1.本发明属于药物化学领域，具体涉及酒石酸伐尼克兰两种无水晶型a、b晶型的制备方法。


背景技术：

2.伐尼克兰是非尼古丁类药物，是高选择性的神经元烟碱型乙酰胆碱受体部分激动药，能够与神经元烟碱样乙酰胆碱受体α4β2亚型高度选择性结合。其戒烟作用被认为是与烟碱受体亚型结合，激动n受体，产生中、轻度尼古丁样作用，刺激少量多巴胺释放，减轻戒烟者对尼古丁的嗜欲和脱瘾综合征，调节吸烟者对尼古丁的渴望以及减少戒断症状的发生；同时阻断尼古丁与乙酰胆碱α4β2受体结合，消除尼古丁对中脑边缘系统多巴胺能神经元的刺激效应，阻断吸烟产生的愉悦感，降低吸烟欲望，减少喘息和窒息发生，疗效高于现有戒烟药物。伐尼克兰是一种新化学实体化合物，由美国辉瑞公司研制开发，其活性成分为酒石酸伐尼克兰，先后于2006年5月和9月由美国fda和欧盟emea批准上市，目前已经在全球超过70个国家获批成为成人戒烟辅助药，被《美国烟草使用与依赖实践指南》最新版推荐作为戒烟治疗的一线药物。
[0003][0004]
专利cn100370987公布了酒石酸伐尼克兰为多晶型物，包括两种无水多晶型物(a晶型和b晶型)和水合多晶型物(c晶型)。两种无水多晶型物中，a晶型为动态多晶型物，在合适条件下会转变为热力学稳定的b晶型物。c晶型水合物为一种单水合物，在周围环境下相对稳定，但在真空和中等温度条件下，会逐渐失去水分，转变为b晶型无水合物。在低湿度条件下，b晶型为稳定的多晶型物。因此，用于药物制剂的酒石酸伐尼克兰，b晶型为最合适和最稳定的多晶型物。
[0005]
伐尼克兰在药学上为可接受的盐，包括l-酒石酸盐和其他形式的盐，目前相关报道如下：
[0006]
专利cn100370987公开了伐尼克兰的l-酒石酸盐的a、b、c三种晶型，伐尼克兰的d-酒石酸盐的aˊ、bˊ、cˊ三种晶型，伐尼克兰的d,l-酒石酸盐的x、y两种晶型。
[0007]
专利cn101851236公开了伐尼克兰的l-酒石酸盐的d、e、f三种晶型。
[0008]
专利cn103896943公开了伐尼克兰的1/2l-酒石酸盐晶型。
[0009]
专利wo2009109651公开了伐尼克兰的马来酸盐、富马酸盐、己二酸盐、半乳糖二酸盐和苹果酸盐。
[0010]
专利wo2011140431公开了伐尼克兰的对甲苯磺酸盐、硫酸盐、乙酸盐及氢溴酸盐。
[0011]
专利cz201008461公开了伐尼克兰的苯磺酸盐。
[0012]
专利cn100370987制备无水多晶型(a晶型和b晶型)酒石酸伐尼克兰采用(c1-c6)烷基醇、(c1-c6)烷基酮或(c1-c6)烷基醚、乙腈和(c1-c6)烷基酯(如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等)，优选甲醇和乙醇。通过实验发现，用甲醇和乙醇做溶剂虽然可以制备得到a晶型和b晶型，但缺点是溶剂残留偏高，用甲醇做溶剂制备得到的a晶型和b晶型溶剂残留均约在2800-3300ppm，用乙醇做溶剂制备得到的a晶型和b晶型溶剂残留均约在4800-5500ppm，且无论是真空烘干还是热鼓风烘干并升高烘干温度至100℃及延长烘干时间，溶剂残留都在这个水平附近(上下偏差不超过2％)。用丙酮做溶剂制备得到的a晶型和b晶型溶剂残留约在4500-5200ppm。按照ich q3c对药品溶剂残留的要求，甲醇≤3000ppm，乙醇≤5000ppm，丙酮≤5000ppm，因此，用单一的甲醇、乙醇或丙酮做溶剂制备a晶型或b晶型，溶剂残留均有可能超标，不符合对药品的质量要求。产生这种现象的原因可能为单一的甲醇、乙醇或丙酮都会与产物形成分子间氢键，溶剂被束缚住，难以被烘干。用该专利方法制备a晶型或b晶型的过程中还发现，l-酒石酸与伐尼克兰成盐时的温度、滴加顺序及滴加时间均会影响晶型，控制不好容易形成ab混晶。单一的醚类或者酯类溶剂，制备a晶型或b晶型，溶剂残留可以符合ich q3c要求，但对伐尼克兰和l-酒石酸的溶解度都比较低，需要较大倍量的溶剂；乙腈属于二类溶剂，ich q3c限度要求为≤410ppm，实验确认很难烘干到较低水平，有超标的可能性。
[0013]
从溶剂残留可能超标及溶剂量方面综合考虑，专利cn100370987制备a晶型或b晶型存在一定的局限性，只考虑了制备方法的可行性，而欠考虑该制备方法在生产中的实用性。因此，非常有必要开发一种既可行、又实用性的方法。
[0014]
通过对酒石酸伐尼克兰的a晶型、b晶型及ab混晶的l-酒石酸含量检测发现，a晶型l-酒石酸含量约40％，b晶型l-酒石酸含量约41.6％，ab混晶l-酒石酸含量介入40-41.5％之间，l-酒石酸含量与混晶严重程度相关，而酒石酸伐尼克兰(1:1盐)中l-酒石酸理论含量为41.54％。因此，b晶型可以视为完全的1:1盐(即l-酒石酸与伐尼克兰的分子比为1:1)，而ab混晶中可能含有1/2盐(即l-酒石酸与伐尼克兰的分子比为1:2)。l-酒石酸含有两个羧酸，伐尼克兰含有一个碱基(氨基)，因此l-酒石酸与伐尼克兰有可能形成1:1盐和1/2盐，在制备过程中容易形成混晶。


技术实现要素：

[0015]
本发明的目的是提供一种简单实用制备酒石酸伐尼克兰a晶型和b晶型的方法，同时提供一种a晶型或ab混晶转化为b晶型的方法。
[0016]
本发明所述一种酒石酸伐尼克兰a、b晶型的制备方法，其特征在于，包括：
[0017]
制备a晶型：1)将伐尼克兰溶解在溶剂i中，完全溶解后加入溶剂ii，得伐尼克兰溶液，升温至40℃以上；将l-酒石酸溶解在溶剂i中，完全溶解后加入溶剂ii，得l-酒石酸溶液；将l-酒石酸溶液滴加到伐尼克兰溶液中，滴加完毕后保温搅拌；2)过滤，用溶剂ii洗涤，干燥，得a晶型酒石酸伐尼克兰；
[0018]
制备b晶型：1)将伐尼克兰溶解在溶剂i中，完全溶解后加入溶剂ii，得伐尼克兰溶液；将l-酒石酸溶解在溶剂i中，完全溶解后加入溶剂ii，得l-酒石酸溶液，降温至20℃以下；将伐尼克兰溶液缓慢滴加到l-酒石酸溶液中，滴加完毕后保温搅拌；2)过滤，用溶剂ii洗涤，干燥，得b晶型酒石酸伐尼克兰；
[0019]
a晶型或ab混晶转化为b晶型：1)将l-酒石酸溶于溶剂i中，完全溶解后加入溶剂
ii，得l-酒石酸溶液；再将a晶型或ab混晶酒石酸伐尼克兰加入到l-酒石酸溶液中，升温后保温搅拌；2)过滤，用溶剂ii洗涤，干燥，得b晶型酒石酸伐尼克兰。
[0020]
进一步地，在上述技术方案中，溶剂i为甲醇或乙醇，优选甲醇；溶剂ii为c1-c6烷基醚或c1-c6烷基酯，c1-c6烷基醚优选异丙醚或甲基叔丁基醚，c1-c6烷基酯优选乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
[0021]
进一步地，在上述技术方案中，步骤1)中，溶剂i和ii体积比为0.5～4：1，优选0.5～2：1，更优选0.8～1.5：1。
[0022]
进一步地，在上述技术方案中，步骤1)中，溶剂i+ii与伐尼克兰体积质量比为5～20：1，优选8～12：1；溶剂i+ii与l-酒石酸体积质量比为5～20：1，优选8～15：1。
[0023]
进一步地，在上述技术方案中，制备a晶型步骤1)中，将l-酒石酸溶解后滴加到伐尼克兰溶液中，滴加时间0.5小时以内，优选0.25～0.5小时；滴加完毕后保温搅拌1-2小时，滴加及保温温度40℃以上，优选40～55℃。
[0024]
进一步地，在上述技术方案中，制备b晶型步骤1)中，将伐尼克兰溶解后滴加到l-酒石酸溶液中，滴加时间2小时以上，优选2～4小时；滴加完毕后保温搅拌12小时以上，优选12～48小时，更优选12～24小时；滴加及保温温度20℃以下，优选5～20℃。
[0025]
进一步地，在上述技术方案中，将a晶型或ab混晶转化为b晶型步骤1)中，往l-酒石酸溶液中加入a晶型或ab混晶酒石酸伐尼克兰，升温至30℃以上，优选30～50℃；保温搅拌12小时以上，优选12～48小时，更优选12～24小时。
[0026]
进一步地，在上述技术方案中，制备a晶型，l-酒石酸与伐尼克兰摩尔比为1～1.2：1。
[0027]
进一步地，在上述技术方案中，制备b晶型，l-酒石酸与伐尼克兰摩尔比为1.2～1.8：1，优选1.5～1.8：1。
[0028]
进一步地，在上述技术方案中，将a晶型或ab混晶转化为b晶型，l-酒石酸与酒石酸伐尼克兰摩尔比为1.2～1.8：1，优选1.5～1.8：1。
[0029]
进一步地，在上述技术方案中，步骤2)中，干燥采用热鼓风烘干或真空烘干，烘干温度30～100℃，优选50～70℃。
[0030]
同现有酒石酸伐尼克兰a、b晶型制备方法相比，本发明具有如下的技术优势：
[0031]
(1)制备得到的a、b晶型溶剂残留较低，均符合ich q3c对溶剂限度的要求(溶剂残留详见实施例)，适合于工业化生产。
[0032]
(2)可以得到高纯度的a晶型或b晶型，即使制备过程中不小心出现了ab混晶现象，也可以通过补救措施有效转化为需要的b晶型。
[0033]
(3)易于工业化生产，晶型和溶剂残留均易于控制。该方法制备得到的产物外观呈类白色，而单一溶剂制备得到的产物外观呈淡黄色至浅黄色。
具体实施方式
[0034]
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明的内容。
[0035]
实施例1
[0036]
将10.0g伐尼克兰溶解在40ml甲醇中，完全溶解后加入40ml乙酸乙酯，得伐尼克兰溶液，升温至45℃；将7.8g(1.1摩尔当量)l-酒石酸溶解在40ml甲醇中，完全溶解后加入
40ml乙酸乙酯，得l-酒石酸溶液。将l-酒石酸溶液滴加到伐尼克兰溶液中，25分钟滴加完毕，然后保温搅拌1.5小时。过滤，20ml乙酸乙酯淋洗，60℃真空干燥6小时，得16.2g类白色a晶型酒石酸伐尼克兰，收率94.7％，含量99.86％。溶剂残留检测，甲醇残留为545ppm，乙酸乙酯残留为342ppm。
[0037]
对比实施例1
[0038]
按照专利cn100370987实施例2方法，制备得到浅黄色a晶型酒石酸伐尼克兰，收率93.8％，含量99.84％，溶剂残留检测，甲醇残留为3280ppm。(该方法制备a晶型容易得到ab混晶)
[0039]
实施例2
[0040]
将10.0g伐尼克兰溶解在40ml甲醇中，完全溶解后加入40ml甲基叔丁基醚，得伐尼克兰溶液，升温至50℃；将8.5g(1.2摩尔当量)l-酒石酸溶解在40ml甲醇中，完全溶解后加入40ml甲基叔丁基醚，得l-酒石酸溶液。将l-酒石酸溶液滴加到伐尼克兰溶液中，16分钟滴加完毕，然后保温搅拌约2小时。过滤，用约20ml甲基叔丁基醚淋洗，60℃热鼓风干燥6小时，得16.5g类白色a晶型酒石酸伐尼克兰，收率96.5％，含量99.83％。溶剂残留检测，甲醇残留为480ppm，甲基叔丁基醚残留为428ppm。
[0041]
实施例3
[0042]
将10.0g伐尼克兰溶解在50ml乙醇中，完全溶解后加入40ml乙酸乙酯，得伐尼克兰溶液，升温至50℃；将7.1g(1.0摩尔当量)l-酒石酸溶解在50ml乙醇中，完全溶解后加入40ml乙酸乙酯，得l-酒石酸溶液。将l-酒石酸溶液滴加到伐尼克兰溶液中，18分钟滴加完毕，然后保温搅拌约1小时。过滤，20ml乙酸乙酯淋洗，60℃热鼓风干燥6小时，得15.8g类白色a晶型酒石酸伐尼克兰，收率92.4％，含量99.78％。溶剂残留检测，乙醇残留为1020ppm，乙酸乙酯残留为689ppm。
[0043]
实施例4
[0044]
将10.0g伐尼克兰溶解在40ml甲醇中，完全溶解后加入40ml乙酸异丙酯，得伐尼克兰溶液，升温至45℃；将7.8g(1.1摩尔当量)l-酒石酸溶解在40ml甲醇中，完全溶解后加入40ml乙酸异丙酯，得l-酒石酸溶液。将l-酒石酸溶液滴加到伐尼克兰溶液中，20分钟滴加完毕，然后保温搅拌2小时。过滤，20ml乙酸异丙酯淋洗，60℃真空干燥6小时，得16.2g类白色a晶型酒石酸伐尼克兰，收率94.7％，含量99.86％。溶剂残留检测，甲醇残留为508ppm，乙酸异丙酯残留为396ppm。
[0045]
实施例5
[0046]
将10.0g伐尼克兰溶解在40ml甲醇中，完全溶解后加入40ml乙酸乙酯，得伐尼克兰溶液；将8.5g(1.2摩尔当量)l-酒石酸溶解在40ml甲醇中，完全溶解后加入40ml乙酸乙酯，得l-酒石酸溶液，降温至20℃以下。将伐尼克兰溶液缓慢滴加到l-酒石酸溶液中，滴加时间2.5小时，滴加完毕后保温搅拌24小时。过滤，20ml乙酸乙酯淋洗，60℃热鼓风干燥6小时，得16.5g类白色b晶型酒石酸伐尼克兰，收率96.5％，含量99.92％。溶剂残留检测，甲醇残留为520ppm，乙酸乙酯残留为378ppm。
[0047]
对比实施例5
[0048]
按照专利cn100370987实施例1方法，制备得到浅黄色b晶型酒石酸伐尼克兰，收率95.1％，含量99.89％，溶剂残留检测，甲醇残留为2885ppm。
[0049]
实施例6
[0050]
将10.0g伐尼克兰溶解在40ml甲醇中，完全溶解后加入40ml乙酸异丙酯，得伐尼克兰溶液；将10.7g(1.5摩尔当量)l-酒石酸溶解在50ml甲醇中，完全溶解后加入40ml乙酸异丙酯，得l-酒石酸溶液，降温至20℃以下。将伐尼克兰溶液缓慢滴加到l-酒石酸溶液中，滴加时间3小时，滴加完毕后保温搅拌18小时。过滤，20ml乙酸异丙酯淋洗，65℃真空干燥8小时，得16.7g类白色b晶型酒石酸伐尼克兰，收率97.7％，含量99.89％。溶剂残留检测，甲醇残留为478ppm，乙酸异丙酯残留为525ppm。
[0051]
实施例7
[0052]
将10.0g伐尼克兰溶解在50ml乙醇中，完全溶解后加入40ml异丙醚，得伐尼克兰溶液；将12.8g(1.8摩尔当量)l-酒石酸溶解在60ml乙醇中，完全溶解后加入40ml异丙醚，得l-酒石酸溶液，降温至20℃以下。将伐尼克兰溶液缓慢滴加到l-酒石酸溶液中，滴加时间3.2小时，滴加完毕后保温搅拌12小时。过滤，20ml异丙醚淋洗，65℃热鼓风干燥8小时，得16.0g类白色b晶型酒石酸伐尼克兰，收率93.6％，含量99.83％。溶剂残留检测，乙醇残留为1320ppm，异丙醚残留为788ppm。
[0053]
实施例8
[0054]
将10.0g伐尼克兰溶解在40ml甲醇中，完全溶解后加入40ml乙酸乙酯，得伐尼克兰溶液；将10.7g(1.5摩尔当量)l-酒石酸溶解在40ml甲醇中，完全溶解后加入40ml乙酸乙酯，得l-酒石酸溶液，降温至20℃以下。将伐尼克兰溶液滴加到l-酒石酸溶液中，滴加时间3小时，滴加完毕后保温搅拌15小时。过滤，20ml乙酸乙酯淋洗，60℃热鼓风干燥8小时，得16.4g类白色b晶型酒石酸伐尼克兰，收率95.9％，含量99.88％。溶剂残留检测，甲醇残留为492ppm，乙酸乙酯残留为406ppm。
[0055]
实施例9
[0056]
将7.5g(1.8摩尔当量)l-酒石酸溶解在50ml甲醇中，完全溶解后加入50ml乙酸乙酯，得l-酒石酸溶液；将10.0ga晶型酒石酸伐尼克兰加入到l-酒石酸溶液中，升温到40℃，保温搅拌24小时。过滤，20ml乙酸乙酯淋洗，60℃热鼓风干燥8小时，得9.9g类白色b晶型酒石酸伐尼克兰，收率99％，含量99.94％。溶剂残留检测，甲醇残留为500ppm，乙酸乙酯残留为325ppm。
[0057]
实施例10
[0058]
将7.5g(1.8摩尔当量)l-酒石酸溶解在60ml乙醇中，完全溶解后加入40ml乙酸异丙酯，得l-酒石酸溶液；将10.0ga晶型酒石酸伐尼克兰加入到l-酒石酸溶液中，升温到50℃，保温搅拌24小时。过滤，20ml乙酸异丙酯淋洗，65℃真空干燥8小时，得10.0g类白色b晶型酒石酸伐尼克兰，收率100％，含量99.85％。溶剂残留检测，乙醇残留为1350ppm，乙酸异丙酯残留为869ppm。
[0059]
实施例11
[0060]
将6.2g(1.5摩尔当量)l-酒石酸溶解在50ml甲醇中，完全溶解后加入50ml甲基叔丁基醚，得l-酒石酸溶液；将10.0gab混晶酒石酸伐尼克兰加入到l-酒石酸溶液中，升温到30℃，保温搅拌18小时。过滤，20ml甲基叔丁基醚淋洗，65℃真空干燥8小时，得9.9g类白色b晶型酒石酸伐尼克兰，收率99％，含量99.92％。溶剂残留检测，甲醇残留为540ppm，甲基叔丁基醚残留为420ppm。
[0061]
实施例12
[0062]
将5.0g(1.2摩尔当量)l-酒石酸溶解在50ml甲醇中，完全溶解后加入50ml乙酸异丙酯，得l-酒石酸溶液；将10.0gab混晶酒石酸伐尼克兰加入到l-酒石酸溶液中，升温到40℃，保温搅拌36小时。过滤，20ml乙酸异丙酯淋洗，65℃热鼓风干燥8小时，得9.8g类白色b晶型酒石酸伐尼克兰，收率98％，含量99.90％。溶剂残留检测，甲醇残留为465ppm，乙酸异丙酯残留为380ppm。
[0063]
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。