合物或它们的可以药用的盐。在该方法中，通式Ⅰ的化合物或其可以药用的盐能够用来控制因血清素功能不全的状况，例如体温调节功能损害或记忆功能损害，睡眠不佳、药物成瘾、高血压、呕吐、抑郁、焦虑或精神分裂，或控制饥饱或药物戒断，大脑缺血。
本发明还进一步提供了药物组合物，该组合物包含通式Ⅰ的麦角啉或它们的可以药用的盐，并与可以药用的稀释剂或载体混合。
这里描述的通式Ⅰ的化合物及其盐类可以注射或口服给药，最好是口服给药。根据给药途径，组合物的剂型可以是固体、半固体或液体，例如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、液体剂、悬浮剂等。组合物包括常规的药用载体、辅形剂等。
本发明药物的剂量随性别、年龄、病情、用药史、用药途径，以及用药目标而异。一般，该药物可以单剂量给药或分次服用，以便每天每公斤体重有效组分量为0.1-10mg，最好是0.1-5mg。
该药物组合物含有本发明的化合物，并可按照常规方法使用通常成分制备。
这样，对于口服给药，含本发明的化合物的药物组合物最好是片剂、丸剂、胶囊剂，它们含有活性化合物和稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、纤维素，润滑剂，例如硅胶、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙，或聚乙二醇;它们还可以含粘合剂，例如淀粉、明胶、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮;崩解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐;泡腾混合物;着色剂;甜味剂;湿润剂，例如卵磷脂、吐温、硫酸月桂酯，以及在药物配方中使用的非毒性的和无药理活性的物质。
所说的药物制剂可以按已知方法制作，例如通过混合、制粒、压片、包糖衣、包薄膜等过程制作。
同样，所说的含有本发明的化合物的药物制剂可以按已知方法制备，而且可以是口服的糖浆或滴剂，注射用的无菌溶液，或栓剂。
下述实施例描述本发明。
实施例12-硫甲基-6-甲基-8β-甲氧羰基(13或14)-叔丁基麦角啉(I，R1＝H，R2＝SCH3，A＝CO2CH3，n＝0)。
往23g 2-硫甲基-6-甲基-8β-甲氧羰基麦角啉与230ml三氟乙酸的溶液中滴加24.5ml乙酸叔丁酯。所得的溶液在40℃加热5小时。蒸去溶剂，黑色的残留物溶入乙酸乙酯中并用0.1N氢氧化铵分配。有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。除去溶剂，发泡的残留物溶入少量的甲醇中。冷却后13.7g 13-叔丁基衍生物结晶析出，m.p.259-261℃。母液经色谱分离，得4.2g 14-叔丁基衍生物，m.p.280-283℃。
实施例26-甲基-8β-甲氧碳基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝CO2CH3，n＝0)。
往5.75g 2-硫甲基-13-叔丁基麦角啉与300ml甲醇的回流溶液中，在氮气保护下，分次加入10g阮内镍。
回流10分钟后，沸腾的混合物过滤，阮内镍用甲醇彻底洗涤。
除去溶剂，残留物用乙酸乙酯结晶，得4.3g标题化合物，m.p.175-177℃。
实施例36-甲基-8β-羟甲基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝OH，n＝1)。
往4.5g硼氢化钠与5ml甲醇的溶液中滴加4.5g6-甲基-8β-甲氧羰基-13-叔丁基麦角啉与30ml甲醇的溶液。生成的悬浮液在搅拌下于50℃加热1小时。得到的冷溶液用200ml水稀释，然后用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗并干燥。蒸去溶剂并用乙醇结晶，得3.3g标题化合物，m.p.240-243℃。
实施例46-甲基-8β-氨甲基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝OH，n＝1)。
3g 6-甲基-8β-羟甲基-13-叔丁基麦角啉和3g三苯基膦以及2g邻苯二甲酰亚胺在30ml四氢呋喃中的悬浮液在搅拌下滴加2.35g偶氮甲酸二乙酯与20ml四氢呋喃的溶液。继续拌2小时后，所得的桔黄色溶液用200ml0.1N的甲磺酸稀释并用乙酸乙酯萃取。水相用氢氧化铵碱化，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤之后干燥，减压浓缩得4g 6-甲基-8β-邻苯二甲酰亚氨基甲基-13-叔丁基麦角啉，m.p.132-137℃。往含该邻苯二甲酰亚氨基衍生物的100ml乙醇溶液中加10ml98%的水合肼。搅拌3小时后，滤去悬浮液，滤液蒸除溶剂后溶入乙酸乙酯中，溶液用0.1N的氢氧化钠彻底洗涤。有机层用饱和食盐水洗并干燥。溶液浓缩后得2.4g标题化合物，m.p.231-233℃。
实施例56-甲基-8β-苯甲酰氨甲基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝NHCOph，n＝1)。
往2g 6-甲基-8β-氨甲基-13-叔丁基麦角啉与50ml吡啶的溶液中加0.95g苯甲酰氯。室温搅拌3小时后，得到的溶液用乙酸乙酯稀释，用0.1N氢氧化钠溶液洗，然后用饱和食盐水洗。干燥之后，除去溶剂，残留物溶入甲醇中脱色，然后用丙酮结晶两次，得2.4g标题化合物，m.p.190-193℃。
实施例66-甲基-8β-苯乙酰氨甲基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝NHCOCH2ph，n＝1。
按实施例5操作，但用苯乙酰氯代替苯甲酰氯，得到标题化合物，产率为74%，m.p.165-167℃。
实施例76-甲基-8β-特戊酰氨甲基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝NHCO+，n＝1)。
按实施例5操作，但用特戊酰氯代替苯甲酰氯，得标题化合物，收率60%，m.p.235-238℃。
实施例86-甲基-8β-异菸酰氨甲基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝NHCOC5H4N，n＝1)。
按实施例5操作，但用异菸酰氯盐酸盐代替苯甲酰氯，得标题化合物，收率45%，m.p.241-243℃。
实施例96-甲基-8β-(5-溴-异菸酰基)氨甲基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝NHCOC5H3NBr，n＝1)。
按实施例5操作，但用5-溴-异菸酰氯盐酸盐代替苯甲酰氯，得标题化合物，收率75%，m.p.285-287℃。
实施例106-甲基-8β-苄氧羰甲基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝NHCOOPh，n＝1)。
按实施例5操作，但用苄氧羰酰氯代替苯甲酰氯，得标题化合物，收率55%，m.p.139-142℃。
实施例116-甲基-8β-乙氧羰氨甲基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝NHCO2C2H5，n＝1)。
按实施例5操作，但用乙氧羰酰氯代替苯甲酰氯，得标题化合物，收率80%，m.p.235-237℃。
实施例126-甲基-8β-苯氨基羰氨甲基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝NHCONPh，n＝1)。
往3.2g 6-甲基-8β-氨甲基-13-叔丁基麦角啉与50ml二氧六环的溶液中加1.5g异氰酸苯酯。得到的溶液回流1小时。除去溶剂，残留物在硅胶柱层析上分离，用氯仿洗脱。蒸去溶剂后，用乙醇结晶，得标题化合物，收率70%，m.p.238-240℃。
实施例136-甲基-8β-环己基羰基氨甲基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝NHCOC6H11，n＝1)。
往1.92g环己基甲酸与30ml四氢呋喃的溶液中加1.7g羰基二脒唑。得到的溶液于50℃加热10分钟。往得到的清亮溶液中加3.1g6-甲基-8β-氨甲基-13-叔丁基麦角啉，并继续加热3小时。蒸去溶剂，残留物溶入乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液洗。用饱和食盐水洗并干燥之后，溶液浓缩，得3.8g标题化合物，m.p.151-154℃。
实施例146-甲基-8β-(1-金刚烷基)羰氨甲基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝NHCOAd，n＝1)。
按实施例13操作，但用金刚烷基-1-羧酸代替环己基羧酸，得标题化合物，收率60%，m.p.240-243℃。
实施例156-甲基-8β-(3-苯基)丙烯酰氨甲基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝NHCOC2H2Ph，n＝1)。
按实施例13操作，但用3-(苯基)丙烯酸代替环己基羧酸，得标题化合物，收率35%，m.p.190-191℃实施例166-甲基-8β-(1，5-二甲基-3-吡唑基)氨甲基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝NHCOC3HN2(CH3)2，n＝1)。
在0℃下，往2.2g 1.5-二甲基吡唑基-3-羧酸，1.5ml三乙胺和20ml二甲基甲酰胺的溶液中滴加1.1g氯代甲酸乙酯。搅拌5分钟后，往其中滴加3.1g 6-甲基-8β-氨甲基-13-叔丁基麦角啉与20ml二甲基甲酰胺的溶液，得到的溶液室温搅拌过夜。
除去溶剂后，残留物溶入二氯甲烷中，得到的溶液用0.1N的氢氧化钠溶液洗。用饱和食盐水洗并干燥之后，除去溶剂，残留物用丙酮结晶两次，得2.7g标题化合物，m.p.262-265℃。
实施例176-甲基-8β-(2-甲基-4-噻唑基)氨甲基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝NHCOC3H2NS(CH3)，n＝1)。
按实施例16操作，但用2-甲基-4-噻唑基羧酸代替1，5-二甲基吡唑-3-羧酸，得标题化合物，收率45%。m.p.265-268℃实施例186-甲基-8β-苯甲基酰氨基乙基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝NHCOPh，n＝2)。
按实施例1至5操作，但用2-硫甲基-6-甲基-8β-甲氧羰甲基麦角啉代替2-硫甲基-6-甲基-8β-甲氧羰麦角啉作为原料，得标题化合物，收率55%，m.p.187-189℃。
实施例192-溴-6-甲基-8β-苯甲酰氨甲基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝H，R2＝Br，R3＝CH3，A＝NHCOPh，n＝1)。
往2g 6-甲基-8β-苯甲酰氨甲基-13-叔丁基麦角啉与75ml二氧六环的溶液中分次加0.9g N-溴代丁二酰亚胺。40℃搅拌2小时后，除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱。用异丙醇结晶后，得1.3g标题化合物，m.p.151-155℃。
实施例206-甲基-8β-氨甲基-14-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝NH2，n＝1，14-异构体)。
按实施例2至4操作，但以2-硫甲基-6-甲基-8β-甲氧羰基-14-叔丁基麦角啉为原料，得标题化合物，m.p.215-217℃。
实施例216-甲基-8β-苯甲酰氨甲基-14-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝NHCOPh，n＝1，14-异构体)。
按实施例5操作，但用6-甲基-8β-氨甲基-14-叔丁基麦角啉，得标题化合物，产率80%，m.p.173-175℃。
实施例226-甲基-8β-羧基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝CO2H，n＝0)。
搅拌下，往6.2g 6-甲基-8β-甲氧羧基-13-叔丁基麦角啉与50ml甲醇的溶液中滴加20ml 1M氢氧化钠溶液。室温放置2小时后除去溶剂，残留物用100ml水稀释后再用20ml 1M的盐酸处理。滤出生成的沉淀，用水洗，然后用沸腾的甲醇结晶，得5.1g标题化合物，m.p.237-239℃。
实施例236-甲基-8β-(2-吡嗪基)氨羰基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝CONHC4H2N2，n＝0)。
往4g 6-甲基-8β-羰基-13-叔丁基麦角啉、1.7g N-羟基苯并三唑及50ml二甲基甲酰胺的溶液中加2.5g二环己基碳二亚胺，得到的溶液于0℃搅拌30分钟，然后升至室温，并用1.2g 2-氨基吡嗪处理。得到的粘稠溶液在80℃加热5小时，然后除去溶剂。残留物溶入乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠水溶液洗。用饱和食盐水洗涤并干燥之后，除去溶剂，粗反应混合物用硅胶柱层析纯化，二氯甲烷洗脱。用丙酮结晶后得3.7g标题化合物，m.p.271-273℃。
实施例246-甲基-8β-(2，6-二甲基-4-嘧啶基)氨羰基-14-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝CONHC4N2(CH3)2，n＝0异构体(4)按实施例22和23操作，但用6-甲基-8β-甲氧羰基-14-叔丁麦角啉代替6-甲基-8β-甲氧羰基-13-叔丁基麦角啉，用2，6-二甲基-4-氨基嘧啶代替2-氨基吡嗪，得标题化合物，收率45%，m.p.284-287℃。
实施例256-甲基-8β-(2-噻唑烷基)氨羰基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝CONHC3H2NS，n＝0)。
按实施例23操作，但用2-氨基噻唑代替2-氨基吡嗪，得标题化合物，收率70%，m.p.230-234℃。
实施例266-甲基-8β-(6-氯-3-哒嗪基)氨羰基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝CONHC4H2N2Cl，n＝0)。
按实施例23操作，但用6-氯-3-氨基哒嗪代替2-氨基吡嗪，得标题化合物，收率35%，m.p.257-259℃。
实施例276-甲基-8β-[(1H，3H)-2，4-二氧代-二氢-1-嘧啶基甲基]-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝C4H5N2O2，n＝1)。
5.1g 6-甲基-8β-氨甲基-13-叔丁麦角啉、1.8ml丙烯酸甲酯及100ml甲醇的混合物回流4小时。蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯结晶，得6g 6-甲基-8β-N-(2-甲氧羰乙基)氨甲基-13-叔丁基麦角啉，m.p.153-157℃，(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝NHC2H4CO2CH3，n＝1)。
往2.9g氰化钾与30ml水的溶液中滴加6g 6-甲基-8β-N-(2-甲氧羰乙基)氨甲基-13-叔丁基麦角啉与120ml水和35ml 1N盐酸的溶液。反应混合物于80℃加热4小时，然后室温放置过夜。分离出固体，用水洗，用乙醇结晶，得4.3g标题化合物，m.p.297-302℃。
实施例286-甲基-8β-(2-噻唑烷基)氨羰基-14-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝CONHC3H2NS，n＝0)。
按实施例25操作，但用6-甲基-8β-羧基-14-叔丁基麦角啉代替6-甲基-8β-羧基-13-叔丁基麦角啉，得标题化合物，收率60%，m.p.243-247℃。
实施例29N-[6-甲基麦角啉-14-叔丁基-8β-基甲基]-N′-乙酰基硫脲(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝NH-CS-NHCOCH3，n＝1)。
往3.2g 6-甲基-8β-氨甲基-14-叔丁基麦角啉与30ml四氢呋喃的溶液中加1.5新制备的乙酰异硫氰酸。搅拌3小时后，得到的黄色溶液蒸干，残留物在小硅胶柱上过滤，二氯甲烷洗脱。用丙酮结晶之后，得标题化合物，收率40%，m.p.220-223℃。
实施例30N-[6-甲基麦角啉-14-叔丁基-8β-基)甲基]-N′-苯甲酰基-硫尿(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝NHCS NHCOC6H5，n＝1)。
按实施例29操作，但用苯甲酰异氰酸代替乙酰异硫氰酸，得标题化合物，收率75%，m.p.287-289℃。
实施例31N-[6-甲基麦角啉-14-叔丁基-8β-基)甲基]-N′-苯甲酰尿(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝NHCONHCOC6H5，n＝1)。
往4.4g N-[(6-甲基麦角啉-14-叔丁基-8β-基)甲基]-N′-苯甲酰硫尿与50ml乙醇的溶液中滴加3.5g硝酸银与200ml水的溶液。生成的黑色溶液回流10分钟后在硅藻土垫层上过滤。除去溶剂，残留物溶入乙酸乙酯之中。用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥之后，蒸去溶剂粗产品用丙酮结晶两次，得2.8g标题化合物，m.p.293-297℃。
实施例326-甲基-8β-苯甲酰氨基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝NHCOPh，n＝0)。
按实施例5操作，但用6-甲基-8β-氨基-13-叔丁基麦角啉代替6-甲基-8β-氨甲基-13-叔丁基麦角啉，得标题化合物，收率60%，m.p.143-145℃。
实施例336-甲基-8β-(2-呋喃基)丙烯酰氨基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝NHCOC2H2C4H3O，n＝1)。
按实施例13操作，但用E构型的3-(2-呋喃基)丙烯酸代替环己基羧酸，得标题化合物，收率为25%，m.p.173-178℃。
实施例346-甲基-8β-(3，4-二甲氧苯甲酰基)氨甲基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝NHCOC8H9O2，n＝1)。
按实施例5操作，但用3，5-二甲氧基苯甲酰氯代替苯甲酰氯，得标题化合物，收率75%，m.p.153-157℃。
实施例356-甲基-8β-(1-苯基-2-吡咯基)氨甲基-13-叔丁基麦角啉(I，R1＝R2＝H，R3＝CH3，A＝NHCOC4H3NC6H5，n＝1)。
按实施例16操作，但用1-苯基吡咯-2-羧酸代替1，5-二甲基吡唑-3-羧酸，得标题化合物，收率35%，m.p.135-137℃。
实施例36片剂制备实施例5的化合物(FCE 23892) 5mg乳糖 200mg玉米淀粉 50mg硬脂酸镁 5mg制备方法FCE 23892、乳糖和玉米淀粉混合并用水均匀地湿润，湿块过筛并在托盘干燥器中干燥后，混合物再次过筛并加入硬脂酸镁。得到的混合物压片，每片重260mg。
实施例37胶囊剂制备实施例9的化合物(FCE 27823) 5mg乳糖 200mg硬脂酸镁 5mg制备方法FCE 27823与辅料混合，得到的混合物过筛并按适当的方法均匀混合，得到的混合物装入明胶胶囊(每个胶囊210mg)。
表Ⅰ
表Ⅱ
权利要求
1.通式(Ⅰ)的化合物及其药用盐
其中A为OH、NH2、COOR3′、OCONHR4、CONHR4、NHCOR4、NHCO2R4、NHC(X)NHR4、NHC(X)NHCOR4，
R1为氢或含1至4个碳原子的直链或支链烷基；R2为氢、氯、溴、或含1至4个碳原子的硫烷基(S-C1-4)；R3和R3′各自独立为含1至5个碳原子的烷基或氢、n为0、1或2，m为1或2；R4为氢、含1至7个碳原子的烷基、含3至7个碳原子的环烷基、金刚烷基(三环3、3、1、1、3、7-四氢萘-1-基)、含1至5个碳原子的烷基苯基、含2个碳原子的稀基苯基；含2个碳原子的炔基苯基、由1个或多个取代基随意取代的苯基，这些取代基选自含1至4个碳原子的烷基，含1至3个碳原子的烷氧基，二氧亚甲基、氰基、三氟甲基、羟基、硝基和乙酰基；随意取代的萘环或与5元或6元杂环稠合的苯环，杂环中包含1至4个杂原子，这些杂原子选自氮、氧和硫5元或6元杂环，杂环中含1至2个杂原子，杂原子选自氮、氧和硫杂环可任意取代，取代基选自含1至4个碳原子的烷基，上面定义的随意取代的苯基，含1至3个碳原子的烷氧基和卤素；R5为氢、含1至4个碳原子的烷基或苯基，X为NH、O、S。
2.权力要求1中的化合物，其中R1为氢或甲基，R2为氢、溴或含1至4个碳原子的硫代烷基，R3为甲基，n为0、1或2，A选自OH、NH2、COOR3′、NHCO2R4、NHCONHR4、CONHR4、OCOMHR4、NHCONHCOR4、NHCSNHCOR4、
其中m为1或2，R3′为含1至4个碳原子的烷基或氢，R4为苯基、苄基、叔丁基、吡啶基、5-溴吡啶基、乙基、环己基、金刚烷基、苯乙烯基、1，5-二甲基-3-吡嗪基、2-甲基-4-噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、或6-氯-3-哒嗪基。
3.制备权力要求1或2中定义的通式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括(a)在酸存在下，将通式(Ⅱ)的化合物与叔丁基化试剂反应，从
14-异构体中分离出得到的13-异构体，然后用还原剂除去2-S-R基;在通式(Ⅱ)中，n、R1和R2的定义同权力要求1或2的定义，R为含1至4个碳原子的烷基或苯基;(ⅰ)或者水解生成的8-羧酸酯，并且把生成的羧酸经随意活化之后与通式R4-NH2胺缩合，其中R4的定义同权利要求1或2;(ⅱ)或者还原生成的8-羧酸酯，并把生成的8-羟甲基衍生物与通式R4-N＝C＝O的化合物反应或与氯代甲酸对硝基苯酯反应，然后与通式R4-NH2的化合物反应，其中R4的定义同上;(ⅲ)或者还原生成的8-羧酸酯，生成的8-羟甲基衍生物与三苯基膦、偶氮甲酸二乙酯和邻苯二甲酰亚胺反应，然后水解生成的化合物;(b)把步骤a(ⅲ)中制得的通式(Ⅲ)的化合物与下面的化合反应，在通式(Ⅲ)中n、R1和R3定义同上，R2的定义同权力要求1或2
(ⅰ)与通式(Ⅳ)R4-COOH的化合物或它们的活泼功能基衍生物反应，其中R4定义同上;(ⅱ)与通式(Ⅴ)R4-N＝C＝X的化合物或(ⅱ′)与氯代甲酸对硝基苯酯反应，在任意情况下生成的化合物都与通式R4-NH2的化合物反应，其中R4和X定义同上;(ⅲ)与通式(Ⅵ)Hal-(CH2)m-COO-C1-2烷基的化合物反应，其中m定义同上，Hal为卤素，生成的化合物与通式R5-N＝C＝X的化合物环合，其中R5和X的定义同权力要求1或2;(Ⅳ)与通式(Ⅶ)R4OCOY的化合物反应，其中R4定义同上，Y为氯或对硝基苯基;(Ⅴ)与通式(Ⅷ)R4CN＝C＝X的化合物的反应，其中X和R4定义同上;(c)如果希望的话，把这样生成的通式(Ⅰ)的化合物转化为通式(Ⅰ)的另一化合物，和/或者如果希望的话，把通式(Ⅰ)的游离化合物转化为其酸加成盐。
4.权利要求3的制备方法，其中步骤(c)包括把其中R2为氢的通式(Ⅰ)化合物氯化或溴化成为R2为氯或溴的通式(Ⅰ)的化合物。
5.权利要求3或4的制备方法，其中步骤(c)包括把R1为氢的通式(Ⅰ)化合物进行N-烷基化，生成对应的R1为含1至4个碳原子烷基的通式(Ⅰ)的化合物。
6.权利要求3至5的任一项中的制备方法，其中步骤(c)包括经银盐处理把取代基A中的X为硫的通式(Ⅰ)化合物转化为其中X为氧的对应的通式(Ⅰ)化合物。
7.药物组合物，该组合物包含可以药用的稀释剂或载体，作为活性组分的且由权利要求1或2定义的通式(Ⅰ)的化合物或它们的可以药用的盐。
8.权利要求1或2定义的通式(Ⅰ)的化合物或其可以药用的盐，用于治疗人或动物的方法。
9.权利要求8的合物或盐用于治疗或控制与血清素功能缺损有关的病理状态。
10.权利要求8的化合物或盐，用于治疗疼痛、焦虑、抑郁、紧张、体温调节或记忆功能不全、失眠、高血压、呕吐、精神分裂症或大脑缺血或控制药物成瘾。
全文摘要
本发明提供了通式(I)的化合物及其药用盐，式中各基团定义详见说明书。还提供了它们的制备方法以及包含它们的药物组合物及其制备方法。
文档编号C07D457/08GK1093087SQ93112788
公开日1994年10月5日 申请日期1993年12月23日 优先权日1992年12月24日
发明者S·曼特卡尼, E·博拉比拉, C·卡科亚, N·卡法纳 申请人:法米塔利亚·卡洛·埃巴有限责任公司