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一种含氟甾体激素的制备的制作方法

时间:2022-02-24 阅读: 作者:专利查询

专利名称:一种含氟甾体激素的制备的制作方法
技术领域
本发明涉及留体化合物的制备方法,尤其是涉及氟可龙及其酯的制备。
背景技术
氟可龙及其酯是含氟的供局部应用的皮质类固醇药物,具有抗炎活性,常以油膏 或乳膏的形式广泛应用于多种皮肤病问题,例如产品Ultralan是氟可龙和氟可龙丁酸酯 的复方制剂,用于治疗接触性皮肤病,湿疹,职业性湿疹,鱼鳞病,神经性皮肤炎,肛门湿疹, 出汗障碍性湿疹等多种皮肤问题。Schering AG上市了一种商品名为Ultraproct的产品, 是以氟可龙特戊酸酯和麻醉剂利多卡因为复方,能有效地減低因痔疮而引致的胀痛及肛门 口周边之红肿。氟可龙最早由先灵公司(ScheringAG)开发得到,主要合成文献见于美国专利 US3232839。该专利以16 α-甲基-Δ5-孕甾_3 β,21-二醇-20-酮-21-醋酸酯为起始物 经过Br-F加成得到16-甲基-5 α -溴-6 β -氟-3,21 二醇-20-酮-21-醋酸酯,然后通过 铬酐氧化将3位羟基转化为羰基,继而脱去溴,在酸性条件下将6位氟由β构象转化为α 构象,然后在微生物作用下,在11位引入羟基,同时发生皂化反应,21位酯水解,最后先将 21位酯化,然后在微生物作用下1,2位脱氢,同时21位皂化,得到氟可龙。反应路线如下 上述专利制备氟可龙的路线虽然可行,但是其在11位引入β _羟基以及1,2位脱 氢分别采用的微生物发酵法,投料量仅为0. 025 %,生产效率低,产率低,增加了生产成本, 不利于工业化的生产。另外,3位羟基转化为羰基用铬酐做氧化剂,污染性强,给清洁工艺带来困难。

发明内容
针对历史上氟可龙合成方法上的不足,我们利用本公司的技术优势,设计了全新 的合成氟可龙及其酯的工艺路线,选择本公司生产醋酸肤轻松的中间体6 α -氟-9,11-环 氧-17,21-二羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二醋酸酯(I)为原料,经过9, 11位、16,17位改造和21位改造,得到氟可龙及其21位酯化物。我们工艺的优点是采用 公司现有的中间体为起始原料,线路简洁,操作简便,原料易得,没有昂贵的辅料,无需用到 有毒有害试剂,适宜工业化生产;另外,利用现有的中间体,使我们肤轻松系列产品、氟尼缩 松系列产品(CN200810153605.9)以及氟可龙系列产品进行了并线生产,生产成本和工业 化条件大大降低。本发明提供了化合物(I),即6 α -氟-9,11-环氧-17,21- 二羟基-孕甾_1,4_ 二 烯-3,20-二酮-17,21-二醋酸酯在制备氟可龙及其21位酯化物(Z)中的应用。本发明提供了化合物(I),即6 α -氟-9,11-环氧-17,21- 二羟基-孕甾_1,4_ 二 烯-3,20- 二酮-17,21- 二醋酸酯在制备氟可龙中的应用。化合物(I)经过9,11位溴羟、还原改造;16,17位脱酯、格氏反应16位上甲基改 造和21位醋酸酯水解反应之后得到氟可龙,具体工艺条件如下(1)9,11位溴羟改造、还原改造首先进行溴羟反应,将式A 9,11-环氧物与氢溴酸反应,生成11位上羟,9位上溴 的式B开环物,然后9位脱溴还原得式C 11位羟基物;反应路线如下所示 由式A 9,11-环氧物开环生成式B开环物的反应中,反应溶剂优选甲酸,乙酸等低 级脂肪酸,最优选乙酸,反应温度优选0°C -40°c范围,最优选5°C -15°c。由式B开环物脱溴还原生成式Cll位羟基物的反应中,反应溶剂包括低级脂肪醇, 如甲醇或乙醇;酮类,如丙酮;酰胺类,如二甲基甲酰胺;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二氧六环 等,选用这些有机溶剂中的一种或多种;最优选二甲基甲酰胺和四氢呋喃。使用的还原剂可 以是二价铬盐,氢化三丁基锡、铁粉,锌粉、镍粉、锡粉等金属还原剂,优选二价铬盐、氢化三 丁基锡、锡粉和镍粉。反应温度-20°C到60°C,最优选-10°C到15°C。虽然在脱溴过程中用 到了铬等重金属,但是采用催化剂量,用量小,清洁工艺方便。(2) 16,17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造首先将式D化合物与醋酸盐反应,脱酯生成式E 16,17-双键物;然后将式E化合 物与格氏试剂反应得到式F 16位甲基化合物反应路线如下所示
其中脱酯反应步骤中,醋酸盐可选自醋酸钾、醋酸钠,优选醋酸钾;反应溶剂包括 低级脂肪醇;酮类;酰胺类,如二甲基甲酰胺;醚类,如二氧六环;等等,选用这些有机溶剂 中的一种或多种;优选二甲基甲酰胺。反应温度在80°C到溶剂沸点范围,优选100°C到 150°C。 在格氏反应中,选用的有机溶剂包括卤代烃、醚类,选用这些溶剂中的一种或多 种;优选二氧六环或四氢呋喃。格氏反应催化剂为铜的无机盐,优选氯化亚铜,碘化亚铜, 最优选氯化亚铜。格氏试剂的加入温度为-50 20°C,优选-20 5°C。反应温度保持 在-20 10°C,优选-15 5°C。反应结束后,应使用酸中和,酸为有机酸,优选醋酸。中和 后将反应液稀释于氯化铵水溶液。(3)21位醋酸酯水解将式I留体21-位醋酸酯在碱性条件下水解生成式J留体21-位羟基物反应路线如下所示 由式I经水解生成式J的反应中,反应溶剂是低级脂肪醇,卤代烃类,醚类,选用这 些有机溶剂中的一种或多种,优选甲醇,二氯甲烷和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂;碱 优选氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钠,碳酸钾,更优选氢氧化钠和氢氧化钾。碱的加入方式优选 为一定浓度的溶液形式;反应温度选自-10°C到40°C,优选-5°c到10°C。本发明提供了化合物(I),即6 α -氟-9,11-环氧-17,21- 二羟基-孕甾_1,4_ 二 烯-3,20-二酮-17,21-二醋酸酯在制备氟可龙中的应用,一共涉及了起始原料结构上三 个部位上的化学改造第一个部位9,11位涉及先后2个单元反应步骤,即溴羟、脱溴反应; 第二个部位16,17位涉及先后2个单元反应步骤,即脱酯、格氏反应;最后一个部位21位 涉及水解反应和酯化反应。虽然每个部位内单元反应的先后顺序步骤是一定的,但是通过 试验研究,三个部位改造的顺序,以及总的5个单元反应的顺序可以调整,也就是说化合物 (I) 6 α -氟-9,11-环氧-17,21- 二羟基-孕甾-1,4_ 二烯-3,20- 二酮-17,21- 二醋酸酯 在制备氟可龙的过程中可有多条工艺过程路线供选择。化合物(I)经过9,11位溴羟、还原改造;16,17位脱酯、格氏反应16位上甲基改 造和21位醋酸酯水解和酯化反应改造后,得到氟可龙21位酯化物(Z)的具体工艺条件如 下(1)9, 11位溴羟改造、还原改造
首先进行溴羟反应,将式A' 9,11-环氧物与氢溴酸反应,生成11位上羟,9位上 溴的式B'开环物,然后9位脱溴还原得式C' 11位羟基物;反应路线如下所示 由式A' 9,11-环氧物开环生成式B'开环物的反应中,反应溶剂优选甲酸,乙酸 等低级脂肪酸,最优选乙酸,反应温度优选0°C -40°c范围,最优选5°C -15°c。由式B'开环物脱溴还原生成式C' 11位羟基物的反应中,反应溶剂包括低级脂 肪醇,如甲醇或乙醇;酮类,如丙酮;酰胺类,如二甲基甲酰胺;醚类,如乙醚,四氢呋喃,二 氧六环等,选用这些有机溶剂中的一种或多种;最优选二甲基甲酰胺和四氢呋喃。使用的还 原剂可以是二价铬盐,氢化三丁基锡、铁粉,锌粉、镍粉、锡粉等金属还原剂,优选二价铬盐、 氢化三丁基锡、锡粉和镍粉。反应温度_20°C到60°C,最优选-10°C到15°C。虽然在脱溴过 程中用到了铬等重金属,但是采用催化剂量,用量小,清洁工艺方便。(2) 16,17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造首先将式D'化合物与醋酸盐反应,脱酯生成式E' 16,17-双键物;然后将式E' 化合物与格氏试剂反应得到式F' 16位甲基化合物反应路线如下所示 其中脱酯反应步骤中,醋酸盐可选自醋酸钾、醋酸钠,优选醋酸钾;反应溶剂包括 低级脂肪醇;酮类;酰胺类,如二甲基甲酰胺;醚类,如二氧六环;等等,选用这些有机溶剂 中的一种或多种;优选二甲基甲酰胺。反应温度在80°C到溶剂沸点范围,优选100°C到 150°C。在格氏反应中,选用的有机溶剂包括卤代烃、醚类,选用这些溶剂中的一种或多 种;优选二氧六环或四氢呋喃。格氏反应催化剂为铜的无机盐,优选氯化亚铜,碘化亚铜, 最优选氯化亚铜。格氏试剂的加入温度为-50 20°C,优选-20 5°C。反应温度保持 在-20 10°C,优选-15 5°C。反应结束后,应使用酸中和,酸为有机酸,优选醋酸。中和 后将反应液稀释于氯化铵水溶液。(3)21位醋酸酯水解、酯化改造将式I ‘留体21位醋酸酯在碱性条件下水解生成式J'留体21位羟基物,继而式J'与酰化试剂反应得到式K'的21位酯化物反应路线如下所示 R = OOCR1 ;其中R1 = 5个碳以下的烷基。由式I'经水解生成式J'的反应中,反应溶剂是低级脂肪醇,卤代烃类,醚类,选 用这些有机溶剂中的一种或多种,优选甲醇,二氯甲烷和四氢呋喃及其两种或多种混合溶 剂;碱优选氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钠,碳酸钾,更优选氢氧化钠和氢氧化钾。碱的加入方 式优选为一定浓度的溶液形式;反应温度选自-10°C到40°C,优选_5°C到10°C。酯化反应是将反应物与酰化试剂在有机溶剂中反应得到相应的酯。选用的有机溶 剂包括低级脂肪醇,如甲醇或乙醇;酮类,如丙酮;卤代烃,如氯仿;醚类,如乙醚、四氢呋喃 等;碱性溶剂,如吡啶,嘧啶。选用这些有机溶剂中一种或多种。优选四氢呋喃,吡啶,嘧啶, 更优选吡啶和嘧啶。酰化试剂包括酸酐,酰卤等。反应温度为0°c到溶剂沸点,优选30 60 "C。本发明还提供了化合物(I),即6 α -氟_9,11-环氧_17,21_ 二羟基-孕甾_1, 4- 二烯_3,20- 二酮-17,21- 二醋酸酯在制备氟可龙21位酯化物中的应用,一共涉及了起 始原料结构上三个部位上的化学改造第一个部位9,11位涉及先后2个单元反应步骤,即 溴羟、脱溴反应;第二个部位16,17位涉及先后2个单元反应步骤,即脱酯、格氏反应;最后 一个部位21位涉及水解反应和酯化反应。虽然每个部位内单元反应的先后顺序步骤是一 定的,但是通过试验研究,三个部位改造的顺序,以及总的6个单元反应的顺序可以调整, 也就是说化合物(1)6 α-氟-9,11-环氧-17,21-二羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17, 21- 二醋酸酯在制备氟可龙21位酯化物的过程中可有多条工艺过程路线供选择。本发明提供了化合物(1),即60-氟-9,11-环氧-17,21_二羟基孕甾_1,4_ 二 烯-3,20- 二酮-17,21- 二醋酸酯在制备氟可龙及其21位酯化物中的应用,其具体工艺过 程路线优选下面的五条路线,路线一
具体过程是(一)将化合物(I)与氢溴酸反应生成开环物(I-II) ; (二)将开环 物(I-II)与还原剂反应生成还原物(1-111)。(三)还原物(I-III)脱酯得到16,17双键 物(I-IV);(四)将16,17双键物(I-IV)与格氏试剂反应得到16位甲基物(I-V);(五) 将16位甲基物(I-V)在碱性条件下水解得到氟可龙。(六)氟可龙经酯化得氟可龙21位 酯化物(I-VI)。路线二 R = OOCR1 ;其中R1 = 5个碳以下的烷基。
具体过程是(一)将化合物⑴脱酯生成16,17位双键物(2-II) ; (二)将化 合物(2-II)与氢溴酸反应生成开环物(2-III);(三)(2-III)与还原剂反应生成还原物 (2-IV);(四)(2-IV)与格氏试剂反应得到16位甲基物(2-V);(五)(2-V)水解,得氟可龙; (六)氟可龙经酯化得氟可龙21位酯化物(2-VI)。路线三 具体过程是(一)将化合物(I)与氢溴酸反应生成开环物(3-II) ; (二)化合物 (3-II)脱酯生成16,17位双键物(3-III);(三)(3-III)与还原剂反应生成还原物(3-IV); (四)(3-IV)与格氏试剂反应得到16位甲基物(3-V);(五)(3-V)水解,得氟可龙。(六) 氟可龙经酯化得氟可龙21位酯化物(3-VI)。路线四
15 R = OOCR1 ;其中R1 = 5个碳以下的烷基。具体过程是(一)将化合物(I)脱酯生成(4-II) ; (二)将化合物(4-II)与格 氏试剂反应生成得到16位甲基物(4-III);(三)(4-111)21位酯水解生成(4-IV);(四) (4-IV)经酯化得到21位酯化物(4-V);(五)(4-V)与氢溴酸反应得到开环物(4-VI);(六) (4-VI)与还原剂反应得到氟可龙21位酯化物(4-VII)。路线五 R = OOCR1 ;其中R1 = 5个碳以下的烷基。
具体过程是(一)将化合物⑴脱酯生成(5-II) ; (二)将化合物(5-II)与格氏 试剂反应生成得到16位甲基物(5-III);(三)(5-III)与氢溴酸反应生成开环物(5-IV); (四)(5-IV)与还原剂反应脱溴得(5-V);(五)(5-V) 21位酯水解生成氟可龙;(六)氟可 龙经酯化得氟可龙21位酯化物。具体工艺过程优选以上五条路线的合理性在于21位酯水解反应应放在格氏反应 之后,因为21位酯水解生成的伯羟基对格氏反应会有影响;水解反应和格氏反应的前体不 能是9位上溴,11位上羟的开环物,因为水解和格氏反应都是在强的碱性环境下反应,在碱 性条件下9位上溴,11位上羟的开环物容易生成9,11位环氧物。试验表明,化合物(I),即 6 α -氟-9,11-环氧-17,21- 二羟基孕甾1,4_ 二烯-3,20- 二酮-17,21- 二醋酸酯在制备 氟可龙及其酯中的应用是非常成功的,各步反应步骤的独立性较好,有多条路线可供选择, 线路简洁,操作简便,原料易得,尤其是采用公司现有的中间体为起始原料,使我们多个产 品进行了并线生产,生产成本和工业化条件大大降低。
具体实施例方式下面将通过实施例对本发明作进一步的描述,这些描述并不是对本发明内容作进 一步的限定。本领域的技术人员应理解,对本发明的技术特征所作的等同替换,或相应的改 进,仍属于本发明的保护范围之内。实施例1氟可龙和氟可龙21-特戊酸酯的制备以6 α -氟-9,11-环氧-17,21-二羟基-孕甾 _1,4_ 二烯 _3,20- 二酮-17,21- 二 醋酸酯(I)为起始物,依次经过9,11_环氧开环,9位脱溴还原,17位脱酯生成16,17位双 键,格氏反应16位上甲基,得氟可龙21-醋酸酯,经水解得氟可龙,氟可龙经酯化得氟可龙 21位特戊酸酯。反应路线如下所示
17 (1. 1)6α-氟-9α-溴-11,17,21-三羟基-孕甾-1,4_ 二烯 _3,20-二酮-17, 21-二醋酸酯(I-II)的制备将IOg(I)和40ml醋酸在搅拌下投入反应瓶中,降温至10°C,然后将IOml氢溴酸 滴加入反应瓶中,用薄层色谱监测至无原料反应结束,反应时间0. 5小时,将反应液倒入50 倍冰水中稀释,析出结晶,静置,过滤得粗品,用水将滤饼洗至中性,烘干,得11 g粗品化合 物(1-11)。(1. 2)6 α -氟-11,17,21-三羟基-孕甾 _1,4_ 二烯 _3,20- 二酮-17, 21- 二醋酸 酯(I-III)的制备将0. 8gCrCl3,40mlDMF投入反应瓶中,降温至0°C,通入N2,加入7ml巯基乙酸, 1.5g锌粉并快速搅拌,将上述混合液冷却到0°C,将Ilg上步得到的开环物粗品(I-II)的 40mlDMF溶液加入反应瓶中,通入N2,控制反应液的温度在0-5°C,反应时间0. 5-1小时。 用薄层色谱监测至无原料,过滤,滤液稀释于50倍的冰水中,静置,过滤,滤饼用水洗至无 DMF,干燥恒重,得8. 5g化合物(I-III)。(1. 3)6 α -氟-11,21- 二羟基-孕甾 _1,4,16-三烯 _3,20- 二酮-21-醋酸酯 (I-IV)的制备将8. 5g化合物(I-III),60ml 二甲基甲酰胺,6g醋酸钾依次投入反应瓶中,通入氮 气,搅拌,在135°C下反应,用薄层色谱监测至反应结束,反应时间1小时,冷却至30°C以下, 将反应液倒入50倍冰水中搅拌稀释,静置,过滤,用水洗至无二甲基甲酰胺,抽干,烘干,得 6. 8g 化合物(I-IV)。 (1. 4) 16-甲基-6 α -氟-11,21- 二羟基-孕甾 _1,4_ 二烯 _3,20- 二酮-21-醋酸 酯(I-V)制备 将50ml的四氢呋喃,0. Ig氯化亚铜和6. 8g化合物(I-IV)加入反应瓶中,通氮气, 搅拌,降温到-10°C,加入配好的CH3MgBr格氏试剂,保温在_5°C下1. 5小时,加入6ml 10%醋酸水溶液,将反应液稀释于配好的450ml 10%氯化铵水中,0-5°C搅拌1小时,静置,过 滤,出料,干燥,得到6. 5g化合物(I-V)。(1. 5)氟可龙的制备将6. 5g氟可龙21-醋酸酯(I-V),20ml氯仿,20ml甲醇加入反应瓶中,通入N2,降 温到0°c,加入5% KOH/甲醇溶液30ml,用薄层色谱监测反应的进程,1-1. 5小时后反应结 束,加入少许醋酸中和,将反应液浓缩,加入30倍的冰水稀释,静置,过滤,用水洗滤饼,烘 干至恒重得5. 7g氟可龙。(1. 6)氟可龙特戊酸酯的制备将5. 7g产物氟可龙和15ml吡啶投入50ml三口反应瓶中,搅拌溶清,加入5. 2ml 特戊酸酐,升温至60°C反应0.5小时,取样点板,TLC板层合格后,稀释于水中,搅拌2小时, 静置1小时,过滤,水洗至中性(PH = 6. 5-7),出料,干燥,得到6. 3g产物氟可龙戊酸酯。实施例2氟可龙和氟可龙21- 丁酸酯的制备反应以6 α -氟-9,11-环氧-17,21- 二羟基-孕甾 _1,4_ 二烯-3,20- 二酮-17, 21-二醋酸酯(I)为起始物,依次经过,17位脱酯生成16,17位双键,9,11_环氧开环,9位 脱溴还原,16,17位双键经格氏反应16位上甲基,21-醋酸酯水解,得氟可龙,继而酯化得到 氟可龙21-丁酸酯。
(2. 1) 6 α -氟-9,11-环氧-21-羟基-孕甾 _1,4,16-三烯 _3,20- 二酮-21-醋酸 酯(2-ΙΙ)的制备 将IOg化合物(I),70ml 二甲基甲酰胺,7g醋酸钾依次投入反应瓶中,通入氮气,搅 拌,在125°C下反应,用薄层色谱监测至反应结束,反应时间1小时,冷却至40°C以下,将反 应液倒入50倍冰水中搅拌稀释,静置,过滤,用水洗至无二甲基甲酰胺,抽干,烘干,得8. 3g 化合物(2-11)。 (2. 2) 6 α -氟-9—溴 _11,21- 二羟基-孕甾 _1,4,16-三烯 _3,20- 二酮-21-醋酸酯(2-III)的制备将上步得到的8. 3g(2-II)和35ml甲酸在搅拌下投入反应瓶中,降温至5°C,然后 将15ml氢溴酸滴加入反应瓶中,用薄层色谱监测至无原料反应结束,反应时间0. 5小时,将 反应液倒入50倍冰水中稀释,析出结晶,静置,过滤得粗品,用水将滤饼洗至中性,烘干,得 8. 7g粗品化合物(2-111)。(2. 3)6 α -氟-11,21- 二羟基-孕甾 _1,4,16-三烯 _3,20- 二酮-21-醋酸酯 (2-IV)的制备将0. 7gCrCl3,40mlDMF投入反应瓶中,降温至_10°C,通入N2,加入7ml巯基乙 酸,1. 4g锌粉并快速搅拌,将上述混合液冷却到0°C以下,将8. 7g上步得到的开环物粗品 (2-III)与40mlDMF加入反应瓶中,通入N2,控制反应液的温度在-5°C,反应时间0.5小时。 用薄层色谱监测至无原料,过滤,滤液稀释于50倍的冰水中,静置,过滤,滤饼用水洗至无 DMF,干燥恒重,得6. 5g化合物(2-IV)。(2. 4)氟可龙-21-醋酸酯的制备将40ml的四氢呋喃,0. Ig氯化亚铜和6. 5g化合物(2_IV)加入反应瓶中,通氮气, 搅拌,降温到_15°C,加入配好的CH3MgBr格氏试剂,保温在-10°C下1. 5小时,加入6mll0% 醋酸水溶液,将反应液稀释于配好的450ml 10%氯化铵水中,0-5°C搅拌1小时,静置1小 时,过滤,出料,干燥,得到6. 3g化合物(2-V)。(2. 5)氟可龙的制备将6. 3g氟可龙21-醋酸酯(2-V),20ml氯仿,20ml甲醇加入反应瓶中,通入N2,室 温加入2% KOH/甲醇溶液30ml,用薄层色谱监测反应的进程,1-1. 5小时后反应结束,加入 少许醋酸中和,将反应液浓缩,加入30倍的冰水稀释,静置,过滤,用水洗滤饼,烘干至恒重 得5. 6g氟可龙。(2. 6)氟可龙21- 丁酸酯的制备将5. 6g氟可龙和15ml吡啶投入50ml三口反应瓶中,搅拌溶清,加入4. 6ml 丁酸 酐,升温到55°C反应0. 5小时,取样点板,TLC板层合格后,稀释于水中,搅拌2小时,静置1 小时,过滤,水洗至中性(PH = 6. 5-7),出料,干燥,得到6. Og化合物氟可龙21- 丁酸酯。实施例3氟可龙和氟可龙21-丙酸酯的制备以6α -氟-9,11-环氧-17,21-二羟基-孕甾 _1,4_ 二烯 _3,20-二酮-17,21-二 醋酸酯(I)为起始物,依次经过9,11_环氧开环,17位脱酯生成16,17位双键,9位脱溴还 原,格氏反应16位上甲基,得氟可龙21-醋酸酯,经水解得氟可龙,继而酯化得到氟可龙 21-丙酸酯。反应路线如下所示 (3. 1)6α-氟-9α-溴-11,17,21-三羟基-孕甾-1,4_ 二烯 _3,20-二酮-17, 21-二醋酸酯(3-ΙΙ)的制备将IOg化合物(I)和40ml乙酸在搅拌下投入反应瓶中,温度控制在25°C,然后将 12ml氢溴酸滴加入反应瓶中,用薄层色谱监测至无原料反应结束,反应时间0. 5小时,将 反应液倒入50倍冰水中稀释,析出结晶,静置,过滤得粗品,用水将滤饼洗至中性,烘干,得 10. 8g粗品化合物(3-11)。(3. 2) 6 α -氟-9 α -溴-11,21- 二羟基-孕甾 _1,4,16-三烯 _3,20- 二酮-21-醋 酸酯(3-ΙΙΙ)的制备将10.8g化合物(3-11),70ml 二氧六环,8g醋酸钾依次投入反应瓶中,通入氮气, 搅拌,在105°C下反应,用薄层色谱监测至反应结束,反应时间1. 5小时,冷却至20°C,将反 应液倒入50倍冰水中搅拌稀释,静置,过滤,用水洗至无二甲基甲酰胺,抽干,烘干,得8. 7g 化合物(3-111)。(3. 3)6 α -氟-11,21- 二羟基-孕甾-1,4,16-三烯 _3,20- 二酮-21-醋酸酯 (3-IV)的制备将0. 8gCrCl3,40mlDMF投入反应瓶中,降温至0°C,通入N2,加入7ml巯基乙酸, 1. 5g锌粉并快速搅拌,,将上述混合液冷却到0°C,将8. 7g上步得到的开环物粗品(3-III) 与40mlDMF加入反应瓶中,通入N2,控制反应液的温度在10°C,反应时间0. 5小时。用薄层 色谱监测至无原料,过滤,滤液稀释于50倍的冰水中,静置,过滤,滤饼用水洗至无DMF,干 燥恒重,得8. 4g化合物(3-IV)。(3. 4) 16-甲基-6 α -氟-11,21- 二羟基-孕甾 _1,4_ 二烯 _3,20- 二酮-21-醋酸 酯(3-V)制备将60ml的四氢呋喃,0. 3g碘化亚铜和8. 4g化合物(3_IV)加入反应瓶中,通氮气, 搅拌,降温到0°c,加入配好的CH3MgBr格氏试剂,保温在2°C下1. 5小时,加入10mll0%醋 酸水溶液,将反应液稀释于配好的450ml 10%氯化铵水中,0-5°C搅拌1小时,静置1小时, 过滤,出料,干燥,得到6. 4g化合物(3-V)。(3.5)氟可龙的制备将6. 4g氟可龙21-醋酸酯(3-V),30ml 二氯甲烷,30ml甲醇加入反应瓶中,通入 N2,降温到0°C,加入5% KOH/甲醇溶液30ml,用薄层色谱监测反应的进程,1-1. 5小时后 反应结束,加入少许醋酸中和,将反应液浓缩,加入30倍的冰水稀释,静置,过滤,用水洗滤饼,烘干至恒重得5. 7g氟可龙。(3.6)氟可龙21-丙酸酯的制备将5. 7g产物氟可龙和15ml吡啶投入50ml三口反应瓶中,搅拌溶清,加入3ml丙 酰氯,10°C下反应0. 5小时,取样点板,TLC板层合格后,稀释于水中,搅拌2小时,静置1小 时,过滤,水洗至中性(PH = 6. 5-7),出料,干燥,得到6. Ig产物氟可龙丙酸酯。实施例4氟可龙21- 丁酸酯的制备反应以6 α -氟-9,11-环氧-17, 21- 二羟基-孕甾 _1,4_ 二烯 _3,20- 二酮-17, 21-二醋酸酯(I)为起始物,依次经过,17位脱酯生成16,17位双键,16,17位双键经格氏 反应16位上甲基,21-醋酸酯水解,21位上丁酸酯,9,11-环氧开环,9位脱溴还原得氟可龙 21位丁酸酯。 (4. 1) 6 α -氟-9,11-环氧-21-羟基-孕甾 _1,4,16-三烯 _3,20- 二酮-21-醋酸 酯(4-ΙΙ)的制备将IOg化合物(I),50ml 二甲基甲酰胺,20ml 二氧六环,7g醋酸钠依次投入反应瓶 中,通入氮气,搅拌,在115°C下反应,用薄层色谱监测至反应结束,反应时间1.5小时,冷却 至40°C以下,将反应液倒入50倍冰水中搅拌稀释,静置,过滤,用水洗至无二甲基甲酰胺, 抽干,烘干,得9. 4g化合物(4-11)。(4. 2) 16 α -甲基 _6 α -氟-9,11-环氧-21-羟基-孕甾-1,4_ 二烯 _3,20-二 酮-21-醋酸酯(4-ΙΙΙ)的制备将60ml的四氢呋喃,0. Ig氯化亚铜和9. 4g化合物(4_11)加入反应瓶中,通氮气, 搅拌,降温到5°C,加入配好的CH3MgBr格氏试剂,保温在_15°C下1. 5小时,加入IOml 10% 醋酸水溶液,将反应液稀释于配好的450ml 10%氯化铵水中,0-5°C搅拌1小时,静置1小 时,过滤,出料,干燥,得到8. Ig化合物(4-III)。(4. 3) 16 α -甲基 _6 α -氟-9,11-环氧-21-羟基-孕甾 _1,4_ 二烯 _3,20-二酮(4-IV)的制备8. Ig化合物(4-III),60ml氯仿,加入反应瓶中,通入N2,降温到_5°C,加入5% NaOH/甲醇溶液30ml,用薄层色谱监测反应的进程,1-1. 5小时后反应结束,加入少许醋酸 中和,将反应液浓缩,加入30倍的冰水稀释,静置,过滤,用水洗滤饼,烘干至恒重得6. Sg化 合物(4-IV)。(4. 4) 16 α -甲基 _6 α -氟-9,11-环氧-21-羟基-孕甾-1,4_ 二烯 _3,20-二 酮-21-丁酸酯(4-V)的制备将6.8g化合物(4-IV)和15ml吡啶投入50ml三口反应瓶中,搅拌溶清,加入5. 6ml 丁酸酐,升温至50°C反应0.5小时,取样点板,TLC板层合格后,稀释于水中,搅拌2小时,静 置1小时,过滤,水洗至中性(PH = 6. 5-7),出料,干燥,得到7. 3g化合物(4-V)。(4. 5) 16 α -甲基 _6 α -氟-9 α -溴-11,21-二羟基-孕甾 _1,4_ 二烯 _3,20-二 酮-21-丁酸酯的制备(4-VI)将上步得到的7. 3g(4-V)和35ml甲酸在搅拌下投入反应瓶中,降温至10°C,然后 将15ml氢溴酸滴加入反应瓶中,用薄层色谱监测至无原料反应结束,反应时间0. 6小时,将 反应液倒入50倍冰水中稀释,析出结晶,静置,过滤得粗品,用水将滤饼洗至中性,烘干,得 7. 7g粗品化合物(4-VI)。(4. 6)氟可龙21- 丁酸酯的制备反应瓶中加入7. 7g上步得到的粗品(4-VI),DMFlOOml,通氮气,加热控温在80°C, 快速滴入还原剂20ml氢化三丁基锡,反应1小时后,降温至30°C,倒入800ml饱和氯化钠溶 液中稀释,搅拌1小时,静置1小时,过滤,水洗至中性,干燥,得6. 5g化合物氟可龙21-丁酸酯。实施例5氟可龙21-戊酸酯的制备反应以6 α -氟-9,11-环氧-17, 21- 二羟基-孕甾 _1,4_ 二烯 _3,20- 二酮-17, 21-二醋酸酯(I)为起始物,依次经过,17位脱酯生成16,17位双键,16,17位双键经格氏反 应16位上甲基,9,11-环氧开环,9位脱溴还原,21-醋酸酯水解,得氟可龙,继续酯化得氟可 龙戊酸酯。
23 (5. 1) 6 α -氟-9,11-环氧-21-羟基-孕甾 _1,4,16-三烯 _3,20- 二酮-21-醋酸 酯(5-ΙΙ)的制备将IOg化合物(I),60ml 二甲基亚砜,6g醋酸钠依次投入反应瓶中,通入氮气,搅 拌,在140°C下反应,用薄层色谱监测至反应结束,反应时间1-1. 5小时,冷却至40°C以下, 将反应液倒入50倍冰水中搅拌稀释,静置,过滤,用水洗至无二甲基亚砜,抽干,烘干,得 8. 3g 化合物(5-11)。(5. 2) 16 α -甲基 _6 α -氟-9,11-环氧-21-羟基-孕甾 _1,4_ 二烯-3,20-二 酮-21-醋酸酯(5-ΙΙΙ)的制备将60ml的二氧六环,0. 2g氯化亚铜和8. 3g化合物(5_11)加入反应瓶中,通氮气, 搅拌,降温到-10°C,加入配好的CH3MgBr格氏试剂,保温在5°C下1. 5小时,加入IOml 10% 醋酸水溶液,将反应液稀释于配好的500ml 10%氯化铵水中,0-5°C搅拌1小时,静置1小 时,过滤,出料,干燥,得到6. 9g化合物(5-III)。(5. 3) 16 α -甲基 _6 α -氟-9 α -溴-11,21-二羟基-孕甾 _1,4_ 二烯 _3,20-二 酮-21-醋酸酯(5-IV)的制备将上步得到的6.9g(5_III)和20ml乙酸在搅拌下投入反应瓶中,温度控制在 30°C,然后将8ml氢溴酸滴加入反应瓶中,用薄层色谱监测至无原料反应结束,反应时间 0. 5小时,将反应液倒入50倍冰水中稀释,析出结晶,静置,过滤得粗品,用水将滤饼洗至中 性,烘干,得7. 6g粗品化合物(5-IV)。(5. 4)氟可龙21-醋酸酯(5-V)的制备将0.8gCrCl3,40ml四氢呋喃投入反应瓶中,降温至0°C,通入N2,加入7ml巯基 乙酸,1. 7g镍粉并快速搅拌,,将上述混合液冷却到0°C,将7. 6g上步得到的开环物粗品 (5-IV)与70mlDMF加入反应瓶中,通入N2,控制反应液的温度在15°C,反应时间0. 5-1小 时。用薄层色谱监测至无原料,过滤,滤液稀释于50倍的冰水中,静置,过滤,滤饼用水洗至 无DMF,干燥恒重,得5. 8g化合物(5-V)。(5. 5)氟可龙的制备将5. 8g氟可龙21-醋酸酯(5_V),50ml甲醇加入反应瓶中,通入N2,降温到5°C, 加入4% KOH/甲醇溶液40ml,用薄层色谱监测反应的进程,1-1. 5小时后反应结束,加入少 许醋酸中和,将反应液浓缩,加入30倍的冰水稀释,静置,过滤,用水洗滤饼,烘干至恒重得 5. 3g氟可龙。(5. 6)氟可龙戊酸酯的制备将5. 3g产物氟可龙和15ml吡啶投入50ml三口反应瓶中,搅拌溶清,加入4. 5ml 戊酸酐,升温到60°C反应0. 5小时,取样点板,TLC板层合格后,稀释于水中,搅拌2小时,静 置1小时,过滤,水洗至中性(PH = 6. 5-7),出料,干燥,得到6. Og产物氟可龙戊酸酯。
权利要求
化合物(I),6β 氟 9,11 环氧 17,21 二羟基 孕甾 1,4 二烯 3,20 二酮 17,21 二醋酸酯在制备氟可龙及其21位酯化物(Z)中的应用,R或OOCR1;其中R1=5个碳以下的烷基。F2009100694079C0000011.tif
2.如权利要求1所述的化合物(I)在制备氟可龙中的应用,其特征在于化合物(I)经 过9,11位溴羟、还原改造;16,17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造和21位醋酸酯水解反 应之后得到氟可龙,具体工艺条件如下 (1)9,11位溴羟改造、还原改造首先进行溴羟反应,将式A 9,11-环氧物与氢溴酸反应,生成11位上羟,9位上溴的式 B开环物,然后9位脱溴还原得式C 11位羟基物;反应路线如下所示 (2) 16,17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造首先将式D化合物与醋酸盐反应,脱酯生成式E 16,17-双键物;然后将式E化合物与 格氏试剂反应得到式F 16位甲基化合物 反应路线如下所示D(3)21位醋酸酯水解 将式I留体21-位醋酸酯在碱性条件下水解生成式J留体21-位羟基物 反应路线如下所示
3.如权利要求2所述的化合物(I)在制备氟可龙中的应用,其特征在于化合物(I)经 过9,11位溴羟、还原改造;16,17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造和21位醋酸酯水解反 应改造之后,得到氟可龙的具体工艺条件优选如下(1)由式A开环生成式B的反应中,反应溶剂优选甲酸,乙酸等低级脂肪酸,反应温度优 选0°C -40°C范围;(2)由式B脱溴还原生成式C的反应中,反应溶剂是低级脂肪醇,酮类,酰胺类,醚类,选 用这些有机溶剂中的一种或多种。使用的还原剂是二价铬盐,氢化三丁基锡、铁粉,锌粉、镍 粉、锡粉等金属还原剂,反应温度-20°C到60°C ;(3)由式D脱酯生成式E的反应中,醋酸盐优选醋酸钾、醋酸钠;反应溶剂是低级脂肪 醇,酮类,酰胺类,醚类,选用这些有机溶剂中的一种或多种;反应温度在80°C到溶剂沸点 范围;(4)由式E生成式F的格氏反应中,选用的有机溶剂包括卤代烃、醚类,选用这些溶剂中 的一种或多种;格氏反应催化剂为铜的无机盐;格氏试剂的加入温度为-50 20°C;反应温 度保持在-20 10°C ;(5)由式I经水解生成式J的反应中,反应溶剂是低级脂肪醇,卤代烃类,醚类,选用这 些有机溶剂中的一种或多种;碱优选氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸钠,碳酸钾;碱的加入方式 优选为一定浓度的溶液形式;反应温度选自-10°C到40°C。
4.如权利要求1所述的化合物⑴在制备氟可龙21位酯化物⑵中的应用,其特征在 于化合物(I)经过9,11位溴羟、还原改造;16,17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造和21 位醋酸酯水解和酯化反应改造之后,得到氟可龙21位酯化物(Z),的具体工艺条件如下(1)9,11位溴羟改造、还原改造首先进行溴羟反应,将式A' 9,11-环氧物与氢溴酸反应,生成11位上羟,9位上溴的 式B'开环物,然后9位脱溴还原得式C' 11位羟基物;反应路线如下所示 (2) 16,17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造 首先将式D'化合物与醋酸盐反应,脱酯生成式E' 16,17-双键物;然后将式E'化合 物与格氏试剂反应得到式F' 16位甲基化合物 反应路线如下所示 (3)21位醋酸酯水解、酯化改造将式I'留体21-位醋酸酯在碱性条件下水解生成式J' 与酰化试剂反应得到式K'的21位酯化物 反应路线如下所示甾体21-位羟基物,继而式代表留环 ;其中队=5个碳以下的烷基。
5.如权利要求4所述的化合物(I)在制备氟可龙21位酯化物中的应用,其特征所述具 体工艺条件更优选如下(1)由式A开环生成式B的反应中,反应溶剂最优选乙酸;反应温度最优选5°C-15°C ;(2)由式B脱溴还原生成式C的反应中,反应溶剂优选二甲基甲酰胺和四氢呋喃;使用 的金属还原剂最优选二价铬盐,氢化三丁基锡、镍粉、锡粉;反应温度优选-10°C到15°C ;(3)由式D脱酯生成式E的反应中,醋酸盐最优选醋酸钾;反应溶剂最优选二甲基甲酰 胺;反应温度优选100°C到150°C ;(4)由式E生成式F的格氏反应中,有机溶剂最优选二氧六环或四氢呋喃。格氏反应催 化剂优选氯化亚酮,碘化亚酮;格氏试剂的加入温度优选-20 5°C。反应温度优选-15 5°C ;(5)由式I经水解生成式J的反应中,反应溶剂优选甲醇,二氯甲烷和四氢呋喃及其两 种或多种混合溶剂;碱优选氢氧化钠和氢氧化钾;碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形 式;反应温度优选_5°C到10°C。
6.如权利要求1至5中任一所述的化合物⑴在制备氟可龙及其21位酯化物⑵中 的应用,其特征在于具体工艺路线如下所示 具体过程是(一)将化合物(I)与氢溴酸反应生成开环物(1-II) ;(二)将开环物 (1-II)与还原剂反应生成还原物(1-III);(三)还原物(1-III)脱酯得到16,17双键物 (1-IV);(四)将16,17双键物(1-IV)与格氏试剂反应得到16位甲基物(1-V);(五)将 16位甲基物(1-V)在在碱性条件下水解得到氟可龙;(六)氟可龙经酯化得氟可龙21位酯 化物(1-VI)。
7.如权利要求1至5中任一所述的化合物⑴在制备氟可龙及其21位酯化物⑵中 的应用,其特征在于具体工艺路线如下所示 R = OOCRi ;其中队=5个碳以下的烷基;具体过程是(一)将化合物(I)脱酯生成16,17位双键物(2-II) ; (二)将化合物 (2-II)与氢溴酸反应生成开环物(2-III);(三)(2-IH)与还原剂反应生成还原物(2-IV); (四)(2-IV)与格氏试剂反应得到16位甲基物(2-V);(五)(2-V)水解,得氟可龙;(六) 氟可龙经酯化得氟可龙21位酯化物(2-VI)。
8.如权利要求1至5中任一所述的化合物⑴在制备氟可龙及其21位酯化物⑵中 的应用,其特征在于具体工艺路线如下所示其中队=5个碳以下的烷基;具体过程是(一)将化合物(I)与氢溴酸反应生成开环物(3-II) ; (二)化合物(3-II) 脱酯生成16,17位双键物(3-III);(三)(3-III)与还原剂反应生成还原物(3-IV);(四) (3-IV)与格氏试剂反应得到16位甲基物(3-V);(五)(3-V)水解,得氟可龙;(六)氟可龙 经酯化得氟可龙21位酯化物(3-VI)。
9.如权利要求1至5中任一所述的化合物(I)在制备氟可龙21位酯化物(Z)中的应 用,其特征在于具体工艺路线如下所示 R = OOCRi ;其中队=5个碳以下的烷基;具体过程是(一)将化合物(I)脱酯生成(4-II) ; (二)将化合物(4-II)与格氏试剂 反应生成得到16位甲基物(4-III);(三)(4-111)21位酯水解生成(4-IV);(四)(4-IV) 经酯化得到21位酯化物(4-V);(五)(4-V)与氢溴酸反应得到开环物(4-VI);(六)(4-VI) 与还原剂反应得到氟可龙21位酯化物(4-VII)。
10.如权利要求1至5中任一所述的化合物(1),60-氟-9,11-环氧-17,21-二羟 基-孕留-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二醋酸酯在制备氟可龙及其21位酯化物(Z)中 的应用,其特征在于具体工艺路线如下所示 R = OOCRi ;其中队=5个碳以下的烷基;具体过程是(一)将化合物(I)脱酯生成(5-II) ; (二)将化合物(5-II)与格氏试剂 反应生成得到16位甲基物(5-III);(三)(5-III)与氢溴酸反应生成开环物(5-IV);(四) (5-IV)与还原剂反应脱溴得(5-V);(五)(5-V) 21位酯水解生成氟可龙;(六)氟可龙经酯 化得氟可龙21位酯化物(5-VI)。
全文摘要
化合物(I),6α-氟-9,11-环氧-17,21-二羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二醋酸酯在制备氟可龙及其21位酯化物(Z)中的应用,化合物(I)经过9,11位溴羟、还原改造;16,17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造和21位醋酸酯水解、酯化反应之后得到氟可龙及其21位酯化物(Z)。
文档编号C07J5/00GK101928318SQ20091006940
公开日2010年12月29日 申请日期2009年6月24日 优先权日2009年6月24日
发明者李桢, 李金禄 申请人:天津金耀集团有限公司