专利名称：用于治疗心肌再灌注损伤和心肌眩晕的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用一些3-取代的-2-氧代吲哚-1-甲酰胺和其药用碱盐治疗和预防包括人类的哺乳动物因缺血引起的心肌损伤和胞质分裂素(cytokine)造成的人肌损伤，这些不适的例子有心肌眩晕(myocardiolstunning)和心肌再灌注损伤。
Tenidap(5-氯-2，3-二氢-2-氧代-3-(2-噻吩羰基)-吲哚-1-甲酰胺)具有下面通式
Tenidap和其它3-取代的-2-吲哚-1-甲酰胺参见1985，12月3日批准的美国专利4，556，672。该专利涉及用这些化合物作为抗炎和止痛剂和作为环氧酶(CO)和脂氧酶(LO)的抑制剂，该专利在此作为参考。
其它3-取代-2-氧代吲哚衍生物参见美国专利07/340，113，其于1989，4，18提出，现已放弃，和美国专利07/712，169，其于1990，5，16提出，1993，8，18批准。这两篇申请在此作为参考。
1989，8，29批准的美国专利4，861，794涉及用tenidap和其它一些3-取代-2-氧代吲哚-1-甲酰胺来抑制哺乳动物中白细胞介素-1的生物合成及治疗白细胞介素-1引起的不适和机能不全。该专利在此作为参考。
1989，8，1批准的美国专利4，853，409涉及用tenidap和一些其它3-取代-2-氧代吲哚-1-甲酰胺抑制哺乳动物中T-细胞功能并治疗全身或具体器官的T-细胞引起的自身免疫疾病。该专利在此作为参考。
1992，3，18批准的欧洲专利277，738涉及tenidap钠盐的无水结晶。该专利在此作为参考。
1991，4，16批准的美国专利5，008，283涉及用tenidap和其药用碱盐抑制哺乳动物中胶原蛋白酶的释放并治疗弹性蛋白酶引起的疾病和机能不全。该专利在此作为参考。
1992，6，16批准的美国专利涉及用tenidap和其药用碱盐降低哺乳动物中总血清胆固醇，LDL胆固醇和三甘油酯。该专利在此作为参考。
2-氧代吲哚-1-甲酰胺衍生物涉及包括tenidap的下面式Ⅰ化合物，其也被认为可用于治疗和预防缺血导致的心肌损伤和胞质分裂素引起的心肌损伤。这些损伤的例子有心肌眩晕和心肌再灌注损伤。
心肌眩晕是这样的一种短暂状况，其中当血流恢复后，严重缺血的心肌显示出延长的损伤收缩，但这不会导致大面积心肌坏死。心肌再灌注损伤是指这样的状态，其中心肌缺血区域的早期灌注导致大范围心肌损伤;其特征是肌细胞坏死。这两种症状都是由心肌白细胞的浸入和活化部分引起的(见Ricevuti等人，Atherosclerosis，91，1-14(1991)和Burke等人，JournalofCardiovascularPharmacology，20(4)，619-629(1992))。但也有证据表明胞质分裂素如白细胞介素-1，白细胞介素-6和肿瘤坏死因子起着一定作用(见Finkel等人，TheAmericanJournalofCardiology，71，1231-32(may 5，1993);Sturk等人，J.Lab.Clin.Med119(5)，574-579(1992)和Ascer等人，AmaloofVascularSurgery，6(1)，69-72(1992))。现已有报道心肌梗塞后白细胞介素-6的血清浓度会升高，并且白细胞介素-6升高的浓度可在必需进行冠状动脉手术后的患者肺静脉血中测定(见上述Sturk等人和Finkel等人文章)。另外，白细胞介素-6已表明对人体梳状肌和仓鼠乳头状肌有减弱收缩力影响(见上述Finkel等人文章)。
给予作为环氧化酶抑制剂和胞质分裂素调节剂的下面2-氧代吲哚-1-甲酰胺衍生物，预期会降低心肌梗塞面积并改善心肌收缩力。
本发明涉及治疗或预防哺乳动物因缺血引起的心肌损伤或胞质分裂素引起的心肌损伤的方法，其包括将有效量的下式化合物或其药用盐，或该化合物或其盐的溶剂化物(如半水合物或单水合物)给药于人类 其中X选自氢，氟，氯，溴，C1-4烷基，C3-7环烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，三氟甲基，C1-4烷基磺酰基，硝基，苯基，C2-4链烷酰基，苯甲酰基，噻吩甲酰基，C2-4烷酰氨基，苯甲酰氨基和N，N-二C1-3烷基氨磺酰基;
Y选自氢，氟，氯，溴，C1-4烷基，C3-7环烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基和三氟甲基;
或X和Y一起为4，5-，5，6-或6，7-亚甲二氧基或4，5，5，6-或6，7-亚乙二氧基;
或X和Y与所邻碳原子一起形成二价游离基Z，其中Z选自下面基团;
其中W为氧或硫;
R1选自C1-6烷基，C3-7环烷基，C4-7环链烯基，苯基，取代的苯基，苯基C1-3烷基，(取代的苯基)C1-3烷基，苯氧基C1-3烷基，(取代的苯氧基)C1-3烷基，(噻吩氧基)C1-3烷基，萘基，双环[2，2，1]庚-2-基，双环[2，2，1]庚-5-烯-2-基和-(CH2)n-Q-R0;且在所述取代的苯基，(取代的苯基)烷基和(取代的苯氧基)烷基上有1或2个取代基，取代基独自选自氟，氯，溴;C1-4烷基，C1-4烷氧基和三氟甲基;
n为0，1或2;
Q为选自衍生于下面化合物的二价游离基呋喃，噻吩，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，1，2，3-噻二唑，1，3，4-噻二唑，1，2，5-噻二唑，四氢呋喃，四氢噻吩，四氢吡喃，四氢硫代吡喃，吡啶，嘧啶，吡嗪，苯并[b]呋喃和苯并[b]噻吩;
Ro为氢，氯，氟，溴或C1-3烷基，这些化合物在治疗或预防这些症状上是有效的。
上述式Ⅰ化合物的“酮”互变异构体也可与其相应的“醇”互变异构体共存。式Ⅰ化合物也可含有手性中心，因此可存在不同的对映体。本发明包括使用式Ⅰ化合物的一种或两种互变异构体形式治疗或预防缺血引起的心肌损伤或胞质分裂素引起的心肌损伤的方法。其还包括应用式Ⅰ化合物的非对映异构体或其任何立体异构体形式的方法。
本发明还涉及到使用式Ⅰ化合物的前药治疗或预防缺血引起的心肌损伤或胞质分裂素引起的心肌损伤的方法。这里使用的术语“前药”意指作为药物前体的化合物，其在给药于哺乳动物并被哺乳动物吸收后可在体内通过代谢过程释放出原药。
本发明优选的实施方案涉及上述治疗或预防缺血引起的心肌损伤或胞质分裂素引起的心肌损伤，其中所给药的化合物是Y为氢，X选自5-氯，6-氯，5-氟，6-氟，5-三氟甲基或6-三氟甲基的化合物或其药用盐，或该化合物或盐的溶剂化物。
本发明另一优选的实施方案涉及上述治疗或预防缺血引起的心肌损伤或胞质分裂素引起的心肌损伤，其中所给药的化合物是R1选自苄基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-(4-氯)噻吩基，(2-呋喃)甲基和(2-噻吩)甲基的化合物。
本发明另一优选的实施方案涉及上述治疗或预防缺血引起的心肌损伤或胞质分裂素引起的心肌损伤，其中所给药的化合物是X选自5-氯和5-氟，Y选自6-氯和6-氟的化合物或其药用盐，或该化合物或其盐的溶剂化物。
本发明另一优选实施方案涉及前述优选实施方案，其中所给药的化合物是R1选自苄基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-(4-氯)噻吩基，(2-呋喃)甲基和(2-噻吩)甲基的化合物。
本发明另一优选的实施方案涉及上述治疗或预防缺血引起的心肌损伤或胞质分裂素引起的心肌损伤，其中所给药的化合物选自5-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;
5-三氟甲基-3-(2-[2-噻吩基]乙酰基)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;
6-氟-3-(2-苯乙酰基)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;
6-氯-5-氟-3-(2-苯基乙酰基)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;
5，6-二氟-3-(2-呋喃甲酰基)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;
5，6-二氟-3-(2-噻吩甲酰基)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;
6-氯-5-氟-3-(2-噻吩基)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;
6-氯-5-氟-3-[2-(3-氯)噻吩基]-2-吲哚-1-甲酰胺;
5-氯-3-[2-(3-氯)噻吩基]-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;和它们的药用盐，及这些化合物和其盐的溶剂化物。
本发明特别优选的实施方案涉及上述治疗或预防缺血引起的心肌损伤或胞质分裂素引起的心肌损伤，其中所给药的化合物是tenidap，其用盐，或tenidap或其药用盐的溶剂化物。
式Ⅰ化合物和其药用碱盐，溶剂化物及前药的制备见美国专利4，556，672所述。
式Ⅰ化合物是酸性的，因此可与碱形成盐。所形成的碱盐见上述美国专利4，556，672所述。本发明范围内的这些盐包括有机和无机类型，但不限于此下面所举的例子。形成盐的碱例子有氨，有机胺，碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐，碱金属氢化物，碱金属烷氧化物，碱土金属氢氧化物和碱土金属烷氧化物。形成这些碱盐的碱的代表性例子包括氨;伯胺如正丙胺，正丁胺，苯胺，环己胺，苄胺，对-甲苯胺，乙醇胺和葡糖胺;仲胺如二乙胺，二乙醇胺，N-甲基葡糖胺，N-甲基苯胺，吗啉，吡咯烷和哌啶;叔胺如三乙胺，三乙醇胺，N，N-二甲基苯胺，N-乙基哌啶和N-甲基吗啉;氢氧化物如氢氧化钠;烷氧化物如乙醇钠和甲醇钾;氢化物如氢化钙和氢化钠;碳酸盐如碳酸钾和碳酸钠。优选的盐是钠，钾，氨，乙醇胺，二乙醇胺和三乙醇胺的盐。特别优选的盐是钠盐。
tenidap钠盐的无水结晶参见上述欧洲专利277，738。
本发明方法包括将式Ⅰ化合物和其药用碱盐及这些化合物和盐的溶剂化物(今后统称为“治疗剂”)给药于哺乳动物。这些治疗剂可单独，或优选与根据标准制药领域中使用的药用载体或稀释剂混合，给药于哺乳动物。所述给药可通过各种途径完成，包括口服，非肠道，直肠和局部。这里所指的非肠道给药包括静脉，肌肉，腹膜内，皮下和经皮给药，但不限于此。一般优选口服治疗剂。
根据本发明，用于治疗或预防缺血引起的心肌损伤和胞质分裂素引起的心肌损伤是根据需要给药的，虽然剂量需根据要处理主体的体重，症状的性质和严重程度，所给化合物的效力和治疗周期而变化，但剂量范围一般为约1mg-约1.5g/天，优选约1mg-约300mg/天，并以单剂量或分开的剂量使用。
在一些情况中，低于上述最低剂量范围的剂量可能更适合，而在一些其它情况中，可使用不造成任何伤害或有害副作用的更大剂量，条件是该更大剂量首先要将全天给药的剂量分成几个小剂量。
对于口服给药讲，含赋形剂如构椽酸钠，碳酸钙和磷酸二钙的片剂可单独使用，或与各种崩解剂如淀粉(优选马玲薯或木薯淀粉，藻酸和一些复合硅酸盐，粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，庶糖，明胶和金合欢胶一起使用。另外，润滑剂如(但不限于此)硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石常用于片剂的制备。相似类型的固体组合物也可作为填充剂用于软弹性和硬明胶胶囊。在这方面优选的材料也包括乳糖或奶糖及高分子量聚乙二醇，但不限于此。当口服给药形式是水悬浮液和/或酏剂时，主活性成份可与下面成份结合各种甜味剂或调味剂，着色剂或染料，如需要，乳化和/或悬浮剂，调味剂如水，乙醇，丙二醇和其各种混合物。
对于非肠道给药，可使用治疗剂的芝麻油或花生油溶液或丙二醇水溶液及前面提到的相应水溶性碱盐的无菌水溶液。这些含水溶液如需要应适当缓冲，且含足够盐和葡萄糖的液体稀释剂用于等渗。这些具体的含水溶液尤其适用于静脉，肌肉和皮下注射给药。在这方面，所用无菌含水介质可通过本领域标准已知技术很容易得到。例如，蒸馏水常用作液体稀释剂，最终制剂通过适宜的细菌过滤器如熔结玻璃过滤器或硅藻土或未抛光瓷过滤器。这类优选的过滤器包括Berkefeld，Chamberland和AsbestosDisk-MetalSeitz过滤器，其中液体借助于吸入泵被吸收到无菌容器中。在这些注射溶液的整个制备中应采取必要的步骤以保证最终产品在无菌条件下获得。
对于经皮给药，具体治疗剂的剂型包括溶液，洗剂，膏剂，软膏，凝胶，栓剂，以限定的恒定速度释放的组合物和装置，但不限于此。这些剂型包括具体化合物，乙醇，水，渗透增强剂，惰性载体如产生凝胶的物质，矿物油，乳化剂和苄醇等。具体经皮流通增强组合物见欧洲专利申请271，983和331，382(分别于1988，6，22和1989，9，6公开)中所述。这些申请在此作为参考。
对于局部给药，可举例的具体治疗剂的剂型(但不限于此)包括溶液，洗剂，糊剂，软膏和凝胶。
权利要求
1.将下式化合物用于治疗或预防哺乳动物因缺血引起的心肌损伤或胞质分裂素引起的心肌损伤用途，其包括将有效量的下式化合物或其药用盐，或该化合物或其盐的溶剂化物(如半水合物或单水合物)给药于人类 其中X选自氢，氟，氯，溴，C1-4烷基，C3-7环烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，三氟甲基，C1-4烷基磺酰基，硝基，苯基，C2-4链烷酰基，苯甲酰基，噻吩甲酰基，C2-4烷酰氨基，苯甲酰氨基和N，N-二C1-3烷基氨磺酰基；Y选自氢，氟，氯，溴，C1-4烷基，C3-7环烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基和三氟甲基；或X和Y一起为4，5-，5，6-或6，7-亚甲二氧基或4，5，5，6-或6，7-亚乙二氧基；或X和Y与所邻碳原子一起形成二价游离基Z，其中Z选自下面基团； 其中W为氧或硫；R1选自C1-6烷基，C3-7环烷基，C4-7环链烯基，苯基，取代的苯基，苯基C1-3烷基，(取代的苯基)C1-3烷基，苯氧基C1-3烷基，(取代的苯氧基)C1-3烷基，(噻吩氧基)C1-3烷基，萘基，双环[2，2，1]庚-2-基，双环[2，2，1]庚-5-烯-2-基和-(CH2)n-Q-R0；且在所述取代的苯基，(取代的苯基)烷基和(取代的苯氧基)烷基上有1或2个取代基，取代基独自选自氟，氯，溴；C1-4烷基，C1-4烷氧基和三氟甲基；n为0，1或2；Q为选自衍生于下面化合物的二价游离基呋喃，噻吩，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，1，2，3-噻二唑，1，3，4-噻二唑，1，2，5-噻二唑，四氢呋喃，四氢噻吩，四氢吡喃，四氢硫代吡喃，吡啶，嘧啶，吡嗪，苯并[b]呋喃和苯并[b]噻吩；R0为氢，氯，氟，溴或C1-3烷基，这些化合物在治疗或预防这些症状上是有效的。
2.权利要求1的用途，其中所给的化合物是Y为氢，X选自5-氯，6-氯，5-氟，6-氟，5-三氟甲基和6-三氟甲基的化合物。
3.权利要求2的用途，其中所给的化合物是R1选自苄基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-呋喃甲基和2-噻吩甲基的化合物。
4.权利要求1的用途，其中所给的化合物是X选自5-氯和5-氟，Y选自6-氯和6-氟的化合物。
5.权利要求4的用途，其中所给的化合物是R1选自苄基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-呋喃甲基和2-噻吩甲基的化合物。
6.权利要求1的用途，其中所给的化合物是R1选自下面化合物5-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;5-三氟甲基-3-(2-[2-噻吩基]乙酰基)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;6-氟-3-(2-苯乙酰基)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;6-氯-5-氟-3-(2-苯基乙酰基)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;5，6-二氟-3-(2-呋喃甲酰基)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;5，6-二氟-3-(2-噻吩甲酰基)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;6-氯-5-氟-3-(2-噻吩基)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;6-氯-5-氟-3-[2-(3-氯)噻吩基]-2-吲哚-1-甲酰胺;5-氯-3-[2-(3-氯)噻吩基]-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;和它们的药用盐，及这些化合物和其盐的溶剂化物。
7.权利要求1的用途，其中所给的化合物是tenidap，其药用盐，tenidap或其药用盐的溶剂化物。
8.权利要求7的用途，其中给予tenidap钠盐。
9.权利要求7的用途，其中口服tenidap，其药用碱盐，tenidap或其药用碱盐的溶剂化物。
10.权利要求9的用途，其中口服tenidap钠盐。
11.权利要求7的用途，其中非肠道给予tenidap，其药用碱盐，tenidap或tenidap药用碱盐的溶剂化物。
12.权利要求11的用途，或tenidap药用碱盐的钠盐。
全文摘要
本发明涉及用一些3-取代的-2-氧代吲哚-1-甲酰胺和其药用碱盐治疗和预防包括人类的哺乳动物缺血引起的心肌损伤和胞质分裂素(cytokine)造成的人肌损伤。
文档编号C07D209/34GK1112919SQ9510002
公开日1995年12月6日 申请日期1995年3月1日 优先权日1994年3月2日
发明者E·A·吉希斯 申请人:辉瑞大药厂