专利名称：制备胡萝卜素类化合物的方法
技术领域：
本发明涉及可作为食品添加剂等用的胡萝卜素类化合物的新制备方法。
本发明的重要性在于提供了胡萝卜素类化合物的一种经济的工业生产技术。
就胡萝卜素类化合物的制备而言已知有下列方法(A)使过氧化物作用于鏻盐的方法(如β-胡萝卜素的制备) Ra芳族残基；Xa(-)无机或有机强酸残基(美国专利4105855)；(B)使视黄基砜与视黄基酯反应的方法Ret＝视黄基或类似基团；Rb＝烷基或类似基团；Xb＝可在脱除酸性氢后得到的无机或有机酸残基(美国专利40383223)。
关于上述生产胡萝卜素类化合物的方法，方法(A)不仅需要一当量或更多的三苯膦来合成类胡萝卜素起始化合物(如维生素A)，而且需要使用有危险性的过氧化物；方法(B)对在工业上实施而言未必令人满意，因为起始原料视黄基卤不稳定，目的胡萝卜素类化合物的收率低。所以，尚需建立一种生产程序短、反应条件温和且便于操作的工业化胡萝卜素类化合物生产方法。
本发明提供(1)一种制备通式(III)化合物的方法 其中R1和R2彼此独立地代表氢、羟基或氧；该方法包括在碱和钯配合物存在下，使通式(I)化合物与通式(II)化合物反应，并使所得产物进行脱磺酸基反应； 其中R1和R2彼此独立地代表氢、羟基或氧；R代表烃残基； 其中R1和R2彼此独立地代表氢、羟基或氧；X代表酰氧基或式-SO2-R″的基团，其中R″代表烃残基；(2)按照上述(1)的方法，其中R1和R2彼此独立地代表氢；(3)按照上述(1)的方法，其中X代表式-O-CO-R′的基团，其中R′代表烃残基；
(4)按照上述(1)的方法，其中所述碱是碱金属化合物；(5)按照上述(4)的方法，其中所述碱金属化合物选自碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、芳基锂、烷基锂和碱金属烷氧化物；(6)按照上述(1)的方法，其中所述碱相对于化合物(I)的比例为约1-3当量；(7)按照上述(1)的方法，其中所述钯配合物是叔膦-钯配合物；(8)按照上述(7)的方法，其中所述叔膦选自三烷基膦、三芳基膦和三烷氧基膦；(9)按照上述(7)的方法，其中所述叔膦-钯配合物是四(三苯膦)钯；(10)按照上述(1)的方法，其中所述钯配合物相对于化合物(II)的比例为约0.01-0.1当量。
关于通式(I)，R所代表的烃残基是含1-20个碳原子的烃残基。这类烃残基可以举出烷基、环烷基、烯基、炔基、环烯基、芳基和芳烷基。
烷基是1-15个碳原子的烷基，因此包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基等。
环烷基是3-8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
烯基是2-10个碳原子的烯基，例如乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、2-丁烯基3-丁烯基、3-辛烯基等。
炔基是2-10个碳原子的炔基，例如乙炔基、2-丙炔基、3-己炔基等。
环烯基是3-10个碳原子的环烯基，例如环丙烯基、环戊烯基、环己烯基等。
芳基是6-14个碳原子的芳基，例如苯基、萘基等。
芳烷基是7-16个碳原子的芳烷基，例如苄基、苯乙基等。
上述的环烷基、环烯基、芳基和芳烷基，分别可任选被烷基进一步取代。作为取代基的烷基包括1-6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
R优选为1-15个碳原子的烷基、可任选被1-6个碳原子的烷基取代的6-14个碳原子的芳基、或可任选被1-6个碳原子的烷基取代的7-16个碳原子的芳烷基。
更为优选的是，R是可任选被1-6个碳原子的烷基取代的6-14个碳原子的芳基。取代芳基的烷基的数目优选为1-3。
更为优选的是，R为被1-6个碳原子的烷基取代的苯基，如苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、枯烯基、二甲苯基等。
R1和R2各自为氢、R为苯基或对甲苯基的通式(I)化合物，特别适用于本发明的制备方法。
关于通式(II)，X可以是例如下式中任何一式所代表的酰氧基-O-CO-R′、-O-SO-R′或-O-SO2-R′，其中R′代表烃残基；或式-SO2-R″的基团，其中R″代表烃残基。
烃残基R′和R″可以是与R中提到的相同的烃残基。
R′和R″各自优选为1-15个碳原子的烷基、可任选被1-6个碳原子的烷基取代的6-14个碳原子的芳基、或可任选被1-6个碳原子的烷基取代的7-16个碳原子的芳烷基。
R′和R″各自优选为1-15个碳原子的烷基。
R′和R″的特别优选的实例均为甲基和十五烷基。
X优选为式-O-CO-R′的基团，其中R′代表烃残基。
更为优选的是，X为乙酰氧基或棕榈酰氧基。
R1和R2各自为氢、X为乙酰氧基或棕榈酰氧基的通式(II)化合物是维生素A乙酸酯或维生素A棕榈酸酯。这两个化合物对光、热和水分较为稳定，因此在本发明的制备方法中使用这两个化合物特别有利。
用于本发明的优选碱包括碱金属化合物、碱土金属化合物、有机碱和有机锌化合物。更为优选的是，所述碱为碱金属化合物。
碱金属化合物包括碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾等；碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾等；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾等；碱金属烷氧化物，如甲醇钠、乙醇钠、丁醇钾等；芳基锂，如苯基锂等；烷基锂，如丁基锂等。
碱土金属化合物包括碱土金属碳酸盐，如碳酸钙、碳酸镁等；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钙、氢氧化镁等。
有机碱包括三烷基胺，如三乙胺、三丁胺等；芳族叔胺，如N，N-二甲基苯胺、吡啶、二甲基吡啶、可力丁、4-(二甲氨基)吡啶等；1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)等。
有机锌化合物包括二芳基锌，如二苯基锌等；二烷基锌，如二甲基锌等。
所述碱的特别优选的实例有碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾等；碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾等；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾等；芳基锂，如苯基锂等；烷基锂，如丁基锂等；碱金属烷氧化物，如甲醇钠、乙醇钠、丁醇钾等。
所述碱相对于化合物(1)的比例约为1-5当量，优选约为1-3当量。
钯配合物包括叔膦-钯配合物、铜-钯配合物等。优选的钯配合物是叔膦-钯配合物。
叔膦包括三烷基膦，如三甲基膦、三乙基膦等；三芳基膦，如三苯基膦等；三烷氧基膦，如三甲氧基膦、三乙氧基膦等。
所述酮是能够与钯配合的酮化合物，因此包括丙酮衍生物，如二亚苄基丙酮、乙酰丙酮、三氟乙酰丙酮、六氟乙酰丙酮、苯甲酰三氟丙酮、呋喃甲酰三氟丙酮等；二苯甲酰甲烷等。
所述叔膦-钯配合物中可以提到四(三苯膦)钯、四(三乙氧基膦)钯、二[1，2-二(二苯膦基)乙烷]钯、二[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]钯、二(三苯膦)二氯钯等。
所述酮-钯配合物中可以提到二(乙酰丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)(三苯膦)二钯、三(三亚苄基乙酰丙酮)(三苯膦)二钯等。
钯配合物相对于化合物(II)的比例约为0.001-1当量，优选约0.01-0.1当量。
钯配合物可以通过使钯化合物与上述膦或酮反应来制备。
可以使用的钯化合物包括卤化钯，如氯化钯、溴化钯等；钯的有机酸盐，如乙酸钯等；钯的无机酸盐，如硝酸钯、硫酸钯等。
进行该反应时每摩尔所述钯化合物使用约1-6摩尔所述膦或酮，优选使用约1-3摩尔，使用约1-1.2摩尔效果更好。该反应在不干扰反应的溶剂中进行。
上述不干扰反应的溶剂可以是与化合物(I)和化合物(II)反应中所使用的溶剂种类相类的溶剂。
每克钯化合物所用的溶剂量一般为约10-500毫升，优选约20-100毫升。
反应温度一般为约-80℃至+200℃，优选约40℃至150℃。
反应时间一般为约0.5-5小时。
所生成的钯配合物可以用本身已知的方法从反应混合物中分离纯化，例如用再分配法、浓缩法、溶剂萃取法、分馏法、结晶法、重结晶法、色谱法等。实施本发明方法时，可以使用预先分离的钯配合物，也可以在含有化合物(I)和/或化合物(II)的反应混合物中制备钯配合物。
另外，为提高钯配合物的稳定性，用于制备钯配合物的膦或酮可以过量加入，也可以以适当的组合来使用这些反应物。在这种情况下其加入量相对于钯配合物约为1-3当量。
在本发明方法中，反应通过下列第一步和第二步进行。
(1)第一步 (2)第二步 本发明方法第一步的反应，即化合物(I)与化合物(II)的反应，在不干扰反应的溶剂中进行。
不干扰上述反应的溶剂包括各种醚类，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃等；酰胺类，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等；亚砜类，如二甲亚砜等；环酰胺类，如N-甲基吡咯烷酮等；芳烃类，如苯、甲苯、二甲苯等；饱和烃类，如己烷、庚烷、环己烷等。可以以适当的组合使用两种或更多种上述溶剂。溶剂相对于每克化合物(I)的量为约0.2-50毫升，优选约5-20毫升。
进行该反应时，每摩尔化合物(I)使用约1-6摩尔化合物(II)，优选约1-3摩尔。
反应温度一般为约-80℃至+60℃，优选约-40℃至+40℃。
反应时间一般为约1-24小时。
该反应优选在惰性气体气氛(如氮气、氦气等)中进行。
本发明方法第二步的反应，即脱磺酸基反应，通过使由化合物(I)与化合物(II)反应生成的砜与碱接触来进行。
可以使用的碱包括上述碱。碱的比例也与前面提到的比例相同。
该反应在不干扰反应的溶剂中进行。
不干扰反应的溶剂包括各种醚类，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃等；醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；芳烃类，如苯、甲苯、二甲苯等；饱和烃类，如己烷、庚烷、环己烷等。这些溶剂可以以两种或更多种溶剂的适当组合来使用。
反应温度一般为约0到40℃。
反应时间一般为约1-24小时。
上述脱磺酸基反应可以在分离出化合物(I)与化合物(II)反应生成的砜之后进行，也可以不从反应混合物中分离砜即进行脱磺酸基反应。
如果不预先从反应混合物中分离砜即进行脱磺酸基反应，则该脱磺酸基反应通过在反应混合物中加入约1-3当量的所述碱来进行。在这种情况下反应温度和时间也与上述相同。
本发明方法制得的胡萝卜素化合物可以用本身已知的方法从反应混合物中分离纯化，例如用再分布法、浓缩法、溶剂萃取法、分馏法、结晶法、重结晶法、色谱法等。
起始化合物(I)可以用日本特许公开S-48-4453所述的方法或与之类似的任何方法来制备。例如，化合物(I)可以通过使通式RSO2M的碱金属亚磺酸盐与化合物(II)反应来制备(其中R代表烃残基；M代表碱金属，例如锂、钾、钠等)。
该反应在不干扰反应的溶剂中进行。
上述不干扰反应的溶剂包括各种醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；醚类，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃等；酮类，如丙酮、甲乙酮等；腈类，如乙腈等；酰胺类，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等；亚砜类，如二甲亚砜等；酯类，如乙酸乙酯等；环酰胺类，如N-甲基吡咯烷酮等；芳烃类，如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃类，如二氯甲烷、氯仿等；饱和烃类，如己烷、庚烷、环己烷等；以及其他溶剂。这些溶剂可以以两种或更多种溶剂的适当组合来使用。每克化合物(II)的溶剂量一般为约0.2-100毫升，优选约5-50毫升。
进行该反应时，每摩尔化合物(II)使用约1-6摩尔所述碱金属亚磺酸盐，优选约1-3摩尔。
反应温度一般为约-80℃至+60℃，优选约-40℃至+40℃。
反应时间一般为约1-24小时。
所生成的化合物(I)可以用本身已知的方法从反应混合物中分离纯化，例如用再分布法、浓缩法、溶剂萃取法、分馏法、结晶法、重结晶法、色谱法等。
含有化合物(I)和用于制备化合物(I)的化合物(II)的反应混合物，可以直接作为本发明方法的起始原料使用。
起始化合物(II)可以用本身已知的方法来制备。例如，它可以用文献中所述的技术(Pure and Appl.Chem.51447-462，871-886，1979)或与之类似的任何制备方法来制备。
下列参考例和实施例用于更详细地描述本发明，而决不应认为是限制本发明的范围。参考例和实施例中所用缩写的含义如下Ac乙酰基。
参考例和实施例中所用的柱固定相硅胶是Merck公司的Kieselgel60。溶剂混合物后面括号中的数字表示各溶剂的体积比。参考例1视黄基对甲苯基砜的制备 维生素A乙酸酯视黄基对甲苯基砜在200ml乙醇中溶解6.57g(20mmol)维生素A乙酸酯和5.05g(20.2mmol)对甲苯磺酸钠四水合物，使该溶液回流10小时。然后冷却反应混合物并将其倒入200ml冰水中。用200ml乙醚萃取该混合物3次，萃取液合并后用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，残余物用乙酸乙酯-己烷(1∶4)进行硅胶柱色谱。浓缩目的级分并结晶，得到7.81g视黄基对甲苯基砜(按维生素A乙酸酯计收率为92％)(浅黄色结晶)。该视黄基对甲苯基砜的NMR谱如下1H-NMR，δ0.8-2.1(m，21H)，2.4(m，3H)，3.9(d，2H)，5.2-5.5(t，1H)，5.8-6.7(m，5H)，7.3-7.7(m，4H)。
实施例1(1)15-对甲苯磺酰基-15，15′-二氢-β-胡萝卜素(以下称为C40砜)的制备 视黄基对甲苯基砜 15-对甲苯磺酰基-15，15′-二氢-β-胡萝卜素在20ml四氢呋喃中溶解4.25g(10mmol)视黄基对甲苯基砜在氮气流下将溶液维持在-78℃，用15分钟时间加入6.88ml溶解有11mmol正丁基锂的己烷，得到一种溶液(称为溶液A)。另一方面，将3.94g(12mmol)维生素A乙酸酯和0.33g(1.2mmol)三苯膦溶解于20ml四氢呋喃中，然后于室温(20℃)下在氮气流中加入0.14g(0.6mmol)乙酸钯粉末，将混合物搅拌1小时，得到一种溶液(称为溶液B)。将溶液A加到溶液B中，混合物于室温(20℃)下搅拌4小时，然后用100ml冰水稀释，用100ml氯仿萃取3次。有机层合并后用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂。残余物用乙酸乙酯-己烷(1∶20)进行硅胶柱色谱，得到5.51g目的C40砜(按视黄基对甲苯基砜计收率为79.6％)。该C40砜的NMR谱如下1H-NMR(CDCl3)，δ0.8-2.0(m，42H)，2.3-2.5(m，3H)，3.7(m，1H)，5.1-6.8(m，14H)，7.2-7.9(m，4H)。
(2)通过C40砜脱磺酸基来制备β-胡萝卜素 C40砜 β-胡萝卜素在20ml乙醇中溶解3.47g(5mmol)C40砜，然后加入0.88g(15mmol)细分散的氢氧化钾，使该混合物在氮气流中回流5小时。然后使反应混合物冷却，倒入50ml冰水中，用100ml乙醚萃取3次。有机层合并后用无水硫酸钠干燥，蒸出乙醚。残余物溶于少量二氯甲烷中，用甲醇结晶，得到2.20g红色晶体状的β-胡萝卜素(按C40砜计收率为82％)。该β-胡萝卜素的物理常数如下1H-NMR(CDCl3)，δ1.1-1.2(m，42H)，6.2-7.8(m，14H)紫外-可见光谱(CHCl3)，λmax281，463，489nm熔点175-180℃。
实施例2不预先分离C40砜来制备β-胡萝卜素 维生素A乙酸酯视黄基对甲苯基砜 β-胡萝卜素在40ml四氢呋喃中溶解3.94g(12mmol)维生素A乙酸酯、4.25g(10mmol)视黄基对甲苯基砜和0.33g(1.2mmol)三苯膦。然后于室温(20℃)下在氮气流中加入0.14g(0.6mmol)乙酸钯粉末，将混合物搅拌1小时。用4小时的时间在该溶液中加入1.12g(10mmol)叔丁醇钾粉末，然后再加入2.24g(20mmol)叔丁醇钾，将该混合物搅拌5小时。将该反应混合物倒入100ml冰水中，用100ml乙醚萃取3次。乙醚层合并后用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂。残余物溶于少量二氯甲烷，用甲醇结晶，得到3.59g红色晶体状β-胡萝卜素(按维生素A乙酸酯计收率为67％)。
比较例1在20ml四氢呋喃中溶解4.25g(10mmol)视黄基对甲苯基砜。于-20℃下在氮气流中向该溶液加入1.12g(10mmol)正丁基锂，并于上述温度下将混合物搅拌30分钟。向所得溶液中加入3.94g(12mmol)维生素A乙酸酯在10ml四氢呋喃中的溶液，将该混合物于20℃的温度下搅拌3小时。上述操作未得到C40砜。
比较例2在20ml四氢呋喃中溶解4.25g(10mmol)视黄基对甲苯基砜在氮气流中将溶液维持在-78℃用15分钟的时间加入6.88ml溶解有11mmol正丁基锂的己烷，得到一种溶液。将溶液搅拌10分钟后，在相同温度下滴加3.94g(12mmol)维生素A乙酸酯在20ml四氢呋喃中的溶液，将该混合物搅拌1小时。上述操作未得到C40砜。另外，即使在反应混合物再搅拌4小时后也未得到C40砜。
按照本发明的方法，可以以高纯度和良好的收率制备可作为食品添加剂等使用的胡萝卜素类化合物。另外，按本发明方法制备胡萝卜素类化合物程序短、反应条件温和、便于操作。
权利要求
1.一种制备通式(III)化合物的方法 其中R1和R2彼此独立地代表氢、羟基或氧；该方法包括在碱和钯配合物存在下，使通式(I)化合物与通式(II)化合物反应并使所得产物进行脱磺酸基反应； 其中R1和R2彼此独立地代表氢、羟基或氧；R代表烃残基； 其中R1和R2彼此独立地代表氢、羟基或氧；X代表酰氧基或式-SO2-R″的基团，其中R″代表烃残基。
2.按照权利要求1的方法，其中R1和R2彼此独立地代表氢。
3.按照权利要求1的方法，其中X代表式-O-CO-R′的基团，其中R′代表烃残基。
4.按照权利要求1的方法，其中所述碱是碱金属化合物。
5.按照权利要求4的方法，其中所述碱金属化合物选自碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、芳基锂、烷基锂和碱金属烷氧化物。
6.按照权利要求1的方法，其中所述碱相对于化合物(I)的比例为约1-3当量。
7.按照权利要求1的方法，其中所述钯配合物是叔膦-钯配合物。
8.按照权利要求7的方法，其中所述叔膦选自三烷基膦、三芳基膦和三烷氧基膦。
9.按照权利要求7的方法，其中所述叔膦-钯配合物是四(三苯膦)钯。
10.按照权利要求1的方法，其中所述钯配合物相对于化合物(II)的比例为约0.01-0.1当量。
全文摘要
本发明涉及制备胡萝卜素类化合物的方法。按照本发明的方法，可以以高纯度和良好的收率制备可作为食品添加剂等使用的胡萝卜素类化合物。另外，按本发明方法制备胡萝卜素类化合物程序短、反应条件温和、便于操作。
文档编号C07C403/00GK1114309SQ9510299
公开日1996年1月3日 申请日期1995年3月25日 优先权日1994年3月25日
发明者黑田典孝, 金儿龙彦, 柏谦一 申请人:武田药品工业株式会社