通过诱导T辅助细胞1(Th1)免疫应答可以促进病毒感染、免疫障碍和癌症的治疗。疫苗佐剂还利用Th1应答来增加疫苗的有效性。因此，促进Th1应答的化合物是所希望的治疗剂。例如，在慢性乙型肝炎(HBV)的治疗中，使受感染的器官中耗尽的病毒特异性CD8+T细胞重新恢复的Th1应答将是非常有益的(Science[科学]1999,284,825-829；J.Virol.[病毒学杂志].2003,77,68-76)。这种应答是通过先天免疫系统诱导的，尤其是通过刺激Toll样受体(TLR)如TLR3、TLR4、TLR7、TLR8和TLR9诱导的(Clin.Transl.Immunol.[临床与转化免疫学]2016,5(5):e85)。TLR8激动剂通过分泌IL-12p70，上调CD40或OX40L活化标志物以及间接地通过上调IFNγ诱导人类细胞中最强的Th1应答之一(J.Immunol.[免疫学杂志]2006,176(12):7438-46；Hum.Immunol.[人类免疫学]2011年1月；72(1):24-31；J.Leukoc.Biol.[白细胞生物学杂志]2012,91(1):105-17)。这些因素已经表明了离体治疗慢性HBV的潜力(PLoSPathog.[科学公共图书馆·病原学]2013,9,e1003208；J.Exp.Med.[实验医学杂志]2014,211,2047-2059；PLoSPath.[科学公共图书馆·病原学]2013,9,e1003490；PLoSPathog.[科学公共图书馆·病原学]2014,10,e1004210)。目前仅有一种TLR8激动剂(通过皮下注射施用)正处在开发阶段以用于癌症适应症(Clin.CancerRes.[临床癌症研究]2014,20,3683；CancerImmunol.Immunother.[癌症免疫学免疫疗法]2013,62,1347；WO2012/045089；还参见US2008/234251、US2010/029585)。因此，强烈需要可供口服的TLR8激动剂来治疗感染(如慢性HBV)。技术实现要素：本披露涉及喹唑啉前药和用喹唑啉前药治疗感染和疾病的方法。在一方面，本文提供了具有式I的化合物：或其药学上可接受的盐；其中R1选自下组，该组由以下组成：氢、C1-C3烷基、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基和-P(O)(OC1-C3烷基)2；R2选自下组，该组由以下组成：C1-C3烷基、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-P(O)(OC1-C3烷基)2、-(CH2)1-3C(O)C1-C3烷基、-(CH2)1-3C(O)OC1-C3烷基、-(CH2)1-3P(O)(OC1-C3烷基)2以及包含一个或多个杂原子的C3-6杂环，该一个或多个杂原子选自氧、氮和硫，更特别是氧；R3是C1-C8烷基，其中C1-C8烷基任选地由一种或多种取代基取代，该一种或多种取代基选自卤素、-OH、-NH2、氨基、腈、酯、酰胺、C1-3烷基和C1-3烷氧基；与喹唑啉的4位上的胺键合的R3的碳呈(R)-构型，R4选自下组，该组由以下组成：氢、C1-C8烷基、-C(O)C1-C3烷基和-C(O)OC1-C3烷基；R5在每次出现时独立地选自下组，该组由以下组成：氢、C1-C3烷基、-OC1-C3烷基和卤素；其条件是R5的4次出现不全是氢；并且m是4。在另一个方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含本文披露的化合物或其药学上可接受的盐，以及多种药学上可接受的载体或赋形剂中的一种。在又另一个方面，本文提供了化合物和用于在治疗或预防有需要的受试者的病毒感染中使用的药物组合物。在一个实施例中，该病毒感染是乙型肝炎(HBV)感染。在另一个实施例中，本文披露的化合物或药物组合物作为疫苗佐剂施用。在仍另一个方面，本文提供了用于在治疗有需要的受试者的免疫障碍中使用的化合物和药物组合物。在一方面，本文提供了用于在治疗有需要的受试者的癌症中使用的化合物和药物组合物。具体实施方式本文提供了可以用于治疗感染和疾病(如乙型肝炎感染、免疫障碍和癌症)的喹唑啉前药或其药学上可接受的盐。本文披露的化合物还可以用作疫苗佐剂以增加疫苗的有效性。本披露包括药物种类的前药组合物。该药物种类的特征在于生物利用度为50％或更低并且分子量在100-1000道尔顿的范围内。还描述了将药物种类递送至个体的方法，该方法包括将本发明前药口服施用给个体的步骤。前药部分与药物种类连接，其中修饰使TLR8激动剂潜力被减弱。前药在肝之前或在肝位置处被酶促裂解以产生药物种类，使得药物种类在肝之前被递送至个体，从而限制TLR8激动作用。定义下文列出了用于描述本文提供的化合物的各个术语的定义。这些定义适用于如它们在整个说明书和权利要求书中使用的术语，除非在特定情况下另行限制，单独地或作为更大组的一部分。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。通常，本文使用的命名法和细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室程序是本领域众所周知且常用的那些。如本文所用，冠词“一个/种(a和an)”是指一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)的该冠词的语法宾语。举例来说，“元素(anelement)”意指一个元素或多于一个元素。此外，术语“包括(including)”以及其他形式如“包括(include，includes和included)”的使用不是限制性的。如本文所用，术语“约”将是本领域普通技术人员所理解的，并将在一定程度上根据其使用的上下文而变化。如本文所用，当涉及如量、持续时间等的可测量值时，术语“约”意在涵盖相对于指定值的±20％或±10％(包括±5％、±1％和±0.1％)的变化，因为此类变化适于执行所披露的方法。术语“治疗(treat、treated、treating或treatment)”包括缓解或减轻相关的或由正在被治疗的状态、障碍或疾病导致的至少一种症状。如本文所用，术语“预防(prevent或prevention)”意指没有障碍或疾病发展(如果尚未发生障碍或疾病)、或没有进一步的障碍或疾病发展(如果已经患上了该障碍或疾病)。还考虑到了预防与障碍或疾病相关的一些或全部症状的能力。如本文所用，术语“患者”、“个体”或“受试者”是指人或非人哺乳动物。非人哺乳动物包括例如家畜和宠物，如绵羊、牛、猪、犬科动物、猫科动物和海洋哺乳动物。优选地，患者、受试者或个体是人。如本文所用，术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”是指药剂用于提供所期望的生物学结果的无毒但足够的量。该结果可以是疾病征象、症状或原因的减少或减轻，或任何其他期望的生物学系统改变。本领域普通技术人员使用常规实验可以确定任何个体情况下的适当治疗量。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或特性且相对无毒的材料(如载体或稀释剂)，即该材料可以向个体施用而不会引起不希望的生物学效应或以有害的方式与包含该材料的组合物的任何组分相互作用。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指所披露的化合物的衍生物，其中通过将现存的酸或碱部分转化为其盐形式而对母体化合物进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐等。本文提供的化合物的药学上可接受的盐包括例如从无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本文提供的化合物的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水或有机溶剂中或者在两者的混合物中反应来制备；通常，非水性介质像醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。短语“药学上可接受的盐”不限于单盐(或1:1盐)。例如，“药学上可接受的盐”还包括双盐，如双盐酸盐。合适的盐的清单见于Remington'sPharmaceuticalSciences[雷明顿药物科学],第17版,MackPublishingCompany[马克出版公司],Easton,Pa.[宾夕法尼亚州伊斯顿],1985,第1418页和JournalofPharmaceuticalScience[药物科学杂志],66,2(1977)中，将其各自通过援引以其全文并入本文。如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指本文提供的至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于将化合物向患者或受试者施用。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部和局部施用。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或囊封材料，这些材料涉及将本文提供的化合物在患者体内载运或输送或载运或输送到患者体内，使得它可以发挥其预期功能。典型地，此类构建体从身体的一个器官或部分载运或输送到身体的另一个器官或部分。每种载体在与配制品的其他成分(包括本文提供的化合物)相容且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物配制品中使用的其他无毒相容物质。如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与本文提供的化合物的活性相容并对于患者来说在生理上是可接受的任何和所有的包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。补充性活性化合物也可以掺入组合物中。“药学上可接受的载体”可以进一步包括本文提供的化合物的药学上可接受的盐。可以包括在本文提供的药物组合物中的其他另外成分在本领域是已知的，并例如描述于Remington'sPharmaceuticalSciences[雷明顿药物科学](Genaro编辑,MackPublishingCo.[马克出版公司],1985,Easton,PA[宾夕法尼亚州伊斯顿])，将其通过援引并入本文。如本文所用，术语“前药”是指可以在体内代谢以产生相应的生物活性药物物质的无生物活性的化合物。前药是施用后代谢成药理学活性药物的药物或化合物。本文披露的化合物还能以非溶剂化的形式和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”在本文用以描述包含本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。如本文所用，除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指具有指定碳原子数的直链或支链烃(即，C1-C6烷基意指具有一至六个碳原子的烷基)，并且包括直链和支链。在一个实施例中，本文提供了C1-C6烷基基团。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。C1-C6烷基的其他实例包括乙基、甲基、异丙基、异丁基、正戊基、和正己基。如本文所用，术语“烷氧基”是指与氧单键键合的烷基(碳和氢链)，例如甲氧基基团或乙氧基基团。如本文所用，术语“氨基”是指具有式-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2的官能团，其中烷基如本文所定义。如本文所用，术语“酰胺”是指具有式-C(O)N(R)2或-N(R)C(O)烷基的官能团，其中碳原子与氧原子双键键合且R在每次出现时独立地是氢或烷基。如本文所用，术语“酯”是指具有式-C(O)烷氧基、CO2烷基、-OC(O)烷基的官能团，其中如本文所定义碳原子与一个氧原子双键键合且与烷氧基基团单键键合。如本文所用，除非另有说明，否则术语“卤基”或“卤素”单独或作为另一个取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。如本文所用，术语“腈”是指官能团-CN，其中碳与氮三键键合。如本文所用，术语“杂环”是指为饱和或部分饱和且包括四氢呋喃、氧杂环丁烷、二噁烷或其他环醚的分子。杂环还包括本质上可以与双环内的每个个体桥接或成螺环的双环结构，该双环结构有3-8个原子且含有0个、1个或2个N、O或S原子。术语“杂环基”包括环酯(即内酯)和环酰胺(即内酰胺)，并且还特定地包括但不限于环氧基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基(即，噁烷基)、吡喃基、二噁烷基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、1,3-噁嗪烷基、1,3-噻嗪烷基、2-氮杂双环[2.1.1]己烷基、5-氮杂双环[2.1.1]己烷基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂螺[3.5]壬烷基、3-氧杂螺[5.3]壬烷基和8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基。应理解的是，当碳呈(R)-构型时意味着所述碳是不对称碳。如技术人员所知，对称碳(非立构中心)不可以呈(R)-或(S)-构型。只有不对称碳可以呈所述构型。因此，应理解的是，与喹唑啉的4位上的胺键合的R3的碳是不对称碳。化合物在一方面，本文提供了具有式I的化合物：或其药学上可接受的盐；其中R1选自下组，该组由以下组成：氢、C1-C3烷基、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基和-P(O)(OC1-C3烷基)2；R2选自下组，该组由以下组成：C1-C3烷基、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-P(O)(OC1-C3烷基)2、-(CH2)1-3C(O)C1-C3烷基、-(CH2)1-3C(O)OC1-C3烷基、-(CH2)1-3P(O)(OC1-C3烷基)2以及包含一个或多个杂原子的C3-6杂环，该一个或多个杂原子选自氧、氮和硫，更特别是氧；R3是C1-C8烷基，其中C1-C8烷基任选地由一种或多种取代基取代，该一种或多种取代基选自卤素、-OH、-NH2、氨基、腈、酯、酰胺、C1-3烷基和C1-3烷氧基；与喹唑啉的4位上的胺键合的R3的碳呈(R)-构型，R4选自下组，该组由以下组成：氢、C1-C8烷基、-C(O)C1-C3烷基和-C(O)OC1-C3烷基；R5在每次出现时独立地选自下组，该组由以下组成：氢、C1-C3烷基、-OC1-C3烷基和卤素；其条件是R5的4次出现不全是氢；并且m是4。在一个实施例中，具有式I的化合物是具有式II的化合物：或其药学上可接受的盐；其中R1选自下组，该组由以下组成：氢、C1-C3烷基、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基和-P(O)(OC1-C3烷基)2；R2选自下组，该组由以下组成：C1-C3烷基、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-P(O)(OC1-C3烷基)2、-(CH2)1-3C(O)C1-C3烷基、-(CH2)1-3C(O)OC1-C3烷基、-(CH2)1-3P(O)(OC1-C3烷基)2以及包含一个或多个杂原子的C3-6杂环，该一个或多个杂原子选自氧、氮和硫，更特别是氧；R3是C1-C8烷基，其中C1-C8烷基任选地由一种或多种取代基取代，该一种或多种取代基选自卤素、-OH、-NH2、氨基、腈、酯、酰胺、C1-3烷基和C1-3烷氧基；与喹唑啉的4位上的胺键合的R3的碳呈(R)-构型，R4选自下组，该组由以下组成：氢、C1-C8烷基、-C(O)C1-C3烷基和-C(O)OC1-C3烷基；并且R5a、R5b、R5c和R5d独立地选自下组，该组由以下组成：氢、C1-C3烷基、-OC1-C3烷基和卤素；其条件是R5a、R5b、R5c和R5d中至少一个不是氢。在一个实施例中，R3具有式(f-1)、(f-2)、(f-3)或(f-4)：其中n是0、1或2，更特别是1。在一个实施例中，R2选自下组，该组由以下组成：C1-C3烷基、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基和-P(O)(OC1-C3烷基)2。在另一个实施例中，R1是氢；R2选自下组，该组由以下组成：-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基和-P(O)(OC1-C3烷基)2；R3是C1-C8烷基，其中C1-C8烷基任选地被-OH、-NH2、酰胺或卤基取代；R4是氢；并且R5在每次出现时独立地是C1-C3烷基或-OC1-C3烷基。在又另一个实施例中，R1是氢；R2选自下组，该组由以下组成：-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基和-P(O)(OC1-C3烷基)2；R3是C1-C8烷基，其中C1-C8烷基任选地被-OH、-NH2或卤素取代；R4是氢；R5在每次出现时独立地是C1-C3烷基或-OC1-C3烷基；并且m是2。在一个实施例中，R2是-C(O)C1-C3烷基。在另一个实施例中，R2是-C(O)OC1-C3烷基。在另一个实施例中，R3是任选地被酯取代的C1-C8烷基，其中该酯是-OC(O)C1-C4烷基。在又另一个实施例中，R3是被酰胺取代的C1-C8烷基，其中酰胺是式-NHC(O)CH3。在式I的一个实施例中，m是1且R5是甲基。在式II的一个实施例中，R5a是甲基。在另一个实施例中，R5在每次出现时独立地选自H和卤素(更特别是F)。在仍另一个实施例中，R1是甲基。在一个实施例中，R1是甲基且R4是C6烷基。在另一个实施例中，R1是甲基且R4是被-OH取代的C6烷基。在仍另一个实施例中，具有式I的化合物是具有式III的化合物：或其药学上可接受的盐；其中R5b和R5c每次出现时独立地选自卤素(更特别是F)和H，其条件是R5b和R5c中至少一个不是氢；并且R1、R2、R3和R4是如本文所定义的。在另一个实施例中，具有式I的化合物是具有式IV的化合物：或其药学上可接受的盐；其中R5a是C1-3烷基，并且R1、R2、R3和R4是如本文所定义的。在式I、II、III或IV的一个实施例中，R1是氢。在另一个实施例中，R2是-C(O)C1-C3烷基。在又另一个实施例中，R2是-C(O)OC1-C3烷基。在仍另一个实施例中，R3是C1-C6烷基。在一个实施例中，R3是被-OH或酯取代的C1-C6烷基。在另一个实施例中，R4是氢。在又另一个实施例中，R2是-P(O)(OC1-C3烷基)2且R3是被-OH取代的C1-C5烷基。在另一个方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含本文披露的化合物或其药学上可接受的盐，以及多种药学上可接受的载体或赋形剂中的一种。在一个实施例中，本申请提供了化合物编号1至化合物编号2，如下表1中所述。表1：在一个实施例中，所披露的化合物可以作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文提供的化合物的范围内。本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子替换。适合包含在本文所述化合物中的同位素的实例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P和35S。在另一个实施例中，同位素标记的化合物可用于药物或底物组织分布研究。在另一个实施例中，用较重的同位素如氘取代提供了较高的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)。在又另一个实施例中，本文所述的化合物包括2H(即氘)同位素。在仍另一个实施例中，用正电子发射同位素如11C、18F、15O和13N取代可用于检查底物受体占据的正电子发射断层成像(PET)研究。同位素标记的化合物通过任何合适的方法或通过使用适当的同位素标记的试剂代替另外使用的未标记的试剂的方法来制备。本文所述的特定的化合物和具有不同取代基的本文所述的一个或多个式所涵盖的其他化合物使用本文所述的以及如在以下文献中描述的技术和材料合成：FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis[用于有机合成的费塞尔和费塞尔氏试剂],第1-17卷(JohnWileyandSons[约翰&威利父子出版公司],1991)；Rodd’sChemistryofCarbonCompounds[Rodd氏碳化合物化学],第1-5卷和增刊(ElsevierSciencePublishers[爱思唯尔科学出版社],1989)；OrganicReactions[有机反应],第1-40卷(JohnWileyandSons[约翰&威利父子出版公司],1991)、Larock’sComprehensiveOrganicTransformations[Larock氏综合有机转化](VCHPublishersInc.[VCH出版社公司],1989),3月,AdvancedOrganicChemistry[高等有机化学],第4版,(Wiley1992)；Carey和Sundberg,AdvancedOrganicChemistry[高等有机化学],第4版,卷A和B(Plenum[普莱纽姆出版社]2000,2001)以及Green和Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis[有机合成中的保护基团],第3版,(Wiley1999)(其中全部通过援引并入本披露)。用于制备本文所述化合物的通用方法通过使用适当的试剂和条件来改良，以便引入如本文提供的式中所示的各个部分。在一个实施例中，本文披露的化合物被认为是药物活性成分的前药。在另一个实施例中，药物活性成分的特征在于生物利用度为50％或更低，并且分子量在100-1000道尔顿的范围内。在又另一个实施例中，前药部分与药物活性成分连接，其中修饰使TLR8激动剂潜力被减弱。在仍另一个实施例中，前药在肝之前或在肝位置处被酶促裂解以产生药物活性成分，使得药物活性成分在肝之前被递送至个体，从而限制TLR8激动作用。在一个实施例中，本文披露的药物组合物包含至少一种另外的活性剂或治疗剂。另外的活性治疗剂可以包括例如抗HBV剂(如HBV聚合酶抑制剂)、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳组装调节剂、逆转录酶抑制剂、免疫调节剂(如TLR激动剂)、或影响HBV生命周期和/或HBV感染的后果的任何其他药剂。本文披露的化合物可以单独使用或与一种或多种另外的活性剂相结合使用以配制药物组合物。由可从商业来源获得或者使用本文所述的程序制备的化合物开始，使用任何合适的程序合成本文所述的化合物。用途在一方面，本文提供了用于在治疗或预防有需要的受试者的病毒感染中使用的化合物和包含所述化合物的药物组合物。在一个实施例中，该病毒感染是乙型肝炎(HBV)感染。在另一个实施例中，本文披露的化合物或其药物组合物作为疫苗佐剂施用。在另一个方面，本文提供了用于在治疗有需要的受试者的免疫障碍中使用的化合物和包含所述化合物的药物组合物。在又另一个方面，本文提供了用于在治疗有需要的受试者的癌症中使用的化合物和包含所述化合物的药物组合物。在某些实施例中，癌症是肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌(stomachcancer)、皮肤癌、骨癌、胃部癌(gastriccance)、乳腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、成神经细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾癌、头颈部鳞状细胞癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、视网膜母细胞瘤、宫颈癌、黑素瘤和/或皮肤癌、膀胱癌、子宫癌、睾丸癌、食道癌和实体瘤。在一些实施例中，癌症是肺癌、结肠癌、乳腺癌、成神经细胞瘤、白血病或淋巴瘤。在其他实施例中，癌症是肺癌、结肠癌、乳腺癌、成神经细胞瘤、白血病或淋巴瘤。在另外的实施例中，癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌。在另外的实施例中，癌症是血液癌。在一个实施例中，血液癌是白血病或淋巴瘤。在某一实施例中，淋巴瘤是霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤。在某些实施例中，白血病是髓系白血病、淋巴细胞白血病、髓细胞性白血病、成淋巴细胞白血病或巨核细胞白血病。在一个实施例中，化合物或包含所述化合物的药物组合物在受试者中诱导T辅助细胞1(Th1)应答。在另一个实施例中，诱导Th1应答使受试者分泌IL-12p70。在另一个实施例中，诱导Th1应答使受试者的CD40或OX40L上调。在仍另一个实施例中，诱导Th1应答使受试者的IFNγ上调。在一个实施例中，本文披露的化合物或其药物组合物是Toll样受体(TLR)激动剂。在另一个实施例中，Toll样受体是Toll样受体8(TLR8)。在又另一个实施例中，本文披露的化合物或其药物组合物口服施用。在非限制性方面，本文披露的这些化合物可以(i)调节或干扰HBV组装和HBV复制或感染性颗粒产生所必需的其他HBV核心蛋白功能，(ii)抑制感染性病毒颗粒的产生或感染，或(iii)与HBV衣壳相互作用，以影响作为衣壳组装调节剂的感染性或复制能力降低的缺陷性病毒颗粒。特别地，并且在不受任何特定作用机制束缚的情况下，据信所披露的化合物通过干扰、加速、减少、延迟和/或抑制正常病毒衣壳的组装和/或不成熟或成熟颗粒的拆卸从而诱导异常的衣壳形态导致抗病毒作用(如干扰病毒体的组装和/或拆卸、病毒体成熟、病毒的外出和/或靶细胞的感染)而在HBV治疗中是有用的。所披露的化合物可以作为衣壳组装的干扰剂与成熟或不成熟病毒衣壳相互作用以扰动衣壳的稳定性，从而影响其组装和/或拆卸。所披露的化合物可以扰动病毒衣壳的稳定性、功能和/或正常形态所需的蛋白质折叠和/或盐桥，从而干扰和/或加速衣壳的组装和/或拆卸。所披露的化合物可结合衣壳并改变细胞多蛋白和前体的代谢，导致蛋白质单体和/或低聚物和/或异常颗粒的异常积聚，这引起经感染的细胞的细胞毒性和死亡。所披露的化合物可以引起最佳稳定性衣壳形成的失败，影响病毒的有效脱壳和/或拆卸(例如，在感染期间)。当衣壳蛋白未成熟时，所披露的化合物可以干扰和/或加速衣壳组装和/或拆卸。当衣壳蛋白成熟时，所披露的化合物可以干扰和/或加速衣壳组装和/或拆卸。所披露的化合物可以在病毒感染期间干扰和/或加速衣壳组装和/或拆卸，这可进一步减弱HBV病毒感染性和/或降低病毒载量。所披露的化合物对衣壳组装和/或拆卸的干扰、加速、抑制、延迟和/或减少可以将病毒从宿主生物体中根除。通过所披露的化合物从受试者中根除HBV有利地消除慢性长期疗法的需要和/或缩短长期疗法的持续时间。在另一个方面，本文提供了用于在减少与有需要的受试者的HBV感染相关的病毒载量中使用的化合物和包含所述化合物的药物组合物。在另一个方面，本文提供了用于在减少有需要的受试者的HBV感染的复发中使用的化合物和包含所述化合物的药物组合物。在另一个方面，本文提供了用于在抑制或减少有需要的受试者的含HBVDNA颗粒或含HBVRNA颗粒的形成或存在中使用的化合物和包含所述化合物的药物组合物。在另一个方面，本文提供了用于在减少有需要的受试者的HBV感染的不利生理影响中使用的化合物和包含所述化合物的药物组合物。在另一个方面，本文提供了用于在诱导有需要的受试者的HBV感染引起的肝损伤的缓解中使用的化合物和包含所述化合物的药物组合物。在另一个方面，本文提供了用于在减少有需要的受试者的针对HBV感染的长期抗病毒疗法的生理影响中使用的化合物和包含所述化合物的药物组合物。在另一个方面，本文提供了用于在预防性治疗有需要的受试者的HBV感染中使用的化合物和包含所述化合物的药物组合物。在一个实施例中，所披露的化合物适用于单一疗法。在另一个实施例中，所披露的化合物有效地抵抗天然的或自然的HBV菌株。在又另一个实施例中，所披露的化合物有效地抵抗对目前已知药物有抗性的HBV菌株。在仍另一个实施例中，本文提供的化合物可以用于调节(例如抑制或干扰)HBVcccDNA的活性、稳定性、功能和病毒复制特性。在又另一个实施例中，本披露的化合物可以用于削弱或预防HBVcccDNA的形成。在另一个实施例中，本文提供的化合物可以用于调节(例如抑制或干扰)HBVcccDNA的活性。在又另一个实施例中，本披露的化合物可以用于削弱HBVcccDNA的形成。在另一个实施例中，所披露的化合物可以用于调节、抑制或干扰HBVRNA颗粒从感染细胞内产生或释放。在另外的实施例中，对HBVRNA颗粒的总负担(或浓度)进行了调节。在优选实施例中，削弱了HBVRNA的总负担。在另一个实施例中，与施用选自下组的化合物相比，本文提供的化合物或所述化合物的药物组合物以更大的程度或以更快的速度减少受试者的病毒载量，该组由以下组成：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同的衣壳组装调节剂、不同或未知机制的抗病毒化合物、及其任何组合。在另一个实施例中，与施用选自下组的化合物相比，本文提供的化合物或所述化合物的药物组合物使得病毒突变和/或病毒抗性的发生率更低，该组由以下组成：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同的衣壳组装调节剂、不同或未知机制的抗病毒化合物、及其组合。在另一个实施例中，本文提供的方法进一步包括向受试者施用至少一种HBV疫苗、核苷HBV抑制剂、干扰素或其任何组合。在这些方法的实施例中，受试者是人。组合本文提供了一种或多种所披露的化合物与至少一种另外的治疗剂的组合。在一个实施例中，本文提供的方法可以进一步包括向个体施用至少一种另外的治疗剂。在另一个实施例中，所披露的化合物适用于在组合疗法中使用。本文披露的化合物可以与用于治疗HBV感染的一种或多种另外的化合物组合使用。这些另外的化合物可以包含本披露的化合物或已知用于治疗、预防或减少HBV感染的症状或影响的化合物。在一个实施例中，另外的活性成分是已知的或被发现在治疗涉及HBV感染的病症或障碍中有效的那些成分，如另一种HBV衣壳组装调节剂或针对与涉及HBV感染的特定病症或障碍、或HBV感染本身相关的另一靶标的活性化合物。该组合可以用于增强疗效(例如，通过在组合中包括增强根据本披露的活性剂的效力或者有效性的化合物)、减少一种或者多种副作用或者减少根据本披露的活性剂的所需剂量。在另一个实施例中，与在预防性地治疗有需要的个体的HBV感染中获得相似结果所需的至少一种另外的治疗剂的单独施用相比，本文提供的方法允许以更低的剂量或频率施用该至少一种另外的治疗剂。此类化合物包括但不限于HBV复方药物、HBV疫苗、HBVDNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBVE抗原抑制剂、共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂、类法尼醇X受体激动剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺肽激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、维甲酸诱导基因1刺激因子、NOD2刺激因子、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)途径抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺肽α-1、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂以及影响HBV生命周期和/或影响HBV感染后果的任何其他药剂或其组合。在一个实施例中，本文提供的化合物可以与以下组合使用：HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂、干扰素(如聚乙二醇化干扰素)、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳组装调节剂、逆转录酶抑制剂、亲环蛋白/TNF抑制剂、免疫调节剂(如TLR-激动剂)、HBV疫苗以及影响HBV生命周期和/或影响HBV感染后果的任何其他药剂或其组合。施用/剂量/配制品在一方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含至少一种本文提供的化合物以及药学上可接受的载体。本文披露的化合物可作为晶体或无定形产品进行施用。它们可以通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法以例如固体填料、粉末或膜形式获得。它们可以单独施用或与一种或多种本发明的其他化合物组合施用或与一种或多种其他药物组合施用。通常，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合的配制品施用。本文提供的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以改变，以便获得对于具体患者、组合物和施用方式有效实现所希望的治疗反应而对该患者无毒的活性成分的量。特别地，选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、施用时间，该化合物的排泄速率，治疗持续时间，与该化合物组合使用的其他药物、化合物或材料，所治疗患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和以前病史以及医学领域熟知的类似因素。具有本领域普通技能的医生(例如，医师或兽医)可以容易地确定并且开出所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医能以低于实现所希望的治疗效果所需的水平开始施用药物组合物以施用披露的化合物，并且逐渐增加剂量直到实现所希望的效果。化合物的剂量的实例是从约1mg至约2,500mg。在一些实施例中，在本文所述的组合物中使用的本披露的化合物的剂量小于约10,000mg、或小于约8,000mg、或小于约6,000mg、或小于约5,000mg、或小于约3,000mg、或小于约2,000mg、或小于约1,000mg、或小于约500mg、或小于约200mg、或小于约50mg。类似地，在一些实施例中，如本文所述的第二化合物(即，用于HBV治疗的另一种药物)的剂量小于约1,000mg、或小于约800mg、或小于约600mg、或小于约500mg、或小于约400mg、或小于约300mg、或小于约200mg、或小于约100mg、或小于约50mg、或小于约40mg、或小于约30mg、或小于约25mg、或小于约20mg、或小于约15mg、或小于约10mg、或小于约5mg、或小于约2mg、或小于约1mg、或小于约0.5mg及其任何和所有全部或部分增量。一旦患者的疾病、障碍或者病症出现改善，可调整剂量，用于预防性或维持性治疗。例如，随着症状变化，施用的剂量或频率或两者可以减少至维持所希望的治疗或预防效果的水平。当然，如果症状已经被减轻到适当的水平，治疗可以停止。然而，在有任何症状复发时，患者可能需要长期的间歇治疗。可以根据所披露的方法进行治疗的HBV感染包括HBV基因型A、B、C、和/或D感染。然而，在实施例中，所披露的方法可以治疗任何HBV基因型(“泛基因型(pan-genotypic)治疗”)。可以使用本领域已知的方法进行HBV基因分型，例如HBV基因分型(InnogeneticsN.V.公司(InnogeneticsN.V.)，比利时根特(Ghent,Belgium))。在具体实施例中，以便于施用和剂量均一性的剂量单位形式来配制化合物是特别有利的。如本文所用剂量单位形式是指作为针对待治疗的患者的单一剂量适合的物理上离散的单位；每一单位含有经计算以产生所希望的治疗效果的预定量的所披露的化合物与所需药物媒介物的结合。本文提供的化合物的剂量单位形式由以下因素决定并直接取决于以下因素：(a)所披露的化合物的独特特征和待实现的特定治疗效果、和(b)混配/配制用于治疗患者的疼痛、抑郁症或药物成瘾的这种披露的化合物的领域中固有的限制。在一个实施例中，使用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体来配制本文提供的化合物。在一个实施例中，本文提供的药物组合物包含治疗有效量的所披露的化合物以及药学上可接受的载体。本文提供的任何组合物的施用途径包括口服、鼻腔、直肠、阴道内、肠胃外、口腔、舌下或局部。本文提供的化合物可以配制用于通过任何合适的途径施用，如用于口服或肠胃外，例如经皮、经粘膜(例如，舌下、舌、(经)颊、(经)尿道、阴道(例如，经阴道和阴道周围)、鼻(内)和(经)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌肉内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部施用。在一个实施例中，优选的施用途径是口服。合适的组合物和剂型包括例如片剂、胶囊、囊片、丸剂、胶丸、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液剂、糖浆剂、颗粒剂、珠剂、经皮贴剂、凝胶剂、散剂、丸粒、乳浆剂、糖锭、乳膏、糊剂、膏药、洗剂、圆片、栓剂、用于鼻或口服施用的液体喷雾剂、用于吸入的干粉或雾化配制品、用于膀胱内施用的组合物和配制品等。应理解的是，可用的配制品和组合物不限于本文所述的具体配制品和组合物。对于口服应用，特别合适的是片剂、糖衣丸、液体、滴剂、栓剂或胶囊、囊片和胶丸。旨在用于口服的组合物可以根据本领域已知的任何方法制备，并且此类组合物可以含有一种或多种选自下组的药剂，该组由以下组成：适合于制造片剂的惰性、无毒的药学赋形剂。此类赋形剂包括例如惰性稀释剂，如乳糖；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉；粘合剂，如淀粉；以及润滑剂，如硬脂酸镁。片剂可以是未包衣的或者它们可以通过已知的技术包衣以美化外观或延迟活性成分的释放。用于口服的配制品也可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性稀释剂混合。对于肠胃外施用，可以将所披露的化合物配制用于注射或输注，例如静脉内、肌肉内或皮下注射或输注，或用于以推注剂量或连续输注施用。可以使用任选地含有其他配制剂(如悬浮剂、稳定剂或分散剂)的油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液。本领域技术人员将认识到，或仅仅使用例行实验就能够确定本文所述的具体程序、实施例、权利要求和实例的许多等效物。此类等效物被认为在本文提供的实例的范围内，并且由所附的权利要求书涵盖。例如，应理解的是，仅仅使用例行实验，使用本领域认可的替代物对于反应条件(包括但不限于反应时间、反应大小/体积)和实验试剂如溶剂、催化剂、压力、气氛条件(例如氮气气氛和还原剂/氧化剂)在本申请的范围内进行修改。应理解的是，无论在本文何处提供值和范围，这些值和范围所涵盖的所有值和范围都意图被包括在本文提供的实例的范围内。此外，落入这些范围内的所有值以及值范围的上限或下限也是本申请所预期的。以下实例进一步说明本文提供的化合物的各方面。然而，它们决不是对本文提供的教导或披露的限制。实例本文提供的化合物通过以下实例进一步说明，这些实例不应被解释为进一步的限制。除非另外指明，否则本文提供的制备和使用化合物的方法将使用常规有机合成、细胞生物学、细胞培养、分子生物学、转基因生物学、微生物学和免疫学技术，这些技术在本领域技术范围之内。实验部分制备2-氨基-8-甲基喹唑啉-4-醇(A1)向配备有磁力搅拌棒的250mL圆底烧瓶中放入2-氨基-3-甲基苯甲酸(10g，66.15mmol)、EtOH(250mL)、氨腈(4.17g，99.2mmol)和浓HCl(3mL)。将混合物在回流下搅拌6h。每隔1h，经由移液管添加浓HCl(0.5mL)。将反应混合物冷却至室温，并且将固体经由过滤分离，并用EtOH洗涤，并在真空下干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物(4.8g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.41(s,3H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),7.43(br.s.,2H),7.55(d,J＝7.0Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),11.17-12.49(m,1H)。MS(ESI)m/z＝176[M+H]。制备(R)-2-((2-氨基-8-甲基喹唑啉-4-基)氨基)戊-1-醇(A2)向50mL玻璃小瓶中放入2-氨基-8-甲基喹唑啉-4-醇(500mg，2.71mmol)、无水DMF(10mL)、DBU(1.22mL，8.13mmol)和D-正缬氨醇(1.40g，13.6mmol)。向该溶液中添加BOP(1.44g，3.3mmol)。将小瓶密封并在室温下振荡15h。在减压下去除溶剂。添加NaOH(1M，水溶液，10mL)并用EtOAc(5×20mL)洗涤。合并有机层，干燥(MgSO4)，通过过滤去除固体并在减压下去除滤液的溶剂。向混合物中添加EtOAc，将呈白色固体的产物(309mg)沉淀并分离。MS(ESI)m/z＝275[M+H]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.81-0.90(m,3H),1.20-1.37(m,4H),1.49-1.61(m,1H),1.64-1.76(m,1H),2.37(s,3H),3.41-3.55(m,2H),4.34(td,J＝8.7,5.3Hz,1H),4.66(t,J＝5.5Hz,1H),5.88(s,2H),6.90(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝7.0Hz,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H)。制备乙基(4-羟基-8-甲基喹唑啉-2-基)氨基甲酸酯(A3)在室温下在氮气氛下，将乙氧羰基异硫氰酸酯(1.57g，12mmol)添加至甲基2-氨基-3-甲基苯甲酸盐(1.65g，10mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中。在环境温度下继续搅拌过夜。然后将HMDS(21.24mL，100mmol)和EDCI(3.83g，20mmol)添加至反应混合物并在室温下继续搅拌过夜。将溶剂在减压下去除并将粗品在水中搅拌两小时。通过过滤收集白色沉淀，并在真空中干燥，得到标题化合物(2.47g)。1HNMR(360MHz,DMSO-d6)δppm1.27(t,J＝7.1Hz,3H),2.45(s,3H),4.23(q,J＝7.2Hz,2H),7.26(t,J＝7.7Hz,1H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),11.20(brs,1H),11.48(brs,1H)。制备乙基(R)-(4-((1-羟基己烷-2-基)氨基)-8-甲基喹唑啉-2-基)氨基甲酸酯(1)将乙基(4-羟基-8-甲基喹唑啉-2-基)氨基甲酸酯(494.51mg，2mmol)、DBU(0.6mL，4mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液在室温下在氮气氛下搅拌。分批添加BOP(973mg，11mmol)并继续搅拌15分钟。添加D-正亮氨醇(0.47g，4mmol)并继续搅拌2h。将混合物倒入冰水中，同时继续搅拌1h。将水层用乙酸乙酯(3x)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤一次。将该有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将相应的级分蒸发，并且在真空中干燥，得到标题化合物(599mg)。1HNMR(360MHz,DMSO-d6)δppm0.81-0.87(m,3H),1.19-1.38(m,7H),1.50-1.77(m,2H),2.42-2.49(m,3H),3.52(t,J＝5.7Hz,2H),4.11(q,J＝7.0Hz,2H),4.33-4.48(m,1H),4.66(t,J＝5.5Hz,1H),7.19(t,J＝7.7Hz,1H),7.51(d,J＝7.3Hz,1H),7.65(brd,J＝8.1Hz,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),9.52(s,1H)。制备(R)-2-((2-异丁酰胺基-8-甲基喹唑啉-4-基)氨基)己基异丁酸酯(2)将(R)-2-((2-氨基-8-甲基喹唑啉-4-基)氨基)己-1-醇(2.1g，7.65mmol)溶于CH2Cl2(40mL)中并冷却至0℃。添加DBU(2.3mL，15.3mmol)并将混合物搅拌30分钟。逐滴添加在CH2Cl2(10mL)中的异丁酰氯(1.6mL，15.3mmol)并将混合物在室温下搅拌18h。将混合物用CH2Cl2稀释并用水洗涤(2x)。将有机层经MgSO4干燥，通过过滤去除固体，并且将滤液中的溶剂在减压下去除。使用CH2Cl2/CH3OH:100/0至95/5作为梯度，经由硅胶柱色谱纯化粗品。蒸发相应的级分并且在真空中进行干燥。将该粗品经由制备型HPLC(固定相：RPXBridgeC18OBD-10μm，50x150mm，流动相：在H2O中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)进一步纯化产生呈白色固体的标题化合物(1015mg)。1HNMR(360MHz,DMSO-d6)δppm0.78-0.88(m,3H),0.88-0.90(m,1H),0.97(dd,J＝7.0,2.6Hz,6H),1.11(dd,J＝7.0,1.8Hz,6H),1.23-1.38(m,4H),1.65(brd,J＝6.2Hz,2H),2.31-2.50(m,4H),3.38-3.46(m,1H),4.03(q,J＝7.1Hz,1H),4.08-4.32(m,2H),4.57-4.77(m,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),7.54(d,J＝7.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),9.61(s,1H)。测量TLR7和TLR8活性在细胞报告基因测定中使用瞬时转染了TLR7或TLR8表达载体以及NFκB-luc报告基因构建体的HEK293细胞对化合物激活人TLR7和/或TLR8的能力进行评估。在一种情况中，TLR表达构建体表达相应的野生型序列或突变型序列，该突变型序列在TLR的第二富含亮氨酸重复序列中包含一个缺失。此前已显示此类突变型TLR蛋白更易受激动剂激活的影响(以斯车瑞公司(ScheringCorporation)名义的US7,498,409，其内容通过援引并入本文)。使HEK293细胞于培养基(补充有10％FCS和2mM谷氨酰胺的DMEM)中生长。对于在10cm平皿中的细胞的转染，用胰蛋白酶-EDTA将细胞分散，用CMV-TLR7或TLR8质粒(750ng)、NFκB-luc质粒(375ng)和转染试剂的混合物对细胞进行转染，并在37℃下在湿润的5％CO2气氛下孵育24h。然后将转染的细胞用胰蛋白酶-EDTA分散，在PBS中洗涤并且在培养基中重悬至1.67×105个细胞/mL的密度。然后将三十微升的细胞分配至384孔板中的每个孔中，在孔中已经存在10μL的化合物(在4％DMSO中)。在37℃，5％CO2下孵育6h后，通过向每个孔中添加15μl的STEADYLITEPLUS底物(珀金埃尔默公司(PERKINELMER))测定萤光素酶活性，并在VIEWLUXULTRAHTS微孔板成像仪(珀金埃尔默公司)上进行读数。从按一式四份进行的测量生成剂量反应曲线。对每个化合物的最低有效浓度(LEC)值进行测定，该最低有效浓度值被定义为引发超出测定的标准偏差至少两倍的效应的浓度。在384孔板中，已经使用化合物的类似稀释系列和每孔30μL的单独用CMV-TLR7构建体转染的细胞(1.67×105个细胞/mL)对化合物毒性进行平行测定。通过每孔添加15μL的ATPlite(珀金埃尔默公司)在37℃，5％CO2下孵育6h后测量细胞活力并在ViewLuxultraHTS微孔板成像仪(珀金埃尔默公司)上读数。数据以CC50进行报告。表2：具有式(I)的化合物的生物活性化合物hTLR7(LEC)hTLR8(LEC)1>2517.52>256.4吸收、分布、代谢和排泄(ADME)数据固有清除率(CLint)。在大鼠和人肝微粒体中测定CLint。在37℃下、以1μM的化合物浓度、以及1mg/mL的微粒体蛋白浓度进行孵育。以最多60min的间隔去除系列样品并分析化合物的浓度以确定其固有清除率。在大鼠和人肝细胞(106个细胞/mL)中以1μM孵育化合物0、10、20、40、60和120min。以最多120min的间隔去除系列样品并分析化合物的浓度以确定其固有清除率。体外通透性和外排。使用人MDR1(P糖蛋白)转染的MDCK细胞系测定体外通透性和通过P-糖蛋白(P-gp)转运的潜力。将化合物添加至MDCK-MDR1细胞的融汇单层的顶端(A)或基底外侧(B)。通过使用特定的LC-MS/MS方法监测膜的相对侧上的测试化合物的形态，对GF120918缺失和存在时在A→B方向上的通透性以及GF120918缺失时在B→A方向上的通透性进行测量。计算外排比率(B→A-GF120918/A→B-GF120918)以确定测试化合物是否是P-gp底物。血浆稳定性。在37℃下持续7或24h对大鼠和人血浆中的血浆稳定性进行测量。以1μM孵育化合物。在24孔板中手动进行孵育，并在用乙腈淬灭之前的不同时间点去除系列样品(100μL)。通过LC-MS/MS(无内部标准)分析样品。相对于t＝0样品的平均峰面积计算每个时间点剩余的百分比。根据那些数据计算半衰期(t1/2小时)。SGF稳定性和FASSIF稳定性。测量了在胃蛋白酶和补充有胰酶和酯酶的禁食态模拟肠液(FASSIF)存在下模拟胃液(SGF)中前药的稳定性。将测试化合物在体外孵育最多2小时，并且可以在不同时间点取样。通过LC-MS/MS分析样品的母体化合物消失。相对于t＝0样品的平均峰面积计算每个时间点剩余的百分比。根据那些数据计算半衰期(t1/2小时)。大鼠中的药代动力学。使用例如5mg/kg当量剂量的水性溶液作为前药口服施用给SD大鼠。在不同时间点收集血浆样品，并使用LC-MS/MS分析母体和前药的浓度。可以计算PK参数；前药和母体的Cmax(ng/mL)和AUC(0-last)(ng.h/mL)。表3：MDCK-MDR1细胞系中的通透性。NA；不可得。表4：肝微粒体和肝细胞中的固有清除率(CLint)。NA；不可得。当前第1页12