专利名称：：环状缩酚酸肽化合物的制作方法
技术领域：
：本发明是关于具有驱虫活性的新的缩酚酸肽衍生物。
背景技术：
：在特开平3-35796和特开平5-170749中公布了使用微生物制备缩酚酸肽衍生物的制备方法。已知的具有驱虫活性的缩酚酸肽物质有PF1022物质(特开平3-35796)和PF1022B物质、PF1022C物质、PF1022D物质(特开平5-170749)，在这些化合物中，现已查明PF1022物质对于消化道内的寄生虫(寄生在胃和肠中的鞭虫、捻转血矛线虫、毛圆线虫、蛔虫)是有效的。本发明的目的是提供对于消化道内的寄生虫具有更强活性、并且对于组织内的寄生虫(寄生在脉管中的吴策线虫属等、寄生在肺中的后圆线虫属等、寄生在肝脏中的片吸虫属等)也有效的药剂。发明的说明本发明的目的化合物缩酚酸肽衍生物(I)可以用下面的通式表示。式中，A是具有适当取代基的苄基，Aa、B和D各自表示低级烷基，C表示氢或低级烷基。根据本发明，可以采用下述方法制备目的化合物肽衍生物(I)。在下述制备方法中，需要指出的是D体、L体和DL体中任一种情况均包含在本发明的范围内。但是，在说明下述制备方法的过程中，为了方便起见，只对D体、L体的情况加以说明。制备方法1或氨基或者羧基的反应性衍生物或其盐或其盐制备方法2或其盐或其盐制备方法3或其盐或其盐制备方法4或其盐或其盐制备方法5或其盐或其盐制备方法6或其盐或其盐制备方法7或其盐或其盐制备方法8或其盐或其盐式中，A、Aa、B、C和D分别与前面的含义相同，R是氢或氨基保护基，A1是苄基或具有低级烷氧基的苄基，A2是具有硝基或硝基和低级烷氧基的苄基，A3是具有氨基或氨基和低级烷氧基的苄基，A4是一或二低级烷基氨基苄基或具有一或二低级烷基氨基和低级烷氧基的苄基，A5是具有环状氨基或环状氨基和低级烷氧基的苄基，A6是具有羟基或羟基和低级烷氧基的苄基，A7是具有低级烷氧基的苄基，A8是具有被保护的氨基的苄基，A9是具有氨基的苄基。在本说明书中，氨基酸、肽、保护基、缩合剂等采用本
技术领域：
中常用的、由IUPAC-IUB(生物化学命名法委员会)规定的简写符号表示。另外，如果没有特别指出，氨基酸及其残基用这样的简写符号表示时是指L型配置的化合物和残基，D型配置的化合物和残基用D-的形式表示。本发明中使用的简写符号列举如下。p-Me2NPhLac3-(4-二甲氨基苯基)-2-羟基丙酸〔β-(对二甲氨基苯基)乳酸〕p-MorPhLac2-羟基-3-(4-吗啉代苯基)丙酸〔β-(对吗啉代苯基)乳酸〕p-MeOPhLac2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸〔β-(对甲氧基苯基)乳酸〕Lac2-羟基丙酸〔乳酸〕p-NO2PhLac2-羟基-3-(4-硝基苯基)丙酸〔β-(对硝基苯基)乳酸〕p-NH2PhLac3-(4-氨基苯基)-2-羟基丙酸〔β-(对氨基苯基)乳酸〕p-CbmNHPhLac2-羟基-3-(4-甲氧羰基氨基苯基)丙酸〔β-(对甲氧羰基氨基苯基)乳酸〕化合物(I)的适宜的盐类可以举出惯用的无毒性的盐，即与各种碱的盐和酸加成盐。更具体地说，可以举出碱金属盐(例如钠盐、钾盐、铯盐等)，碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)，铵盐之类与无机碱的盐；有机胺盐(例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等)之类与有机碱的盐；无机酸加成盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)；有机羧酸加成盐或有机磺酸加成盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等)；与碱性氨基酸或酸性氨基酸的盐(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)等。下面详细地说明在本说明书的上文和下文中、本发明范围内所包含的各种定义的适当的例子。“低级”，如果没有特别指出，是指碳原子数1-6、优选的是1-4的范围。“具有取代基的苄基”中的适宜的取代基可以举出羟基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基低级烷氧基、低级烷基、氨基、被保护的氨基、一或二取代的低级烷基氨基、环状氨基、硝基、卤原子(例如氟、氯、溴、碘)等基团，这些取代基可以有1个或2个以上。适宜的“低级烷基”可以举出具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。适宜的“低级烷氧基”可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基等。适宜的“低级烷氧基低级烷氧基”可以举出甲氧甲氧基、甲氧乙氧基、甲氧丙氧基、乙氧异丙氧基等。适宜的“低级烷氧基低级烷氧基低级烷氧基”可以举出甲氧基甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基丙氧基、乙氧基甲氧基异丙氧基等。适宜的“环状氨基”可以是具有1个以上氮原子作为杂原子的芳环或脂环基，也可以是饱和或不饱和的、单环或稠合多环中的任一种，该环内还可以再含有1个或2个以上的氮原子、氧原子、硫原子等杂原子。另外，该环状氨基可以是螺环式也可以是桥连环式。该环状氨基的构成原子数没有特别限制，例如在单环时是3-8员环，在双环时是7-11员环。这样的环状氨基的例子有1-氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉-1-基、1-吡咯基、哌啶基、1，4-二氢吡啶-1-基、1，2，5，6-四氢吡啶-1-基、均哌啶子基等含有1个氮原子作为杂原子的饱和或不饱和的单环基；1-咪唑烷基、1-咪唑基、1-吡唑基、1-三唑基、1-四唑基、1-哌嗪基、1-高哌啶子基、1，2-二氢哒嗪-1-基、1，2-二氢嘧啶-1-基、全氢嘧啶-1-基、1，4-二氮杂环庚-1-基等含有2个以上氮原子作为杂原子的饱和或不饱和的单环基；噁唑烷-3-基、2，3-二氢异噁唑-2-基、吗啉代基等含有1-3个氮原子和1-2个氧原子作为杂原子的饱和或不饱和的单环基；噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、硫代吗啉代基等含有1-3个氮原子和1-2个硫原子作为杂原子的饱和或不饱和的单环基；吲哚-1-基、1，2-二氢苯并咪唑-1-基、全氢吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-2-基等稠环基；2-氮杂螺〔4，5〕癸烷-2-基等螺环基；7-氮杂双环〔2，2，1〕庚烷-7-基等桥连杂环基等。“一或二低级烷基氨基”可以举出氨基上被1或2个低级烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、叔戊基等)取代的基团，其适宜的例子可以举出甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、二正丙氨基、二异丙氨基、二丁氨基等。“氨基保护基”和“被保护的氨基”中的氨基保护基可以举出酰基低级烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、己酰基等；一(或二或三)卤代(低级)烷酰基，例如氯乙酰基、溴乙酰基、二氯乙酰基、三氟乙酰基等；低级烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等；氨基甲酰基；芳酰基，例如苯甲酰基、甲苯酰基、萘甲酰基等；芳(低级)烷酰基，例如苯乙酰基、苯丙酰基等；芳氧基羰基，例如苯氧羰基、萘氧羰基等；芳氧基(低级)烷酰基，例如苯氧乙酰基、苯氧丙酰基等；芳基乙醛酰基，例如苯基乙醛酰基、萘基乙醛酰基等；可以具有适当取代基的芳(低级)烷氧羰基，例如苄氧羰基、苯乙氧羰基、对硝基苄氧羰基等；取代或未取代的芳(低级)亚烷基，例如亚苄基、羟基亚苄基等；一(或二或三)苯基(低级)烷基之类的芳(低级)烷基，例如苄基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等。上述的氨基保护基中，可以含有氨基酸或肽化学领域中常用的、具有临时保护氨基作用的保护基。适宜的“低级烷氧基取代的苄基”可以举出例如4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，4，5-三甲氧基苄基、2，3，4-三甲氧基苄基、2-乙氧基苄基、4-己氧苄基等低级烷氧基取代的苄基。适宜的“卤素取代的苄基”可以举出例如2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、4-氯苄基、2，4-二氯苄基、3，4-二氯苄基、2，6-二氯苄基、2-溴苄基、2-溴-4-氯苄基等卤原子取代的苄基。适宜的“低级烷基取代的苄基”可以举出例如4-甲基苄基、4-乙基苄基、4-丙基苄基、4-异丙基苄基、4-丁基苄基、4-异丁基苄基、4-叔丁苄基、4-戊基苄基、4-己基苄基、2，3-二甲基苄基、2，6-二甲基苄基、3，4-二甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基等低级烷基取代的苄基。这样的具有取代基的苄基的适宜的例子可以举出例如4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，4，5-三甲氧基苄基、2，3，4-三甲氧基苄基、2-乙氧基苄基、4-己氧基苄基等低级烷氧基取代的苄基；例如2-氯苄基、4-氯苄基、2，4-二氯苄基、3，4-二氯苄基、2，6-二氯苄基、2-溴苄基、2-溴-4-氯苄基等卤代苄基；2-羟苄基、3-羟苄基、4-羟苄基等羟基取代的苄基。“可以具有取代基的环状氨基”的特别适宜的具体例子可以举出4-甲基哌啶子基等。下面详细说明目的化合物(I)的制备方法。制备方法1目的化合物(I)或其盐可以通过使化合物(II)或者它的氨基或羧基的反应性衍生物或它的盐进行闭环反应来制备。起始化合物(II)、其反应性衍生物或其盐是新的，可以按照下文中的制备例所述的方法或与其相同的方法制备。化合物(II)的氨基的反应性衍生物可以举出化合物的氨基与醛、酮等羰基化合物反应而生成的席夫碱型亚氨基或其烯胺型互变异构体；化合物的氨基与双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、一(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、三(三甲基甲硅烷基)尿素等甲硅烷基化合物反应而生成的甲硅烷基衍生物；化合物的氨基与三氯化磷或光气反应而生成的衍生物等。化合物(II)的羧基的适宜的反应性衍生物可以举出酰卤、酸酐、活化酰胺、活化酯等。反应性衍生物的适宜的例子可以举出酰氯；酰胺；脂肪族羧酸(例如乙酸、丙酸、丁酸、三氯乙酸等)或芳香族羧酸(例如苯甲酸等)之类的酸的混合酸酐；对称酸酐等。这些反应性衍生物可以根据所使用的化合物(II)的种类从上述的化合物中选择。所述的反应采用通常的闭环反应所使用的方法例如在加热或存在缩合剂的条件下进行。化合物(II)的R基是氨基保护基时，在闭环反应之前脱去氨基保护基。适宜的缩合剂可以举出碳化二亚胺或其盐〔例如N，N’-二环己基碳化二亚胺、N-环己基-N’-吗啉代乙基碳化二亚胺、N-环己基-N’-(4-二乙氨基环己基)碳化二亚胺、N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺或其盐酸盐〕、二苯基磷酸叠氮化物、二乙基磷酸氰化物、双(2-氧代-3-噁唑烷基)氯化膦等；N，N’-碳化二咪唑、N，N’-羰基双(2-甲基咪唑)；烯酮亚胺化合物(例如五亚甲基烯酮-N-环己基亚胺、二苯基烯酮-N-环己基亚胺等)；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；多磷酸乙酯；多磷酸异丙酯；氯氧化磷；三氯化磷；亚硫酰氯；草酰氯；三苯膦与四氯化碳或二氮烯羧酸酯的组合；2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐；2-乙基-5-(间磺基苯基)异噁唑鎓氢氧化物内盐；1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；1-羟基苯并三唑；N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、氯氧化磷等反应生成的所谓维耳斯迈尔试剂等。在缩合剂存在下的反应可以在对反应没有不良影响的常用有机溶剂(例如二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、4-甲基-2-戊酮、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯等或它们的混和溶剂)中进行。反应温度没有特别的限制，通常在冷却或加热下进行。在加热下的闭环反应可以在上述有机溶剂中、加热至所使用溶剂的沸点以下进行。制备方法2目的化合物(Ia)或其盐可以通过使化合物(III)或其盐进行硝化反应而制成。起始原料化合物(III)包含公知化合物(特开平5-170749)和新化合物，该新化合物可以按照下文中的制备例、实施例及与它们相同的方法制备。这一反应可以通过使硝化剂(例如硝酸、硝酸盐、硝酸酯、硝酸乙酰酯、四氟硼酸硝鎓等)作用于化合物(III)或其盐来进行。反应通常可以在对于反应没有不良影响的惯用溶剂(例如二氯甲烷等)中进行。反应温度没有特别限制，通常可以在冷却下或在室温下进行反应。这一反应可以按下述实施例4中记载的方法进行。制备方法3目的化合物(Ib)或其盐可以通过使化合物(Ia)或其盐进行还原反应而制成。该反应可以采用将硝基还原成为氨基时常用的方法进行，例如化学还原或接触还原。适合用于化学还原的还原剂可以举出金属(例如锡、锌、铁等)或金属化合物(例如氯化铬、乙酸铬等)与有机酸或无机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等)的组合物。适合用于接触还原的催化剂可以举出铂催化剂(例如铂板、海绵铂、铂黑、胶体铂、氧化铂、铂丝等)、钯催化剂(例如海绵钯、钯黑、氧化钯、披钯木炭、胶体钯、钯-硫酸钡、钯-碳酸钡)、镍催化剂(例如还原镍、氧化镍、阮内镍等)、钴催化剂(例如还原钴、阮内钴等)、铁催化剂(例如还原铁、阮内铁等)、铜催化剂(例如还原铜、阮内铜、乌尔曼铜等)等。还原通常可以在对于反应没有不良影响的惯用溶剂(例如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物等)中进行。另外，化学还原中使用的上述酸是液体时，它们也可以用来作为溶剂。适合用于催化还原的溶剂可以举出上述溶剂以及其它惯用溶剂，例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃等以及它们的混合物。反应温度没有特别限制，通常可以在冷却下或在加热下进行反立。制备方法4目的化合物(Ic)或其盐，可以通过使用制备方法3得到的化合物(Ib)或其盐(离析或不离析)进行烷基化反应来制备。该反应可以通过醛与还原剂的组合或烷基卤与碱的组合来进行。适宜的还原剂可以举出金属氢配位化合物(例如硼氢化钠、氰基硼氢钠、硼氢化钾、双(2-甲氧乙氧基)氢化铝等)、或氢、甲酸或甲酸铵和钯催化剂(例如披钯木炭、氢氧化钯-碳、钯黑等)。适宜的碱可以举出无机碱(例如碳酸氢钠、碳酸钾等)或有机碱(例如吡啶、三乙胺等)。这些反应通常可以在对于反应没有不良影响的惯用溶剂中进行。通过醛与还原剂的组合的反应可以按下述制备例2中记载的方法进行。通过烷基卤与碱的组合的反应可以按下述制备例13中记载的方法进行。制备方法5目的化合物(Id)及其盐可以通过使用制备方法3得到的化合物(Ib)或其盐(离析或不离析)进行环状烷基化反应来制备。该反应可以通过分子中有2个醛基的化合物与还原剂的组合、或有2个卤素的化合物与碱的组合而进行。制备方法6目的化合物(Ie)及其盐可以通过使用制备方法3得到的化合物(Ib)或其盐(离析或不离析)进行重氮化反应接着重氮分解而进行羟基化反应来制备。该反应可以按以下所述进行，即使化合物(Ib)或其盐在无机酸或有机酸存在下与亚硝酸钠反应，在水中或有机酸中将上述反应生成的重氮盐由室温加热分解，必要时进行水解，使化合物(Ib)或其盐的氨基转变成羟基，从而制成化合物(Ie)或其盐。适宜的无机酸可以举出硫酸、盐酸、氟硼酸，适宜的有机酸可以举出乙酸、三氟乙酸等。制备方法7目的化合物(If)或其盐可以通过使用制备方法6得到的化合物(Ie)或其盐进行烷基化反应来制备。该反应可以通过烷基卤与碱的组合来进行。适宜的碱可以举出无机碱(例如碳酸氢钠、碳酸钾等)或有机碱(例如吡啶、三乙胺等)。制备方法8目的化合物(Ih)或其盐可以通过使化合物(Ig)或其盐进行氨基保护基的脱去反应而制备。该反应可采用水解、还原等常规方法进行。水解最好是在碱或酸(包括路易斯酸)存在下进行。适宜的碱可以举出碱金属(例如钠、钾等)、碱土金属(例如镁、钙等)、这些金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺等)、吡啶、1，5-二氮杂二环〔4.3.0〕壬-5-烷、1，4-二氮杂二环〔2.2.2〕辛烷、1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕-十一-7-烷等无机碱或有机碱。适宜的酸可以举出有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等)和无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢、氯化铵等)。使用三卤乙酸(例如三氯乙酸、三氟乙酸等)等路易斯酸的脱去反应最好是在阳离子捕集剂(例如茴香醚、苯酚等)存在下进行。反应通常可以在水、醇(例如甲醇、乙醇等)、四氢呋喃、二氯甲烷、它们的混合物等溶剂中或在对于反应没有不良影响的其它溶剂中进行。液态的碱或酸也可以用来作为溶剂。反应温度没有特别限制，通常可以在冷却下或在加热下进行反应。脱去反应中可以使用的还原法可以是化学还原和接触还原。适合用于化学还原的还原剂可以举出金属(例如锡、锌、铁等)或金属化合物(例如氯化铬、乙酸铬等)与有机酸或无机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等)的组合物。适合用于接触还原的催化剂可以举出铂催化剂(例如铂板、海绵铂、铂黑、胶体铂、氧化铂、铂丝等)、钯催化剂(例如海绵钯、钯黑、氧化钯、披钯木炭、胶体钯、钯-硫酸钡、钯-碳酸钡)、镍催化剂(例如还原镍、氧化镍、阮内镍等)、钴催化剂(例如还原钴、阮内钴等)、铁催化剂(例如还原铁、阮内铁等)、铜催化剂(例如还原铜、阮内铜、乌尔曼铜等)等。还原通常可以在对于反应没有不良影响的惯用溶剂(例如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物等)中进行。另外，化学还原中使用的上述酸是液体时，它们也可以用来作为溶剂。还原的反应温度没有特别限制，通常可以在冷却下或在加热下进行反应。本发明的化合物或其盐作为动物和人的驱虫剂具有良好的杀寄生虫活性，特别是对于猪、羊、山羊、牛、马、狗、猫和鸡等家畜、家禽以及宠物感染的线虫、吸虫和绦虫十分有效。可以有效驱除的线虫列举如下血矛线虫属(Haemonchus)毛圆线虫属(Trichostrongylus)胃线虫属(Ostertagia)细颈线虫属(Nematodirus)古柏线虫属(Cooperia)蛔虫属(Ascaris)仰口线虫属(Bunostomum)结节线虫属(Oesophagostomum)夏柏线虫属(Chabertia)鞭虫属(Trichuris)圆线虫属(Strongylus)毛线线虫属(Trichonema)网尾线虫属(Dictyocaulus)毛细线虫属(Capillaria)异刺线虫属(Heterakis)弓蛔虫属(Toxocara)鸡蛔虫属(Ascaridia)尖尾线虫属(Oxyuris)钩口线虫属(Ancylostoma)钩虫属(Uncinaria)弓蛔线虫属(Toxascaris)副蛔虫属(Parascaris)日本原线虫属(Nippostrongylus)后圆线虫属(Metastrongylus)淡红猪圆线虫属(Hyostrongylus)类圆线虫属(Strongyloides)杯线虫属(Cyathostomum)细颈线虫属、古柏线虫属和结节线虫属中的某些种攻击肠道，只有血矛线虫属和胃线虫属寄生在胃中，网尾线虫属寄生虫在肺中发现，对于这些寄生虫也显示出活性。另外，丝虫科(Filariidae)和腹腔丝科(Setariidae)寄生虫在心脏、血管、皮下和淋巴管组织等组织和器官中被发现，对于它们也显示出活性。可以有效驱除的吸虫列举如下片吸虫属(Fasciola)杯殖吸虫属(Calicophoron)正吸虫属(Orthocoelium)阔口吸虫属(Eurytrema)可以有效驱除的绦虫列举如下。裸头绦虫属(Anoplocephala)蒙尼绦虫属(Moniezia)复孔绦虫属(Dipylidium)另外，对于人感染的寄生虫出是有效的，人的消化道中最常见的寄生虫是钩口线虫属(Ancylostoma)板口线虫属(Necator)蛔虫属(Ascaris)类圆线虫属(Strongyloides)毛线虫属(Trichinella)毛细线虫属(Capillaria)鞭虫属(Trichuris)蛲虫属(Enterobius)。对于消化道外的血液或其它组织和器官中发现的其它医学上重要的寄生虫，如丝虫科的吴策线虫属(Wuchereria)、布鲁线虫属(Brugia)、盘尾属(Onchocerca)和罗阿丝虫属(Loa)以及龙线科(Dracunculidae)的龙线属(Dracunlus)寄生虫、肠道内寄生虫中的特别的肠道外寄生状态的圆线虫属和毛线虫属等，也显示出活性。动物与寄生在该动物中的线虫、吸虫和绦虫的关系具体说明如下。寄生在牛中的寄生虫有寄生在胃中的胃虫(Haemonchus、Ostertagia、Trichostrongylus、Cooperia)、寄生在小肠中的钩虫(Bunostomum)、粪线虫(Strongyloides)、线虫(Nematodirus)、绦虫(Monizia)、寄生在大肠中的蛔虫(Oesophagostomum、Trituris)、寄生在肝脏中的片吸虫属(Fasciola)、寄生在肺中的后圆线虫属(Dictyocaulus)等。寄生在羊中的寄生虫有寄生在胃中的胃虫(Haemonchus、Ostertagia、Trichostrongylus)、寄生在消化道中的其它寄生虫(Bunostomum、Trichostronylus、Cooperia、Strongyloides、Oesophagostomum、Taenia、Chabertia、Trituris)、寄生在肺中的后圆线虫属(Dictyocaulus、Muellerius、Protostronylus)、寄生在肝脏中的片吸虫属(Fasciola、Dicrocelium)等。寄生在猪中的寄生虫有寄生在胃中的胃虫(Hyostrongyloides)、寄生在小肠中的蛔虫(Ascaris)、粪线虫(Strongyloides)、寄生在盲肠中的猪肠结节虫(Oesophagostomum)、鞭虫(Trituris)、寄生在肺中的后圆线虫属(Metastrongylus)、寄生在肝脏中的片吸虫属(Fasciola)等。寄生在马中的寄生虫有寄生在胃中的胃虫(Habronema、Draschia)、寄生在小肠中的蛔虫(Parascaris)、粪线虫(Strongyloides)、绦虫(Anoplocephala)、寄生在大肠中的蛲虫(Oxyuris)、寄生在肝脏中的片吸虫属(Fasciola)、寄生在肺中的后圆线虫属(Diotyocaulus)等。寄生在猫、狗中的寄生虫有寄生在小肠中的蛔虫(Toxacara、Toxascaris)、钩虫(Anacylostoma、Uncinaria)、粪线虫(Strongyloides)、绦虫(Diplyidium、Taenia)、寄生在肺中的后圆线虫属(Capillaria)、寄生在心脏中的吴策线虫属(Dirifilaria)等。另外，本发明的化合物还具有杀灭植物寄生线虫和土壤线虫的作用，因此可以在农业、葡萄栽培、果树栽培、营造园林和植树时用来作为有害生物防除剂。为了表明目的化合物(I)的药理学有效性，下面说明其药理学试验。试验试验例-1(1)试验化合物实施例l中所述的化合物。(2)试验调查对于感染了大鼠寄生线虫巴西钩虫(Nippostrongylusbrasiliensis)的大鼠的驱虫效果。使用Wistar系大鼠(体重120-130g，6周龄，雌性)进行试验，每只大鼠皮下接种3000只感染子虫，使之感染。将50mg试验化合物溶解在0.25ml二甲基亚砜中，添加0.5％甲基纤维素水溶液，调整液量，形成100、20、10、5、2.5、1.25、1.0、0.63、0.32mg/kg的用药量，然后使用。在感染后第7、8、9天将试验化合物按上述浓度经口给药，第11天将试验大鼠解剖，测定小肠内的虫体数。以所得测定值为基础，根据该测定值与未用药的大鼠(对照物)的虫体数比较的百分率算出驱虫率。结果示于表1中。试验结果表1</tables>试验例-2(1)试验化合物实施例1和3中所述的化合物。(2)试验使用已确认感染了犬恶丝虫(Dirofilariaimmitis)的狗，调查对于微丝蚴的有效性。将试验化合物装入胶囊中，使每个胶囊的给药量为100mg/kg，强制性给感染犬经口一次给药。在给药前18小时、给药后1小时、1、2、7日采血，用丙酮集中法检查血液中的微丝蚴的数量。结果示于表2中。表2</tables>试验例-3(1)试验化合物实施例1、2和3中所述的化合物。(2)试验调查对于自活性线虫(Rhabditiselongtus)的生育抑制作用。将试验化合物溶解在甲醇中，调制成2000、1000、500、250、125和62.5μg/ml的试验化合物溶液。将1ml该溶液滴到预先制备的琼脂平板(1.5％琼脂、10ml/培养皿)上，然后充分干燥。以0.5ml/平板的量向该平板上滴加自活性线虫的悬浮液(约100只/ml)，然后风干、蒸发水分。在琼脂平板上散上线虫营养源酵母粉后，用石蜡膜将平板周围封住，在25℃下静置24小时。在显微镜下观察虫体，测定其运动消失的最小有效浓度来判断其效果。结果示于表3中。表3用本发明化合物作为动物和人的驱虫剂时，可以以液体饮料的形式经口给药。饮料通常是膨润土之类的悬浮剂和润湿剂或其它赋形剂与适当的无毒性的溶剂或水形成的溶液、悬浮液或分散液。饮料中一般含有消泡剂。饮料配方通常含有0.01-0.5％(重量)、最好是0.01-0.1％(重量)的活性化合物。最好是以干燥固体的单位使用剂量经口给药，通常使用含有所需量活性化合物的胶囊、丸剂和片剂。这些使用剂形，可以通过将活性成分与适当细粉碎的稀试剂、填充剂、崩解剂和/或粘合剂(例如淀粉、乳糖、滑石、硬脂酸镁、植物性橡胶等)均匀混合而制成。这样的单位使用配方可根据需要治疗的宿主动物种类、寄生虫种类和宿主动物体重对驱虫剂的重量和含量作较大的变动。通过动物饲料给药时，可将其均匀分散在饲料中，或者撒在上面使用，也可以小片形式使用。通常，为了达到所希望的抗寄生虫效果，最终的饲料中应含有0.0001-2％活性化合物。溶解或分散在液体载体赋形剂中的药物可以通过前胃内、肌内、气管内或皮下注射、非经口给动物用药。为了非经口给药，最好将活性化合物与花生油、棉籽油等适当的植物油混合。这样的配方一般含有0.05-50％(重量)活性化合物。另外，也可以与二甲亚砜或烃溶剂等适当的载体混合后局部用药。该制剂可通过喷涂或注加直接用于动物的外部皮肤表面。本发明化合物中的难溶于水的化合物可以通过各种公知的旨在改善溶解性的制剂化技术来提高消化道的吸收。这类制剂化技术有制成含有表面活性剂和油脂类中的一方或两方中至少一种以上的药用组合物的方法(特开平4-221312和特开平5-70366)以及以固体状态将药物分散在单分子状的惰性载体中的方法(特开平5-262642)等。具体地说，表面活性剂可以举出甘油脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、多山梨醇酯等。油脂类可以举出豆油、牛脂、硬化油、扁桃油、橄榄油、芝麻油等。惰性载体可以举出低粘度羟丙基纤维素等。获得最佳效果的活性化合物的最佳用量取决于需要治疗的动物种类以及感染寄生虫的类型和程度，一般是每1kg动物体重经口给药约0.01-100mg，优选0.5-50.0mg。这样的用量可一次或分几次在1-5天的较短时间内给药。下面说明本发明的实施例。制备例1向(R)-2-乙酰氧基-3-(4-硝基苯基)丙酸乙酯(5.62g)的乙醇(50ml)溶液中加入浓盐酸(2.5ml)和10％披铯木炭(0.6g)，在氢气氛中、大气压和室温下加氢3小时。滤去催化剂，减压馏去溶剂，在所得残渣中添加0.05N盐酸(200ml)，用乙醚(100ml×2)洗涤。向水层中添加饱和碳酸氢钠溶液至pH10，用乙醚(100ml×4)萃取。用饱和食盐水洗涤乙醚层后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。向残渣中添加苯(40ml)、苄醇(21ml)和对甲苯磺酸一水合物(4.76g)，加热回流4小时。冷却到室温后，减压馏去溶剂。向残渣中加水(200ml)，用乙醚洗涤(100ml×2)。在水层中添加饱和碳酸氢钠至pH10，用乙醚(100ml×4)萃取。用饱和食盐水洗涤乙醚层后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，得到(R)-3-(4-氨基苯基)-2-羟基丙酸苄酯(2.84g)。NMR(CDCl3，δ)2.85(dd，1H)，2.6-3.6(m，3H)，3.00(dd，1H)，4.38(dd，1H)，5.15(s，2H)，6.53(d，2H)，6.90(d，2H)，7.25-7.4(m，5H)IR(净样)1740cm-1制备例2向(R)-3-(4-氨基苯基)-2-羟基丙酸苄酯(0.26g)的乙酸(6ml)溶液中添加仲甲醛(0.3g)，再慢慢加入氰基硼氢化钠(0.3g)，然后在室温下搅拌3小时。将反应液缓慢添加到碳酸氢钠溶液(25ml)和冰(25g)中，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱法提纯所得粗产物，用己烷和乙酸乙酯(7∶3V/V)的混合液洗脱。减压馏去含有所希望的生成物的洗脱液中的溶剂，得到(R)-3-(4-二甲氨基苯基)-2-羟基丙酸苄酯(0.22g)。NMR(CDCl3，δ)2.64(d，1H)，2.91(s，6H)，2.90(dd，1H)，3.04(dd，1H)，4.43(ddd，1H)，5.18(s，2H)，6.63(d，2H)，7.01(d，2H)，7.35(bs，5H)IR(净样)1733，1612cm-1制备例3在冰冷却下，向Boc-MeLeu-OH(1.27g)、H-D-p-Me2NPhLac-OBzl(1.47g)的二氯甲烷(20ml)溶液中添加二甲氨基吡啶(0.15g)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐(1.01g)，搅拌15小时，减压馏去溶剂，加水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱法提纯所得粗产物，用己烷和乙酸乙酯(4∶1V/V)的混合液洗脱。减压馏去含有所希望的生成物的洗脱液中的溶剂，得到Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl(1.69g)。NMR(CDCl3，δ)0.90(d，6H)，1.4-1.65(m，12H)，2.63(s)及2.68(s)(3H)，2.93(s，6H)，3.05-3.15(m，2H)，4.65-4.80(m)及4.95-5.20(m)(4H)，6.62(d，2H)，7.03(d，2H)，7.1-7.2(m，5H)IR(KBr)1747，1730，1693，1675，cm-1制备例4在Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl(1.67g)的甲醇(30ml)和四氢呋喃(5ml)的溶液中添加10％披铯木炭(0.3g)，在氢气氛中、大气压和室温下加氢1.5小时。滤去催化剂后，减压馏去溶剂，得到Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OH(1.44g)。IR(KBr)1741，1694cm-1制备例5用Boc-MeLeu-D-Lac-OBzl(2.45g)代替Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl，除此之外与制备例4同样操作，得到Boc-MeLeu-D-Lac-OH(1.77g)。IR(KBr)1742，1695，1668cm-1制备例6在冰冷却下，向Boc-MeLeu-D-Lac-OH(1.76g)、H-MeLeu-D-Lac-OBzl(2.05g)、二氯甲烷(40ml)和三乙胺(1.7ml)的混合液中添加双(2-氧代-3-噁唑烷基)氯化膦(1.55g)，搅拌28小时。加入水(100ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱法提纯所得粗产物，用己烷和乙酸乙酯(3∶7V/V)的混合液洗脱。减压馏去含有所希望的生成物的洗脱液中的溶剂，得到Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(2.29g)。NMR(CDCl3，δ)0.85-1.00(m，12H)，1.35-1.90(m，12H)，1.45(s，9H)，2.80-2.95(m，6H)，4.45-5.40(m，6H)，7.35(bs，5H)IR(净样)1741，1693，1667cm-1制备例7使用Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(0.775g)代替Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl，除此之外与制备例4同样操作，得到Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(0.62g)。IR(净样)1740，1695，1666cm-1制备例8使用Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(3.51g)代替Boc-MeLeu-D-Lac-OH，除此之外与制备例6同样操作，得到Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(4.89g)。NMR(CDCl3，δ)0.80-1.05(m，18H)，1.2-1.85(m，27H)，2.8-3.1(m，9H)，4.70-4.8(m)及4.9-5.5(m)(6H)，7.3-7.4(m，5H)IR(KBr)1741，1695，1665cm-1制备例9将Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(4.89g)溶解在4N盐酸-乙酸乙酯(30ml)中，在室温下搅拌2小时，减压馏去溶剂后，用甲苯(20ml)共沸两次，再添加己烷(10ml)、二氯甲烷(10ml)，馏去溶剂，如此反复操作两次，得到HCl·H-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(4.97g)。IR(KBr)1742，1647cm-1制备例10在冰冷却下，向Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OH(0.82g)、HCl·H-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(1.27g)、N-甲基吗啉(0.85ml)和二氯甲烷(10ml)的混合液中添加双(2-氧代-3-噁唑烷基)氯化膦(0.72g)，搅拌15小时。减压馏去溶剂，加水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱法提纯所得粗产物，用己烷、乙酸乙酯、乙醇(1∶3∶0.1V/V)的混合液洗脱。减压馏去含有所希望的生成物的洗脱液中的溶剂，得到0Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(0.69g)。IR(KBr)1740，1695，1663cm-1FAB-MS1024〔M-Boc+H〕+制备例11使用Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(0.69g)代替Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl，除此之外与制备例4同样操作，得到Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(0.67g)。IR(KBr)1739，1694，1663cm-1制备例12使用Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(0.67g)代替Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl，除此之外与制备例9同样操作，得到2HCl·H-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(0.60g)。IR(KBr)1741，1640cm-1制备例13将(R)-3-(4-氨基苯基)-2-羟基丙酸苄酯(0.27g)、双(2-氯乙基)醚(0.12ml)、碳酸钾(0.28g)和碘化钠(0.075g)的二甲基甲酰胺(1ml)悬浮液在70-90℃下加热7小时。冷却至室温后加水(50ml)，用乙醚(25ml×3)萃取。用饱和食盐水洗涤乙醚层，然后用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱法提纯所得粗产物，用己烷、乙酸乙酯、乙醇(60∶35∶5v/v)的混合液洗脱。减压馏去含有所希望的生成物的洗脱液中的溶剂，得到(R)-2-羟基-3-(4-吗啉代苯基)丙酸苄酯(0.14g)。NMR(CDCl3，δ)2.66(d，1H)，2.91(dd，1H)，3.05(dd，1H)，3.0-3.15(m，4H)，3.8-3.95(m，4H)，4.45(ddd，1H)，5.18(s，2H)，6.79(d，2H)，7.05(d，2H)，7.3-7.4(m，5H)IR(净样)1734cm-1EI-MS341[M]+制备例14使用H-D-p-MorPhLac-OBzl(0.90g)代替H-D-p-Me2NPhLac-OBzl，除此之外与制备例3同样操作，得到Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-OBzl(1.36g)。NMR(CDCl3，δ)0.9(d，6H)，1.4-1.65(m，12H)，2.63(s)及2.66(s)(3H)，3.05-3.2(m，6H)，3.85-3.95(m，4H)，4.7-4.8(m)及4.95-5.25(m)(4H)，6.80(d，2H)，7.07(d，2H)，7.1-7.2(m，5H)IR(KBr)1740，1695cm-1制备例15使用Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-OBzl(1.35g)代替Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl，除此之外与制备例4同样操作，得到Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-OH(1.08g)。IR(KBr)1742，1695cm-1制备例16使用Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-OH(1.54g)代替Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OH，除此之外与制备例10同样操作，得到Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(1.60g)。NMR(CDCl3，δ)0.8-1.0(m，24H)，1.2-1.9(m，30H)，2.7-3.15(m，18H)，3.8-3.9(m，4H)，4.65-4.75(m)及4.9-5.5(m)(10H)，6.82(d，2H)，7.13(d，2H)，7.3-7.4(m，5H)IR(KBr)1740，1695，1667cm-1FAB-MS1166[M+H]-制备例17使用Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(1.59g)代替Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl，除此之外与制备例4同样操作，得到Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(1.56g)。IR(KBr)1739，1695，1680cm-1制备例18使用Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(1.56g)代替Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl，除此之外与制备例9同样操作，得到2HCl·H-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(1.66g)。IR(KBr)1743，1647cm-1制备例19将Boc-Tyr(Me)-OH(5.1g)溶解在4N盐酸·二噁烷(87.5ml)中，在冰冷却下搅拌2小时。减压馏去二噁烷，然后将残渣溶解在6N盐酸水溶液(45m1)中，在0℃下一点一点地加入亚硝酸钠(1.9g)。搅拌4小时后，用乙醚(100ml×3)萃取反应溶液。用饱和食盐水洗涤乙醚层后，用氯化钙干燥，减压馏去溶剂。向残渣中添加苯(30ml)、苄醇(3.4ml)和对甲苯磺酸一水合物(0.22g)，用迪安-斯塔克装置加热回流3小时。冷却至室温后，馏去溶剂，用硅胶柱色谱法提纯所得粗产物，用乙酸乙酯和己烷的混合液(1∶10，V/V)洗脱，馏去含有所希望的生成物的洗脱液中的溶剂，得到(S)-2-氯-3-(4-甲氧苯基)丙酸苄酯(1.79g)。NMR(CDCl3，δ)3.12(dd，1H)，3.29(dd，1H)，3.78(s，3H)，4.44(t，1H)，5.07-5.25(m，2H)，6.77-7.36(m，9H).制备例20在Boc-MeLeu-OH(1.37g)的甲醇(30ml)、水(10ml)溶液中添加20％碳酸铯水溶液，使之达到pH7.0，减压馏去溶剂后，用甲苯(10ml)共沸三次。将残渣溶解在二甲基甲酰胺(20ml)中，在冰冷却下添加(S)-2-氯-3-(4-甲氧苯基)丙酸苄酯(1.7g)，然后在室温下搅拌24小时。将反应液注入水(150ml)中，用乙醚(100ml×3)萃取，用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱法提纯所得粗产物，用乙酸乙酯和己烷(1∶8V/V)的混合液洗脱。减压馏去含有所希望的生成物的洗脱液中的溶剂，得到Boc-Meleu-D-p-MeOPhLac-OBzl(1.59g)。NMR(CDCl3，δ)0.90(d，6H)，1.41(s)及1.49(s)(9H)，1.40-1.58(m，3H)，2.62-2.67(m，3H)，3.06-3.15(m，2H)，3.77(s，3H)，4.68-4.80(m)及4.97-5.29(m)(4H)，6.78(d，2H)，7.06(d，2H)，7.26-7.36(m，5H).制备例21在Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-OBzl(1.36g)的甲醇(15ml)溶液中添加10％披钯木炭(0.4g)，在氢气氛中、大气压和常温下加氢45分钟。滤去催化剂，馏去溶剂，得到Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-OH(1.08g)。NMR(CDCl3，δ)0.89-0.95(m，6H)，1.44(s，9H)，1.44-1.79(m，3H)，2.66-2.82(m，3H)，3.01-3.20(m，2H)，3.79(s，3H)，4.40-4.75(m，1H)，5.15-5.38(m，1H)，6.82(d，2H)，7.14(d，2H).制备例22使用Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-OH(0.89g)代替Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OH，除此之外与制备例10同样操作，得到Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(1.06g)。NMR(CDCl3，δ)0.85-1.0(m，24H)，1.4-1.9(m，21H)，2.75-3.15(m，14H)，3.78(s，3H)，4.65-4.75(m)及4.9-5.5(m)(10H)，6.82(d，2H)，7.15(d，2H)，7.3-7.4(m，5H)IR(KBr)1740，1695，1664cm-1FAB-MS1011[M-Boc+H]+制备例23使用Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(1.05g)代替Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl，除此之外与制备例4同样操作，得到Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(1.06g)。IR(KBr)1740，1695，1664cm-1制备例24使用Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(0.95g)代替Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl，除此之外与制备例9同样操作，得到HCl·H-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(1.01g)。IR(KBr)1742，1664cm-1制备例25在冰冷却下，向(R)-3-(4-氨基苯基)-2-羟基丙酸苄酯(1.36g)和碳酸钾(1.04g)的1，4-二噁烷(15ml)和水(3ml)溶液中滴加氯甲酸甲酯(0.46ml)，搅拌4小时。加水(100ml)，用乙酸乙酯(50ml＋25ml)萃取。用5％柠檬酸水、饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱法提纯所得粗产物，用己烷和乙酸乙酯(7∶3-6∶4V/V)的混合液洗脱。减压馏去含有所希望的生成物的洗脱液中的溶剂，得到(R)-2-羟基-3-(4-甲氧羰基氨基苯基)丙酸苄酯(1.65g)。NMR(CDCl3，δ)1.60(bs，1H)，2.93(dd，1H)，3.08(dd，1H)，3.77(s，3H)，4.46(dd，1H)，5.18(s，2H)，6.58(bs，1H)，7.07(d，2H)，7.24(d，2H)，7.3-7.4(m，5H)IR(KBr)1714cm-1制备例26使用H-D-p-CbmNHPhLac-OBzl(1.35g)代替H-D-p-Me2NPhLac-OBzl，除此之外与制备例3同样操作，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-〔MeLeu-D-Lac-〕OBzl(2.82g)。NMR(CDCl3，δ)0.90(d，6H)，1.4-1.65(m，12H)，2.63(s)及2.65(s)(3H)，3.05-3.15(m，2H)，3.77(s，3H)，4.65-4.75(m)及4.95-5.25(m)(4H)，6.55(bs，1H)，7.08(d，2H)，7.2-7.4(m，7H)IR(KBr)1735，1695，1685cm-1制备例27在氮气氛下，向Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OBzl(2.80g)的甲醇(25ml)溶液中添加10％披钯木炭(0.5g)和甲酸铵(0.63g)，在室温下搅拌2小时。滤去催化剂后，馏去溶剂，添加水(100ml)和5％柠檬酸(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。用5％柠檬酸和饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥，馏去溶剂，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OH(2.13g)。IR(KBr)1734，1695，1675cm-1制备例28使用Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OH(2.11g)代替Boc-MeLeu-D-Lac-OH，除此之外与制备例6同样操作，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(3.29g)。NMR(CDCl3，δ)0.85-0.95(m，12H)，1.4-1.7(m，18H)，2.77(s)，2.83(s)及2.89(s)(6H)，3.0-3.1(m，2H)，3.77(s，3H)，4.65-4.80(m)及4.9-5.5(m)(6H)，6.59(bs，1H)，7.16(d，2H)，7.3-7.4(m，7H)IR(KBr)1735cm-1制备例29使用Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl(3.28g)代替Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OBzl，除此之外与制备例27同样操作，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH(2.81g)。IR(KBr)1735，1696，1671cm-1制备例30在Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(1.5g)的二氯甲烷溶液(10ml)中添加三氟乙酸(5ml)，在冰冷却下搅拌1小时。馏去溶剂，添加水(50ml)，用碳酸氢钠调节成pH9。用乙醚(50ml×3)萃取，用饱和食盐水洗涤乙醚层，然后用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，得到H-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(1.25g)。IR(KBr)1738，1665cm-1制备例31使用Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH(2.81g)代替Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OH，使用H-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(2.27g)代替H-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl，除此之外与制备例10同样操作，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(4.75g)。NMR(CDCl3，δ)0.8-1.05(m，24H)，1.15-1.8(m，30H)，2.75-3.15(m，14H)，3.77(s，3H)，4.4-4.5(m)，4.65-4.75(m)及4.9-5.5(m)(10H)，6.60(bs，1H)，7.15-7.4(m，9H)IR(KBr)1735，1694，1666cm-1制备例32使用Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(4.7g)代替Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OBzl，除此之外与制备例27同样操作，得到Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(4.37g)。IR(KBr)1734，1694，1663cm-1制备例33使用Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(4.37g)代替Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl，除此之外与制备例9同样操作，得到HCl·H-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(4.08g)。IR(KBr)1742，1647cm-1实施例1在冰冷却下，向2HCl·H-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(0.60g)的二氯甲烷(122ml)的溶液中添加N-甲基吗啉(0.35ml)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)氯化膦(0.23g)，搅拌15小时。减压馏去溶剂，加水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱法提纯所得粗产物，用己烷、乙酸乙酯和乙醇(1∶1∶0.1V/V)的混合液洗脱。减压馏去含有所希望的生成物的洗脱液中的溶剂，得到(0.33g)。NMR(CDCl3，δ)0.75-1.1(m，24H)，1.2-1.9(m，21H)，2.75-3.2(m，20H)，4.4-5.8(m，8H)，6.64(d，2H)，7.10(d，2H)IR(KBr)1741，1663cm-1FBA-MS961[M＋H]+实施例2使用2HCl·H-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(1.66g)代替2HCl·H-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH，除此之外与实施例1同样操作，得到(0.86g)。NMR(CDCl3，δ)0.75-1.1(m，24H)，1.2-1.9(m，21H)，2.8-3.2(m，18H)，3.8-3.9(m，4H)，4.45-4.55(m)及5.0-5.7(m)(8H)，6.82(d，2H)，7.13(d，2H)IR(KBr)1741，1663cm-1FAB-MS958[M＋H]+实施例3使用HCl·H-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(0.80g)代替2HCl·H-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH，除此之外与实施例1同样操作，得到(0.422g)。NMR(CDCl3，δ)0.75-1.1(m，24H)，1.2-2.0(m，21H)，2.8-3.2(m，14H)，3.78(s，3H)，4.45-4.55(m)及5.0-5.7(m)(8H)，6.75-6.85(m，2H)，7.1-7.2(m，2H)IR(KBr)1743，1663cm-1FAB-MS903[M＋H]+实施例4在冰冷却下，向(59.5mg)的二氯甲烷溶液中添加发烟硝酸(0.12ml)，在同一温度下搅拌30分钟。将反应溶液缓慢地添加到饱和碳酸氢钠溶液(40ml)中，用乙酸乙酯(40ml×3)萃取。用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，得到粗产物(62.9g)。NMR(CDCl3，δ)0.75-1.1(m，24H)，1.2-2.0(m，21H)，2.75-3.3(m，14H)，4.45-4.55(m)及5.0-5.8(m)(8H)，7.2-7.3(m，2H)，8.1-8.2(m，2H)IR(KBr)1742，1663cm-1FAB-MS940[M＋Na]+实施例5向的粗产物(53mg)的甲醇(8ml)溶液中添加10％披钯木炭(0.03g)，在氢气氛中、大气压和室温下加氢4小时。滤去催化剂，减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱法提纯所得粗产物，用己烷、乙酸乙酯和乙醇(60∶35∶5V/V)的混合液洗脱。减压馏去含有所希望的生成物的洗脱液中的溶剂，得到(25mg)。NMR(CDCl3，δ)0.8-1.1(m，24H)，1.15-1.95(m，21H)，2.7-3.15(m，14H)，4.45-4.55(m)及5.0-5.7(m)(8H)，6.55-6.65(m，2H)，6.95-7.1(m，2H)IR(KBr)1740，1658cm-1FAB-MS888[M＋H]+实施例6将(20mg)、双(2-氯乙基)醚(0.004ml)、碳酸钾(9.4mg)和碘化钠(3.4mg)的二甲基甲酰胺(0.2ml)悬浮液在75℃下加热15.5小时。冷却到室温后，加水(20ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，用硅胶柱色谱法提纯所得粗产物，用己烷、乙酸乙酯、乙醇(60∶35∶5V/V)的混合液洗脱。减压馏去含有所希望的生成物的洗脱液中的溶剂，得到(11.9mg)。NMR(CDCl3，δ)0.75-1.1(m，24H)，1.2-1.9(m，21H)，2.8-3.2(m，18H)，3.8-3.9(m，4H)，4.45-4.55(m)及5.0-5.7(m)(8H)，6.82(d，2H)，7.13(d，2H)IR(KBr)1741，1663cm-1FAB-MS958[M＋H]+实施例7使用HCl·H-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH(4.08g)代替2HCl·H-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH，除此之外与实施例1同样操作，得到(1.76g)。NMR(CDCl3，δ)0.8-1.1(m，24H)，1.3-1.8(m，21H)，2.6-3.2(m，14H)，3.77(s，3H)，4.4-4.55(m)及5.0-5.75(m)(8H)，6.55-6.8(m，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.25-7.4(m，2H)IR(KBr)1741，1663cm-1FAB-MS968[M＋Na]+实施例8将(0.946g)加到30％氢溴酸乙酸溶液中，在室温下搅拌8小时。馏去溶剂后，在残渣中添加水(50ml)和乙酸乙酯(25ml)，用碳酸氢钠中和，然后分取乙酸乙酯层，用乙酸乙酯(25ml×2)萃取水层。依次用5％碳酸氢钠溶液(50ml)、饱和食盐水(50ml×2)洗涤所得乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到实施例9使用(0.92g)代替(R)-3-(4-氨基苯基)-2-羟基丙酸苄酯，除此之外与制备例2同样操作，得到(0.71g)。NMR(CDCl3，δ)0.75-1.1(m，24H)，1.2-1.9(m，21H)，2.75-3.2(m，20H)，4.4-5.8(m，8H)，6.64(d，2H)7.10(d，2H)IR(KBr)1741，1663cm-1FAB-MS916[M＋H]-效果本发明的化合物对于消化道内的寄生虫有很强的活性，并且也是对组织内的寄生虫十分有效的药剂。权利要求1.由下面的通式表示的化合物或其盐式中，A是具有适当取代基的苄基，Aa、B和D各自表示低级烷基，C表示氢或低级烷基。2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，A是被环状氨基、二低级烷基氨基或低级烷氧基取代的苄基，B和D各自为异丙基，Aa和C是甲基。3.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，A是被吗啉代、二甲氨基或甲氧基取代的苄基。4.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，A是被硝基、氨基或氨基保护基取代的苄基，B和D各自为异丙基，Aa和C是甲基。5.由式表示的化合物或其盐。6.由式表示的化合物。7.由式表示的化合物。8.由通式表示的化合物或其盐的制备方法，其特征是使由通式表示的化合物或其盐进行环状烷基化反应，式中，B和D各自为低级烷基，Aa和C各自为氢或低级烷基，A3是具有氨基或氨基和低级烷氧基的苄基，A5是具有环状氨基或环状氨基和低级烷氧基的苄基。9.以权利要求1所述的化合物或其盐作为有效成分的驱虫剂。全文摘要一种由通式(I)表示的化合物或其盐，其中，A表示具有适当取代基的苄基，A文档编号C07D273/00GK1133592SQ94193914公开日1996年10月16日申请日期1994年8月31日优先权日1993年9月6日发明者西山均,大垣胜,山西了,原俊彦申请人:藤泽药品工业株式会社