1.本发明涉及一种透明质酸与生物可降解高分子改性材料及制备方法，属于高分子材料改性技术领域。


背景技术：

2.高分子材料被广泛应用于各个领域，但是随之而来的是废弃的高分子材料对环境造成严重的污染，为了减少对人类环境的污染，生物可降解性材料被提出。生物可降解材料由于真菌、细菌等自然界微生物的呼吸作用或化能合成而降解,最终分解为二氧化碳和水，这类材料目前被广泛应用于农业、林业、包装业、纺织业以及医学领域，其中为了满足医疗性能要求，用于医学领域的生物可降解材料必须具有良好的生物相容性，具有同特定的降解速率以及机械性能，并且该材料及其降解产物应对基体无毒副作用。
3.生物可降解材料被用作药物控制释放载体是目前研究的热点，利用生物可降解材料在体内的可降解性能将药物在指定时间内按照预定的速度释放到指定部位，但是生物可降解材料在释药过程中，受该材料降解速率的影响，药物的释放速率会随着药物在载体中的浓度下降而下降，这就使得在需要快速释放药物或者载药量极小的情况下，药物不能及时作用于指定部位，从而不能达到治疗效果。因此，提出一种降解速率快并且兼具优异的生物相容性能和力学性能的新型生物高分子改性材料十分必要。


技术实现要素：

4.为了解决上述技术问题，本发明提出了一种透明质酸与生物可降解高分子改性材料及制备方法，利用透明质酸对生物可降解材料进行改性，使制备得到的改性材料具备降解速率快、生物相容性好、力学性能优异的特点，可应用于医学领域作为药物载体可以使药物快速释放，达到治疗的目的。
5.为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
6.本发明提供了一种透明质酸与生物可降解高分子改性材料，利用淀粉对透明质酸进行改性处理得到改性透明质酸，使改性透明质酸中的巯基及羧基在固化剂的作用下与生物可降解材料中的基团发生交联反应，将交联产物在有氧条件下进行预辐射，加热干燥，即可得到所述透明质酸与生物可降解高分子改性材料。
7.进一步地，所述生物可降解材料为纤维素、壳聚糖、聚乳酸、聚磷酸酯、聚酸酐和聚碳酸酯中的一种或多种。
8.进一步地，所述固化剂为六氢邻苯二甲酸酐、三亚乙基四胺、二甲胺基丙胺、二乙胺基丙胺、戊二醛、环氧氯丙烷和二乙烯基亚砜中的一种或多种。
9.本发明还提供了一种上述透明质酸与生物可降解高分子改性材料的制备方法，包括以下步骤：
10.(1)透明质酸的改性：将透明质酸与淀粉溶于蒸馏水，之后加入碳酸钠，并滴加环氧氯丙烷，搅拌反应之后加入磷酸，离心、洗涤后烘干研磨至150目即得改性透明质酸；
11.(2)将步骤(1)得到的改性透明质酸、生物可降解材料溶于丙酮，并加入固化剂，搅拌反应后用质量浓度55％的乙醇洗涤，即得交联产物；
12.(3)将步骤(2)得到的交联产物溶于超临界二氧化碳溶液中，在有氧条件下用紫外线照射，进行接枝共聚反应，之后取出反应物洗涤干燥，即得所述透明质酸与生物可降解高分子改性材料。
13.进一步地，步骤(1)中所述透明质酸与淀粉的质量比为5：(1-2)，所述透明质酸与碳酸钠的质量比为1：(0.01-1)，滴加环氧氯丙烷的量为透明质酸、淀粉溶于蒸馏水并加入碳酸钠后体积的0.5-1倍。
14.进一步地，步骤(1)中搅拌反应的温度为50-62℃，时间为1-2h。
15.进一步地，步骤(1)中加入磷酸的浓度为1mol/l，用于调节ph值为5-7。
16.进一步地，步骤(2)中所述改性透明质酸与生物可降解材料的质量比为(0.1-2)：(1-2)，所述固化剂与生物可降解材料的质量比为(0.05-0.5)：1。
17.进一步地，步骤(2)中搅拌反应的温度为55-65℃，反应时间为1.5-4h。
18.进一步地，步骤(3)中所述紫外线的功率为150-350w，照射时间为0.5-3h，照射距离为0.3-1.5m。
19.进一步地，步骤(3)中干燥的温度为100-200℃，时间为0.5-2h。
20.本发明公开了以下技术效果：
21.1)本发明通过将改性透明质酸与生物可降解材料首先通过固化剂进行交联，使改性透明质酸中的巯基及羧基在固化剂的作用下与生物可降解材料中的基团发生交联反应，并利用辐射接枝技术使制备得到的透明质酸与生物可降解高分子改性材料同时存在交联与接枝结构，从而增强其力学性能。
22.2)透明质酸作为细胞外基质，有较好的生物相容性，同时具有较快的降解速率，用淀粉对透明质酸进行改性，并将改性透明质酸与生物可降解材料反应，透明质酸的加入可以使制备得到的透明质酸与生物可降解高分子改性材料具有更高的生物相容性，并进一步提高生物可降解材料的降解速率。
23.3)本发明在交联反应过程中只加入了固化剂，无其他副产物的生成，在接枝反应过程中使用超临界二氧化碳作为溶剂，因其具备化学惰性，可以使交联产物在紫外线的照射下稳定存在，减少副产物的生成，并且反应过程安全无毒。
24.4)本发明的透明质酸与生物可降解高分子改性材料制备中用到的淀粉、透明质酸、生物可降解材料等原料均安全无毒，不会对人体造成伤害，并且制备过程简单，得率高，降解速率高，生物相容性好，可应用于医学领域作为药物载体，实现药物快速释放的目的。
具体实施方式
25.现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
26.应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值，以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包
括或排除在范围内。
27.除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
28.在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
29.关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
30.本发明实施例所用各原料均为市售购买得到，其中透明质酸的重均分子量为9000。
31.本发明中的载药体系的制备为本领域常用技术手段，并非本发明的发明点，所以不做过多赘述。
32.以下通过实施例对本发明的技术方案做进一步说明。
33.实施例1
34.(1)透明质酸的改性：将500g透明质酸与100g淀粉溶于1l蒸馏水中，之后加入10g碳酸钠，并滴加与透明质酸、淀粉溶于蒸馏水并加入碳酸钠后相同体积的环氧氯丙烷，50℃搅拌反应2h之后加入1mol/l的磷酸，调节ph值为7，在3500r/min下离心30min、洗涤后烘干研磨至150目即得改性透明质酸；
35.(2)将100g步骤(1)得到的改性透明质酸、1000g聚磷酸酯溶于500ml丙酮中，并加入50g二乙烯基亚砜，55℃搅拌反应3h后用质量浓度55％的乙醇洗涤，即得交联产物；依照astm-d2765-2011测得交联率为48.2％。
36.(3)将步骤(2)得到的交联产物溶于500ml超临界二氧化碳溶液中，在有氧条件下用功率为350w的紫外线照射2h，照射距离为1m，进行接枝共聚反应，之后取出反应物洗涤200℃干燥2h，即得透明质酸与生物可降解高分子改性材料；将得到的透明质酸与生物可降解高分子改性材料进行atr-ir、xps和元素分析，分析结果表明改性透明质酸被接枝到聚磷酸酯中，总接枝率为85.6％。
37.实施例2
38.(1)透明质酸的改性：将500g透明质酸与50g淀粉溶于1l蒸馏水中，之后加入5g碳酸钠，并滴加透明质酸、淀粉溶于蒸馏水并加入碳酸钠后0.5倍体积的环氧氯丙烷，62℃搅拌反应1.2h之后加入1mol/l的磷酸，调节ph值为5，在3500r/min下离心30min、洗涤后烘干研磨至150目即得改性透明质酸；
39.(2)将100g步骤(1)得到的改性透明质酸、2000g纤维素溶于500ml丙酮中，并加入1000g环氧氯丙烷，65℃搅拌反应4h后用质量浓度55％的乙醇洗涤，即得交联产物；依照astm-d2765-2011测得交联率为46.3％。
40.(3)将步骤(2)得到的交联产物溶于500ml超临界二氧化碳溶液中，在有氧条件下用功率为300w的紫外线照射0.5h，照射距离为0.3m，进行接枝共聚反应，之后取出反应物洗
涤200℃干燥2h，即得透明质酸与生物可降解高分子改性材料。将得到的透明质酸与生物可降解高分子改性材料进行atr-ir、xps和元素分析，分析结果表明改性透明质酸被接枝到纤维素中，总接枝率为83.9％。
41.实施例3
42.(1)透明质酸的改性：将500g透明质酸与1g淀粉溶于1l蒸馏水中，之后加入500g碳酸钠，并滴加透明质酸、淀粉溶于蒸馏水并加入碳酸钠后0.6倍体积的环氧氯丙烷，55℃搅拌反应2h之后加入1mol/l的磷酸，调节ph值为6，在3500r/min下离心30min、洗涤后烘干研磨至150目即得改性透明质酸；
43.(2)将100g步骤(1)得到的改性透明质酸、50g聚乳酸溶于500ml丙酮中，并加入25g二乙胺基丙胺，55℃搅拌反应4h后用质量浓度55％的乙醇洗涤，即得交联产物；依照astm-d2765-2011测得交联率为40.9％。
44.(3)将步骤(2)得到的交联产物溶于500ml超临界二氧化碳溶液中，在有氧条件下用功率为350w的紫外线照射3h，照射距离为1.5m，进行接枝共聚反应，之后取出反应物洗涤150℃干燥1h，即得透明质酸与生物可降解高分子改性材料。将得到的透明质酸与生物可降解高分子改性材料进行atr-ir、xps和元素分析，分析结果表明改性透明质酸被接枝到聚乳酸中，总接枝率为81.6％。
45.实施例4
46.(1)透明质酸的改性：将500g透明质酸与20g淀粉溶于1l蒸馏水中，之后加入200g碳酸钠，并滴加透明质酸、淀粉溶于蒸馏水并加入碳酸钠后0.5倍体积的环氧氯丙烷，50℃搅拌反应1h之后加入1mol/l的磷酸，调节ph值为5，在3500r/min下离心30min、洗涤后烘干研磨至150目即得改性透明质酸；
47.(2)将100g步骤(1)得到的改性透明质酸、100g聚碳酸酯溶于500ml丙酮中，并加入50g戊二醛，65℃搅拌反应1.5h后用质量浓度55％的乙醇洗涤，即得交联产物；依照astm-d2765-2011测得交联率为41.5％。
48.(3)将步骤(2)得到的交联产物溶于500ml超临界二氧化碳溶液中，在有氧条件下用功率为150w的紫外线照射3h，照射距离为1.5m，进行接枝共聚反应，之后取出反应物洗涤200℃干燥0.5h，即得透明质酸与生物可降解高分子改性材料。将得到的透明质酸与生物可降解高分子改性材料进行atr-ir、xps和元素分析，分析结果表明改性透明质酸被接枝到聚碳酸酯中，总接枝率为82.1％。
49.实施例5
50.(1)透明质酸的改性：将500g透明质酸与65g玉米淀粉溶于1l蒸馏水中，之后加入10g碳酸钠，并滴加透明质酸、淀粉溶于蒸馏水并加入碳酸钠后0.6倍体积的环氧氯丙烷，60℃搅拌反应2h之后加入1mol/l的磷酸，调节ph值为7，在3500r/min下离心30min、洗涤后烘干研磨至150目即得改性透明质酸；
51.(2)将100g步骤(1)得到的改性透明质酸、80g聚酸酐溶于500ml丙酮中，并加入4g六氢邻苯二甲酸酐，60℃搅拌反应2h后用质量浓度55％的乙醇洗涤，即得交联产物；依照astm-d2765-2011测得交联率为42.6％。
52.(3)将步骤(2)得到的交联产物溶于500ml超临界二氧化碳溶液中，在有氧条件下用功率为300w的紫外线照射3h，照射距离为0.3m，进行接枝共聚反应，之后取出反应物洗涤
100℃干燥0.5h，即得透明质酸与生物可降解高分子改性材料。将得到的透明质酸与生物可降解高分子改性材料进行atr-ir、xps和元素分析，分析结果表明改性透明质酸被接枝到聚酸酐中，总接枝率为81.1％。
53.对比例1
54.同实施例1，其区别仅在于，省略步骤(1)，直接将100g透明质酸、1000g聚磷酸酯溶于500ml丙酮中，并加入50g二乙烯基亚砜进行后续反应。依照astm-d2765-2011测得交联率为32.1％。将得到的透明质酸与生物可降解高分子改性材料进行atr-ir、xps和元素分析，分析结果表明透明质酸被部分接枝到聚酸酐中，总接枝率为28.6％。
55.对比例2
56.同实施例1，其区别仅在于，步骤(1)为将500g透明质酸与200g淀粉溶于1l蒸馏水中，之后加入4g碳酸钠，并滴加相同体积的环氧氯丙烷，50℃搅拌反应2h之后加入1mol/l的磷酸，调节ph值为9，在3500r/min下离心30min、洗涤后烘干研磨至150目即得改性透明质酸。依照astm-d2765-2011测得交联率为28.7％。将得到的透明质酸与生物可降解高分子改性材料进行atr-ir、xps和元素分析，分析结果表明改性透明质酸被部分接枝到聚酸酐中，总接枝率为42.3％。
57.对比例3
58.同实施例1，其区别仅在于，步骤(2)为将100g步骤(1)得到的改性透明质酸、200g聚磷酸酯溶于500ml丙酮中，并加入2g二乙烯基亚砜，30℃搅拌反应3h后用质量浓度55％的乙醇洗涤，即得交联产物。依照astm-d2765-2011测得交联率为30.1％。将得到的透明质酸与生物可降解高分子改性材料进行atr-ir、xps和元素分析，分析结果表明改性透明质酸被部分接枝到聚酸酐中，总接枝率为36.3％。
59.对比例4
60.同实施例1，其区别仅在于，步骤(3)为将步骤(2)得到的交联产物溶于500ml超临界二氧化碳溶液中，在有氧条件下用功率为450w的紫外线照射2h，照射距离为2m，进行接枝共聚反应，之后取出反应物洗涤250℃干燥2h，即得透明质酸与生物可降解高分子改性材料。将得到的透明质酸与生物可降解高分子改性材料进行atr-ir、xps和元素分析，分析结果表明改性透明质酸被部分接枝到聚酸酐中，总接枝率为36.3％。
61.对比例5
62.同实施例1，其区别仅在于，步骤(3)中用丙酮代替超临界二氧化碳溶液。将得到的透明质酸与生物可降解高分子改性材料进行atr-ir、xps和元素分析，分析结果表明改性透明质酸被部分接枝到聚酸酐中，总接枝率为25.9％。
63.对比例6
64.同实施例1，其区别仅在于，省去步骤(3)。
65.性能测试
66.将实施例1-5与对比例1-6得到的改性材料制备得到载药体系，载药为酮洛芬，通过吸光光度法测定各组载药体系的载药率及药物释放性能，结果见表1。
67.表1各组载药体系的载药率及药物释放性能结果
[0068] 载药率24h累积释放载药量实施例175.2％86.3％
实施例265.9％84.1％实施例368.6％82.6％实施例470.3％83.9％实施例569.1％83.6％对比例170.5％45.2％对比例272.3％62.3％对比例373.9％61.3％对比例472.1％58.6％对比例568.9％60.9％对比例672.3％58.6％
[0069]
由表1数据可知，实施例1-5与对比例1-6各材料制备的载药体系在载药率比较接近的情况下，实施例1-5的药物释放明显快于对比例材料制备的载药体系，说明本发明制备的透明质酸与生物可降解高分子改性材料具有高的降解效率，能够实现药物在特定位置的快速释放。
[0070]
依照gb/t 1040-2006方法、qb/t 2591-2003测试实施例1-5与对比例1-6制备得到的改性材料的力学性能及抗菌性能，测试结果见表2。
[0071]
表2力学性能及抗菌性能测试结果
[0072][0073]
由表2数据可知，本发明实施例制备的改性材料具备较好的力学性能，并且安全无菌。
[0074]
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。