专利名称：免疫调节、抗炎和抗增殖化合物艾杜糖的5，6-二脱氧，5-氨基衍生物和葡萄的6-脱氧，6 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及有免疫调节、抗炎和抗增殖活性的艾杜糖的脱氧、氨基衍生物。本发明的化合物用来治疗哺乳动物的炎症和/或自身免疫失调。本发明也涉及含所述化合物的药物组合物以及用所述化合物治疗炎症和/或自身免疫失调的方法。
已知特定的单糖衍生物在治疗炎症和自身免疫失调中有治疗价值。这些糖的衍生物制备一般可用该技术领域已知的合成技术进行。
为了制备单糖的衍生物，常常用诸如异亚丙基或环亚己基的酰基封闭基团保护住一个或多个羟基，只留下一个或两个游离羟基反应。各种保护基团和方法在美国专利2,715,121和4,056,322中作了揭示，这里列出供作参考。例如，为了制备呋喃糖环结构被保护的α，D-葡萄糖衍生物，可用异亚丙基封闭基团封闭1，2-和5，6-羟基，让3-位的基团开放作进一步的反应。3-位的衍生物反应完成后必要时，可选择性地除去封闭基团，让其它位置进一步衍生化。
单糖的各种衍生物以及它们的合成方法在美国专利Re。30,354、Re.30,379、Re.32,268、4,056,322、4,735,934、4,738,953、4,996,195、5,010,058和5,298,494中述及。各种单糖和它们的衍生物的治疗活性也在这些文本中作了揭示。这里也附上这些文件供作参考。
两种公知的有良好治疗性质的α，D-葡萄糖衍生物是安普立糖，它是1，2-O-异亚丙基-3-O-3′-(N，N′—二即寄氨基-正丙基)-呋喃葡萄糖，和它的盐酸盐，安普立糖HCl(THERAFECTIN噁)。已知这些化合物有抗炎活性在治疗风湿性关节炎的体征中是有用的。更普遍的是，这些化合物有免疫调节剂活性，因此对诸如风湿性关节炎和牛皮癣的自身免疫失调有治疗作用。
1，2-O-异亚丙基-α—D—呋喃葡萄糖的脱氧衍生物在美国专利5，010，058中作了揭示，这里列出供作参考。该专利揭示了1，2-O-异亚丙基-α，D—呋喃葡萄糖脱氧衍生物的制备方法和这化合物治疗哺乳动物的炎症和/或自身免疫失调中的用途。
虽然一些现有技术已显示单糖衍生物有良好的治疗活性，但常需要高剂量以便有效和产生所需的效果。由于对炎症和自身免疫失调的治疗常常是耗时，一直的需要开发出强效、无毒的、可口服的化合物以促进治疗的简便程度和病人的接收程度。
本发明因此涉及比已知化合物和组合物有更大潜效的新型的化合物和药物组合物。
本发明也涉及治疗动物或人体的炎症和/或自身免疫失调的方法。
本发明的其它优点可从下面叙述，或对本发明的实施中得以了解。
为了达到上述目的，并根据本发明较宽的叙述，本发明提供了式(I)艾杜糖的5，6-二脱氧，5-氨基衍生物或它的生理上可接受的盐 其中R1是C3—C15的支链或非支链烷基，或烷基-环烷基；R2和R3与负载它们的原子一起形成酰基保护基团；Ar是取代或未取代的芳族或杂芳族基团，选自咪唑基、呋喃基、吡咯基、1，3-苯并二唑-5-基甲基、吡啶基、噻吩基、萘基和丙基；R4是氢或支链或非支链的、有1到5个碳原子的低级烷基；X是一根键，或有1到5个碳原子的支链或非支链的链烯基。或与R4和连接它们的氮原子一起形成5-、6-或7-元杂环，它与芳基或杂芳基Ar稠合。
式(II)葡萄糖的6-脱氧，6-氨基衍生物或它的生理上可接受的盐 其中R1是C3—C15的支链或非支链烷基，或烷基-环烷基；R2和R3与负载它们的原子一起形成酰基保护基团；αr是取代或未取代的芳族或杂芳族基团，选自咪唑基、呋喃基、吡咯基、1，3-苯并二唑-5-基甲基、吡啶基、噻吩基、萘基和丙基；R4是氢或支链或非支链的、有1到5个碳原子的低级烷基；X是一根键，或有1到5个碳原子的支链或非支链的链烯基。或与R4和连接它们的氮原子一起形成5-、6-或7-元杂环，它与芳基或杂芳基Ar稠合。
式I和II的免疫调节、抗繁殖和/或抗炎化合物显示出良好的治疗性质，用来治疗炎症和自身免疫失调。更具体的是，现有技术认可的体内和体外筛选试验中，这些化合物对淋巴细胞的增殖有抑制作用，有免疫调节和抗炎活性。有该活性的化合物可用作，如，治疗动物和人体的各种慢性炎症和/或自身免疫疾病，如(但不限于)风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、硬皮病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症肠炎、骨关节炎和气喘病。
本发明也提供了含艾杜糖的5，6-二脱氧，5-氨基-衍生物或葡萄糖的6-脱氧，6-氨基衍生物的组合物，以及用这些化合物治疗炎症和/或自身免疫失调。药物组合物包括有效量的至少一种这些化合物或生理学上可接受的盐，以及药物学上可接受的载体。
在一个技术方案中，本发明的化合物是艾杜糖的5，6-二脱氧，5-氨基衍生物和它的生理学上可接受的盐。这些化合物由式(I)代表 R1选自C3—C15的支链或非支链烷基，或烷基-环烷基。较好的是，R1是C4—C12非支化的烷基或(C1—C3)-烷基-(C3—C7)-环烷基。最好的是，R1是戊基、庚基、揆基十二烷基、环丙基甲基、环己基甲基或环己基丙基。
R2和R3与负载它们的原子一起形成酰基保护基团。较好的酰基保护基团是异亚丙基或环亚己基。最好的是，R2和R3形成异亚丙基。
Ar是取代或未取代的芳族或杂芳族基团，选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-苯并二唑-5-基甲基、萘基和丙基。
优选的Ar基团是吡啶基和下式取代或未取代的苯基 Y和Z各自是H、F、Cl、Br、OCH3、CN、NO、CF3、OCF3或NR′R″，其中R′和R″可相同或不同，是支化或非支化的、较好地有1—6个碳原子的取代或未取代的烷基。特别优选的是这些化合物，其中X和Ar一起形成选自2-吡啶基、4-吡啶基、(2-吡啶基甲基)、(2-吡啶基乙基)、(2-呋喃基甲基)、1，2，3，4-四氢异喹啉基、(2-氟苯基)甲基、(4-吡啶基甲基)、(3-甲氧基苯基)甲基、3-(N-咪唑基)丙基、(4-氯苯基)甲基、(3-氯苯基)甲基、(2-氯苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(3-氟苯基)甲基、(4-溴苯基)甲基、(4-三氟甲基苯基)甲基、(4-三氟甲基氧苯基)甲基、(2，4-二氯苯基)甲基、(2，4-二氟苯基)甲基、(2，3-二甲氧基苯基)甲基和(3，5-二甲氧基苯基)甲基。
R4是氢或支链或非支链的、有1到5个碳原子的低级烷基。较好的是，R4是氢、甲基、乙基或丙基，最好的是氢或甲基。
二价基团X是一根键，或有1到5个碳原子的支链或非支链的链烯基。或与R4和连接它们的氮原子一起形成5-、6-或7-元杂环，它与芳基或杂芳基Ar稠合。较好的是当X是链烯基时，它是C1-C4链烯基。最好的是，X是连接Ar和N的键，或亚甲基、亚乙基、亚丙基或2′-亚丙基。当X与R4和连接它们的氮原子一起形成与芳基或杂芳基Ar稠合的5-、6-或7-元杂环时，较好的基团是氢化的异喹啉基，更好的是四氢异喹啉基。
较好的式I化合物包括1，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-5，6-二脱氧-5-N〔(2-吡啶基甲基)氨基〕-β，L-呋喃(型)艾杜糖，(Ia)；1，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-5，6-二脱氧-5-N〔(2-呋喃基甲基)氨基〕-β，L-呋喃(型)艾杜糖，(Ib)；1，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-5，6-二脱氧-5-N〔2-(2-吡啶基甲基)乙基氨基〕-β，L-呋喃(型)艾杜糖，(Ic)；1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-5，6-二脱氧-5-N〔(4-吡啶基甲基)氨基〕-β，L-呋喃(型)艾杜糖，(Id)和1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-5，6-二脱氧-5-N〔(2-吡啶基甲基)氨基〕-β，L-呋喃(型)艾杜糖，(Ie)。
根据本发明的另一个技术方案，本发明包括葡萄糖的6-脱氧，6-氨基衍生物或它的生理学上学可接受的盐。这些衍生物由式II代表 式II中基团R1、R2、R3和R4、Ar和X的定义及较好的技术方案与式I的相同。式II较好的化合物包括1，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-6-脱氧-6-N-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIa)；1，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-6-脱氧-6-N-〔〔(3，4-二氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIb)；
1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(2-氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIc)；1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(2-吡啶基甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IId)；1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔(2-吡啶基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖氢氯化物，(IIe)；1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔(4-吡啶基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIf)；1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIg)；1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔3-(N-咪唑基)丙基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIh)；1，2-O-异亚丙基-3-O-十二烷基-6-脱氧-6-N-〔〔2-(2-吡啶基)乙基氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIi)；1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔(苯甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖氢氯化物，(IIj)；1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔(3-吡啶基甲基)氨基〕〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIk)；1，2-O-异亚丙基-3-O-十二烷基-6-脱氧-6-N-〔〔4-(1-苄基)哌啶基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIl)；1，2-O-异亚丙基-3-O-十二烷基-6-脱氧-6-N-〔〔(2-三氟甲基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIm)；1，2-O-异亚丙基-3-O-十二烷基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-三氟甲基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIn)；1，2-O-异亚丙基-3-O-十二烷基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-三氟甲基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIo)；1，2-O-异亚丙基-3-O-十二烷基-6-脱氧-6-N-〔〔2-(3-氯苯基)乙基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIp)；1，2-O-异亚丙基-3-O-十二烷基-6-脱氧-6-N-〔〔2-(4-氯苯基)乙基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIq)；1，2-O-异亚丙基-3-O-十二烷基-6-脱氧-6-N-〔〔2-(2-氯苯基)乙基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIr)；1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(2-甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIs)；1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIt)；1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIu)；1，2-O-异亚丙基-3-O-十二烷基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIv)；1，2-O-异亚丙基-3-O-十二烷基-6-脱氧-6-N-〔(2-噻吩基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIw)；1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIx)；1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔2-(4-甲氧基苯基)乙基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIy)；1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIz)；1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(4—氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIaa)；1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(2-氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIbb)；1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔(苯甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIcc)；
1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-苯丙基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIdd)；1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(1-甲基-3-苯基)丙基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIee)；1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔2—(1-甲基-吡咯-2-基)乙基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIff)；1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIgg)；1，2-O-异亚丙基-3-O-十二烷基-6-脱氧-6-N-〔(2-吡啶基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIhh)；1，2-O-异亚丙基-3-O-十二烷基-6-脱氧-6-N-〔(1，3-苯并二唑-5-基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIii)；1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(2，4-二氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIjj)；1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(2，3-二甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIkk)；1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(3，5-二甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIll)；1，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-6-脱氧-6-N-〔〔(3，4-二氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IImm)；1，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-6-脱氧-6-N-〔〔(2，6-二氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IInn)；1，2-O-异亚丙基-3-O-(3′-环己基丙基)-6-脱氧-6-N-〔(2-吡啶基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIoo)；1，2-O-异亚丙基-3-O-(3′-环己基丙基)-6-脱氧-6-N-〔〔(2-氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIpp)；1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(2-氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIqq)；1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIrr)；1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-(1，2，3，4—四氢异喹啉基)-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IItt)；1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔(1-萘基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIuu)；1，2-O-异亚丙基-3-O-戊基-6-脱氧-6-N-〔〔(2-吡啶基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIvv)；1，2-O-异亚丙基-3-O-戊基-6-脱氧-6-N-〔〔(2-氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIww)；1，2-O-异亚丙基-3-O-戊基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIxx)；1，2-O-异亚丙基-3-O-环丙基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(2-氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIyy)；1，2-O-异亚丙基-3-O-环丙基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIzz)；1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIaaa)；1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-三氟甲基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIbbb)；1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIccc)；1，2-O-异亚丙基-3-O-戊基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIddd)；1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIeee)；
1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIfff)；1，2-O-异亚丙基-3-O-环丙基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIggg)；1，2-O-异亚丙基-3-O-(3′-环己基丙基)-6-脱氧-6-N-〔〔(4—氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIhhh)；1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(2，4-二氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIiii)；1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-三氟甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIjjj)；1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-(4-吡啶基氨基)-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIkkk)；1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔(2-氯苯基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIlll)；1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(3，4-二氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IImmm)；1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-溴苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IInnn)；1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔(4-吡啶基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIooo)；1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIppp)；1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(2-氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖氢氯化物，(IIqqq)；1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖氢氯化物，(IIrrr)；1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖氢氯化物，(IIsss)；和1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔(2-吡啶基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，(IIttt)。
更好的是IIa、IIc、IId、IIe、IIf；IIg、IIh、IIz、IIbb、IIgg、IIhh、IIii、IIjj、IIkk、IIll、IIhhh、IIfff、IIggg、IIlll、IIooo、IIppp、IIqqq、IIqqq、IIrrr、IIsss和IIttt。
本发明的免疫调节、抗增殖和/或抗炎化合物也包括式(I)和(II)化合物的生理学上可接受的盐。较好的生理学上可接受的盐包括(但不限于)盐酸盐、草酸盐和酒石酸盐。
本发明化合物可根据一般的合成方法制得。下列实施例叙述了制备本发明化合物的一般的合成方法及特定的方法。实施例仅供叙述用，并非用来限制本发明。
一般的合成方法如下所述。首先，用碱和合适的卤代烷使有游离羟基的适当保护的呋喃(型)己糖在该羟基处烷基化。选择地除去保护基团可提供优先甲苯磺酰化的中间体。如在6-位甲苯磺酰化，然后再用合适的伯胺或仲胺处理时所得的甲苯磺酸酯，使之被替代直接得到式(II)的脱氧、6-氨基化合物。另一种方法是用合适的还原剂还原在6-位有甲苯磺酸酯基团的化合物得到中间产物，然后与合适的伯胺或仲胺反应得到式(I)化合物。药理活性本发明化合物在生物试验中已显示出免疫调节、抗炎和抗增殖作用。对本发明化合物进行标准的体外和体内免疫分析，以评价免疫调节、抗炎和抗增殖活性。这包括花生四烯酸鼠耳试验、体内巨噬细胞的吞噬试验、体外和体内混合淋巴细胞的应答(MLR)和体外鼠有丝分裂诱导的T淋巴细胞增殖试验。
MLR可试验化合物的免疫调节作用，从而测得对T淋巴细胞.活性活化的抑制和确定抗原的存在。进一步的免疫调节作用在体外巨噬细胞的吞噬试验中也可作分析。
通过测量本发明化合物对由刀豆球蛋白A刺激产生鼠脾细胞的细胞增殖的抑制作用来显示抗增殖效应。
在鼠耳的花生四烯酸试验中测定抗炎作用。
炎症和涉及自身免疫病的病理机制牵涉到细胞活化和增殖及异常的免疫系统活化。因此，这里所有的试验对于筛选治疗炎症和/或自身免疫失调的新型化合物是合适和可接受的。
本发明化合物有免疫调节、抗炎和抗增殖活性。体内试验浓度在0.00001—10ug/ml，体外试验浓度为5—25mg/kg。本发明的化合物在体内和体外都有潜在的免疫调节和抗增殖作用。这些结果表面本发明的化合物是体内和体外都有强效的活性剂。
本发明的艾杜糖的5，6-二脱氧、5-氨基-衍生物和葡萄糖的6-脱氧、6-氨基-衍生物可用来治疗动物和哺乳动物的慢性炎症和/或自体免疫病，如，但不限于，风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、硬皮病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症肠炎、骨关节炎和气喘病。由于它们的有用的药理性质，本发明化合物或它们生理学上可接受的盐特别适用于，如治疗风湿性关节炎的药物组合物。
上述的化合物可以微胶囊的形式单独给药，或与另一个的化合物、或与药用载体合并给药。因此，本发明也涉及药物组合物，包括有效量的至少一种本发明化合物，和药物学上或生理学上可接受的载体，或无载体。适当时，化合物可以生理学上可接收的盐形式，如酸性盐，给药。本发明也涵盖了治疗动物或人体的一种或多种上述讨论的炎症和/或自身免疫失调的方法。该方法包括给动物或人使用有效量的至少一种本发明的化合物或生理学上可接收的盐，同时可有或无药用载体的存在。本发明的化合物可以药丸形式进行口服、局部、直肠、体外、体内给药，需要时非胃肠道给药。较好的是口服给药。
合适的固体或液体制剂是，如，颗粒剂、粉剂、包衣片、微胶囊、栓剂、糖浆剂、酏剂、悬浮液、乳剂、滴剂或注射剂液。本发明化合物可用来制备缓释剂。在缓释剂中一般使用的添加剂是赋形剂、崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、滑动剂或润滑剂、调味剂、甜味剂或增溶剂。更具体的是，常用的添加剂是，例如，硬脂酸镁、碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它糖、滑石粉、乳清蛋白、明胶、淀粉、纤维素和它的衍生物、动物油和植物油、聚乙二醇和溶剂。一般的溶剂包括消毒水和单羟基醇或诸如甘油的多羟基醇。
药物组合物最好地以剂量单位制备、给药，每个剂量单位含有至少一种有效量的本发明的化合物和/或至少一种生理学上可接收的盐作为活性组份。对于哺乳动物，治疗自体免疫失调/或抗炎疾病的有效剂量范围为1—100mg/kg体重/每天。
实施例下列实施例显示了本发明化合物的制备。这些实施例是叙述性的，不以任何方式限制本发明。实施例11，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-5，6-二脱氧-5-N-〔(2-吡啶基甲基)氨基〕-β，L-呋喃(型)艾杜糖(Iα)的制备。
1，25，6-二-O-异亚丙基-3-O揆基-α，D-呋喃(型)葡萄糖的制备在圆底烧瓶中将1，25，6-二-O-异亚丙基-α，D-呋喃(型)葡萄糖(101g，0.39 mol)与干燥粉碎的氢氧化钠(46.1 7g，1.1 543mol)和揆基溴(105.4g，0.4768mol)合并。在127—1 30℃下搅拌反应物，用TLC(70％醚的己烷溶液)监测反应。2小时后冷却反应物。混合物用醚萃取、过滤，和浓缩。使化合物进行硅胶色谱层析，用含30％在己烷中的醚的己烷溶液洗脱。得到标题化合物，得率96％(149克)。
1，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-α，D-呋喃(型)葡萄糖的制备在圆底烧瓶中和搅拌下将1，25，6-二-O-异亚丙基-3-O揆基-α，D-呋喃(型)葡萄糖(92克)溶于THF(95毫升)并冷却到0-5℃。以1滴/秒的速度向溶液中滴加过氯酸(30％体积)。反应用TLC监测(70％醚的己烷溶液)。25分钟后通过滴加入饱和的碳酸钾溶液来淬灭反应。反应混合物用THF稀释。当反应物达pH7-8时，过滤反应物，并蒸去THF。所得的混合物用醚和水萃取，用分液漏斗和硫酸镁除去醚和水。过滤有机层并浓缩。使化合物进行硅胶色谱层析，用含30—40％醚的己烷溶液洗脱。得到标题化合物，得率68％(56.4克)。
1，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-6-O-甲苯磺酰基-α，D-呋喃(型)葡萄糖的制备在装有干燥管的圆底烧瓶中将1，2-O-异亚丙基-3-O揆基-α，D-呋喃(型)葡萄糖(21.7g，0.0603mol)溶于吡啶并搅拌冷却到搅拌0—5℃。将甲苯磺酰氯(11.55g，0.0606mol)溶于吡啶(共50毫升)，以1滴/秒的速度向溶液中滴加。反应用TLC监测(50％醚的己烷溶液)。反应2小时后倒入冰水(50毫升)，用醚萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤三次。有机层用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。使化合物进行硅胶色谱层析，用20％醚的己烷溶液洗脱。得到所需的磺酸酯，得率87％(24.1克)。虽然有一些杂质，但化合物可用于进一步的合成中。
1，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-6-O-脱氧-α，D-呋喃(型)葡萄糖的制备在装有干燥管的圆底烧瓶中放入氢化锂铝(LAH)(3.62g，0.0953mol)并搅拌冷却到0—5℃。以1滴/秒的速度向LAH中滴加四氢呋喃)20毫升)(加入时间10分钟)。将1，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-6-甲苯磺酰基-α，D-呋喃(型)葡萄糖(24.5g，0.0477mol)溶于THF(35毫升，无水)，并以1滴/秒的速度向浆内滴加(加入时间1.5小时)。反应用TLC监测(30％醚的己烷溶液)。86分钟后滴加入水(10毫升)、然后滴加氢氧化钠(10毫升，15％重量)淬灭反应，反应物用THF稀释、过滤。除去四氢呋喃，将残留物溶于醚中。用分液漏斗和硫酸镁除去残留的水。过滤有机层并浓缩。使化合物进行硅胶色谱层析，用10％醚的己烷溶液洗脱。得到标题化合物，得率80％(13.2克)。
1，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-6-O-甲苯磺酰基-6-脱氧-α，D-呋喃(型)葡萄糖的制备在装有干燥管的圆底烧瓶中将1，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-6-脱氧-α，D-呋喃(型)葡萄糖(1 3g，0.0378mol)与甲苯磺酰氯(14.28g，0.075mol)和吡啶(20毫升)合并。搅拌反应物，并用TLC监测(80％在己烷中的醚)。反应27小时后倒入冰水(50毫升)，用醚萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤三次。有机层用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。使化合物进行硅胶色谱层析，用10％醚的己烷溶液洗脱。得到所需的磺酸酯，得率61％(11.5克)。
1，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-5，6-二脱氧-5-N-〔(2-吡啶基甲基)氨基〕-β，L-呋喃(型)艾杜糖(Ia)的制备在圆底烧瓶中将1，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-5-O-甲苯磺酰基-6-脱氧-α，D-呋喃(型)葡萄糖(2.0g)与2-(甲氨基)-吡啶(8毫升)合并，在100℃下搅拌。用TLC监测(50％在己烷中的醚)。反应4小时10分钟后冷却反应物。用醚萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤三次。有机层用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。使化合物进行硅胶色谱层析，用醚洗脱。得到所需的产物，化合物Iα，得率68％(1.18克)。实施例21，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-6-脱氧-6-N-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)-α，D-呋喃(型)葡萄糖(IIa)的制备在圆底烧瓶中将1，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-6-O-甲苯磺酰基-α，D-呋喃(型)葡萄糖(2.3g)与四氢异喹啉(6毫升)合并，在73—75℃下搅拌。用TLC监测(50％醚的己烷溶液)反应。1.5小时后冷却反应物。用醚萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤三次。有机层用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。使化合物进行硅胶色谱层析，用醚洗脱。得到化合物IIa，得率61％(1.3克)。实施例31，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-6-脱氧-6-N-〔〔(3，4-二氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖(IIb)的制备在圆底烧瓶中将1，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-6-脱氧-6-O-甲苯磺酰基-α，D-呋喃(型)葡萄糖(2.3g)与3，4-(二氟)苄胺(5克)合并，在69—70℃下搅拌。用TLC监测(50％醚的己烷溶液)反应。6小时后冷却反应物。向反应物中加入水，混合物用醚萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤三次。有机层用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。使化合物进行硅胶色谱层析，用50％醚的己烷溶液洗脱。得到化合物IIb，得率64％(1.4克)。实施例41，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(2-氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖(IIc)的制备1，25，6-二-O-异亚丙基-3-O-庚基-α，D-呋喃(型)葡萄糖的制备在圆底烧瓶中将1，25，6-二-O-异亚丙基-α，D-呋喃(型)葡萄糖(75.3g，0.290mol)与干燥粉碎的氢氧化钠(34.3g，0.86mol)和庚基溴(105.4g，0.4768mol)合并。加热搅拌反应物，用TLC(50％醚的己烷溶液)监测反应。6小时后为100—130℃，16小时后为室温，反应物用醚萃取、过滤。使化合物进行硅胶色谱层析，用10％醚的己烷溶液洗脱。得到标题化合物，得率83％(86克)。
1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-α，D-呋喃(型)葡萄糖的制备在圆底烧瓶中将1，25，6-二-O-异亚丙基-3-O-庚基-α，D-呋喃(型)葡萄糖(86克)溶于THF(86毫升)并搅拌冷却到0—5℃。以1滴/秒的速度向溶液中滴加过氯酸(86毫升，30％体积)。反应用TLC监测(50％醚的己烷溶液)。10分钟后为0—5℃，16.5℃为-20℃，反应物通过滴加入饱和的碳酸钾溶液中和到pH7—8。过滤反应物并蒸去四氢呋喃。所得的残留物溶于醚中，存在的水用分液漏斗和硫酸镁除去。过滤有机层并浓缩。使化合物进行硅胶色谱层析，用20％醚的己烷溶液洗脱。得到所需的化合物，得率69％(52.7克)。1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-O-甲苯磺酰基-α，D-呋喃(型)葡萄糖的制备0—5℃下，在装有干燥管的圆底烧瓶中，将1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-α，D-呋喃(型)葡萄糖(25.4g，0.0799mol)溶于吡啶(50毫升)并搅拌。将甲苯磺酰氯(13.32，0.0699mol)溶于吡啶(20毫升)，以1滴/秒的速度向溶液中滴加。反应用TLC监测(50％醚的己烷溶液)。反应2小时为0—5℃，15小时后为-20℃，5小时后为0—5℃，反应物倒入冰水，用醚萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤三次。有机层用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。使化合物进行硅胶色谱层析，用10-40％在己烷中的醚洗脱。得到所需的磺酸酯，得率87％(25.6克)。
1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(2-氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖(IIc)的制备在圆底烧瓶中将1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-O-甲苯磺酰基-6-脱氧-α，D-呋喃(型)葡萄糖(3.4g)与2-氟苄基胺(9毫升)合并，在75℃下搅拌。用TLC监测(70％醚的己烷溶液)。反应5小时后冷却反应物。用醚萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤三次。有机层用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。使化合物进行硅胶色谱层析，用50％醚的己烷溶液洗脱，得到化合物IIc，得率48％(1.47克)。实施例51，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔(2-吡啶基甲基)氨基〕-α，D—呋喃(型)葡萄糖(IId)的制备搅拌下，在圆底烧瓶中将1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-O-甲苯磺酰基-α，D-呋喃(型)葡萄糖(1.5g)与2-(氨基甲基)-吡啶(3毫升)搅拌合并，反应加热到75—80℃。用TLC监测(醚/氢氧化胺)反应。2小时后高真空除去反应物中过量的胺。残留物溶于醚中。有机层用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤一次。有机层用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。使化合物进行硅胶色谱层析，用醚到含5％MeOH醚的洗脱。得到化合物IId，得率69％(0.9克)。实施例61，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔(2-吡啶基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖盐酸盐(IIe)的制备将1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔(2-吡啶基甲基)氨基)-α，D-呋喃(型)葡萄糖(4克)溶于丙酮(75毫升)。滴加入盐酸(3N)到酸性。加入醚(10毫升)，冷却溶液。过滤所得的晶体，用冷醚洗涤。得到化合物IIe，得率53％(2.3g)。实施例71，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔(4-吡啶基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖(IIf)的制备1，25，6-二-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-α，D-呋喃(型)葡萄糖的制备在圆底烧瓶中将1，25，6-二-O-异亚丙基-α，D-呋喃(型)葡萄糖(5.05g，0.0194mol)与干燥粉碎的氢氧化钠(2.8g，0.0700mol)和环己基甲基溴(4.09g，0.0231mol)合并。反应混合物在140℃下搅拌3.5小时，在-20℃下静置15小时，在140℃下搅拌1小时。用TLC(70％醚的己烷溶液)监测反应。冷却，反应物用醚萃取、过滤。使化合物进行硅胶色谱层析，用10％在己烷中的醚洗脱。得到标题化合物，得率80％(3.4克)。虽然有环己基甲基溴存在，但化合物可用于进一步的合成中。
1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-α，D-呋喃(型)葡萄糖的制备在圆底烧瓶中将1，25，6-二-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-α，D-呋喃(型)葡萄糖(43克)溶于THF(45毫升)并搅拌冷却到0—5℃。以1滴/秒的速度向溶液中滴加过氯酸(45毫升，30％体积)(加入时间为16分钟)。反应用TLC监测(50％醚的己烷溶液)。35分钟后反应物通过滴加入饱和的碳酸钾溶液淬灭。用四氢呋喃稀释反应物，当反应物的pH为7—8时，过滤反应物并蒸去四氢呋喃。所得的残留物溶于醚中，水用分液漏斗和硫酸镁除去。过滤有机层并浓缩。使化合物进行硅胶色谱层析，用50％醚/己烷洗脱。得到所需的化合物，得率55％(21克)。
1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-O-甲苯磺酰基-α，D-呋喃(型)葡萄糖的制备在装有干燥管的圆底烧瓶中，将1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-α，D-呋喃(型)葡萄糖(21.0g，66.4mmol)溶于吡啶(30毫升)并搅拌冷却到0-5℃。将甲苯磺酰氯(12.7克，0.0664mol)溶于吡啶(20毫升)，以1滴/秒的速度向反应物中滴加(加入时间30分钟)。反应用TLC监测(70％醚的己烷溶液)。3小时后，反应物倒入冰水，用醚萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤三次。有机层用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。使化合物进行硅胶色谱层析，用30％醚的己烷溶液洗脱。得到所需的标题化合物，得率67％(20.8克)。
1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔(4-吡啶基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖(IIf)的制备在圆底烧瓶中将1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-O-甲苯磺酰基-6-脱氧-α，D-呋喃(型)葡萄糖(2.3g)与4-(吡啶基甲基)胺(8毫升)合并，在75℃下搅拌。用TLC监测(70％在己烷中的醚)。反应5小时后冷却反应物。用醚萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤一次。有机层用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。使化合物进行硅胶色谱层析，用5％MeOH醚的洗脱，得到化合物IIc，得率55％(1.1克)。实施例81，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖(IIg)的制备在圆底烧瓶中将1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-O-甲苯磺酰基-α，D-呋喃(型)葡萄糖(1.9g)与3-甲氧基苄基胺(7毫升)合并，反应在75℃下搅拌。用TLC监测(醚/氢氧化胺)反应。1.5小时后冷却反应物，用醚萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤三次。有机层用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。使化合物进行硅胶色谱层析，用醚洗脱。得到化合物IIg，得率34％(0.6克)。实施例91，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-咪唑基)丙基〕氨基〕-α，D—呋喃(型)葡萄糖(IIh)的制备在圆底烧瓶中将1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-O-甲苯磺酰基-α，D-呋喃(型)葡萄糖(2.3g)与N—(3-氨基丙基)咪唑(7毫升)合并，反应在7 5℃下搅拌。用TLC监测(50％醚的己烷溶液)反应。11小时43分钟后冷却反应物。使粗制的反应混合物进行硅胶色谱层析，用醚到5％MeOH醚的洗脱。得到化合物IIh，得率7％(0.15克)。实施例101，2-O-异亚丙基-3-O-正庚基-6-脱氧-6-N-(4-吡啶基氨基)-α，D—呋喃(型)葡萄糖(IIkkk)的制备在圆底烧瓶中将1，2-O-异亚丙基-3-O-正庚基-6-O-甲苯磺酰基-α，D-呋喃(型)葡萄糖(6.65g)溶于对-二噁烷(90毫升)，向内加入4-氨基吡啶(5.09g)，反应混合物被加热到75—80℃下保持5小时，然后冷却到室温。用高真空浓缩。所得的残留物用乙醚萃取(4x50毫升)。合并的醚萃取物用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。粗制的反应混合物进行硅胶色谱层析(90∶10∶0.1氯仿/甲醇/三乙胺)，得到1，2-O-异亚丙基-3-O-正庚基-6-脱氧-6-N-(4-吡啶基氨基)-α，D—呋喃(型)葡萄糖(0.9克)。实施例111，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔(1-萘甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖(IIuu)的制备在圆底烧瓶中将1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-O-甲苯磺酰基-α，D-呋喃(型)葡萄糖(2.0g)与1-氨甲基)萘(8毫升)合并，反应物在70℃下加热搅拌5小时。冷却并进行硅胶色谱层析(1∶1乙醚/己烷)得到1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔(1-萘甲基)氨基〕-α，D—呋喃(型)葡萄糖(1.32g)。实施例12鼠耳花生四烯酸试验为了测定化合物IIe的潜效抗炎活性，进行标准的鼠耳花生四烯酸试验。该试验能测出特定化合物的抗炎应答。
特定方法给三个BAIB/CByJ鼠的一个耳朵以2mg/10ul的浓度局部使用化合物IIe。30分钟后，给每个鼠的两个耳朵都使用花生四烯酸。半小时后，割下鼠耳，每个耳朵取出8毫米直径部分称重。比较用化合物处理过的和未经处理的耳朵重量，以测出化合物的抗炎性质。结果用简单的定量尺度系统表示，其中0＝无活性，1＋＝稍有活性，2＋＝中等活性，3＋＝高活性。
结果根据该使用的结果，化合物IIe的抗炎作用定为3＋(高活性)。实施例13混合的淋巴细胞应答(MLR)体内试验。
在体内混合的淋巴细胞应答(MLR)试验系统中研究化合物IIe的潜在的免疫调节作用。该试验能测出特定化合物调节涉及淋巴细胞活化和增殖的细胞介导的免疫反应的能力。
特定方法给BAIB/cJ鼠口服5、10或25mg/kg的化合物IIe达7天，只用水作赋形剂对照或用50mg/kg环磷酰胺作阳性对照。剂型组由10个鼠构成。在给药结束时，用颈椎脱臼来处死鼠，并取出它们的脾脏。在培养基(用10％牛血清、500单位青霉素/链霉素和4×10－5M2-巯基乙醇、丙酮酸钠、非必需氨基酸、必需氨基酸、核酸和MEM维生素提供的DMEM)中用Teflon杵制备每个脾脏的单细胞悬浮液。细胞以1500RPM离心，沉淀物再悬浮于ACT(0.15MTris、0.14M氯化铵、pH7.2)以便使红细胞溶解。在37℃水浴中培养5分钟后，洗涤细胞，并再悬浮于培养基中。
用电子Coulter计数器数出脾淋巴细胞。来自C57BL/6鼠的脾细胞被用作刺激细胞，用相同的方法制得。刺激细胞然后用10ug/ml丝裂霉素在37℃下处理20分钟，然后在培养基中洗涤5次。在96-孔微量板中通过用5×105刺激细胞培养×105应答的脾细胞来测得增殖应答。
用丝裂霉素C处理来自正常的BALB/c鼠的作为刺激细胞的脾细胞的同源对照培养也同样进行。所有的培养物一式三份。在37℃下用5％CO2孵育5天，通过向每个井中加入20μIMTT(溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-四唑鎓)(10mg/ml在PBS中)来测得细胞繁殖数。让板在37℃下孵育4小时，然后除去180ul上清液，加入180μl含10％SDS的PBS溶液。过夜培养后，在分子装置微板读数器上读出570—650nm处每个孔的光密度(OD)。
通过计算每个脾细群落的异源培养物和同源培养物简单差别测得每个鼠的结果。测定试验样品组的平均值，并与对照组的平均值比较。
在Systat(Sytat，Inc.4.0版)中进行了数据分析用Tukey复式比较试验在组之间作成对比较以监测统计学上的显著性差异。
结果表1列出了该研究的结果。所有剂量的化合物IIe在治疗鼠时的混合淋巴细胞应答有统计意义的抑制。
表1化合物IIe对鼠混合淋巴细胞应答(MLR)试验的作用剂量公差改变％1P值2组处理 (mg/kg) (平均值±标准差)1赋形剂- 1.057±0.554 - -2化合物IIe 5 -0.022±0.935-1020.009*3化合物IIe 10 -0.135±0.489-1130.004*4化合物IIe 25 0.108±0.620 -90 0.028*
5环磷酰胺50-0.665±0.735 -163＜0.001*1与赋形剂对照的改变％2与赋形剂对照比较*有统计意义实施例14体内巨噬细胞吞噬作用的分析化合物IIe的潜在的免疫调节作用在体内巨噬细胞吞噬作用的分析系统中进行研究。巨噬细胞吞噬活性与抗原的存在和巨噬细胞的辅助细胞的功能有关，这是细胞介导的免疫调节的关键功能。
特定方法BAIB/cByJ鼠被喂服7天的5、10或25mg/kg化合物IIe或仅用水作为赋形剂对照。每个剂量组有10个鼠。在给药末，割头处死鼠。通过给每个鼠的腹腔注入5毫升培养基(用HepesHEPESN-2-羟基哌嗪-N′-2-乙磺酸配制的RPMI-1640，补加10％胎牛血清(FCS)、2mM谷氨酸和500单位青霉素/链霉素)，收集洗液来收集腹腔的巨噬细胞。
让细胞在1500rpm离心5分钟，再悬浮于2毫升培养基中。向每个管中加入12微升乳胶颗粒。让试管在37℃下旋转过夜。在孵育后，用2毫升胎牛血清放在下面，在1500rmp下离心10分钟形成沉淀团。让沉淀再悬浮于培养基中，再补上血清并离心。沉淀物再用0.5毫升培养基悬浮数出至少200个活细胞，测定含乳胶珠的细胞数(吞噬细胞)。测定吞噬细胞的百分数。
测出每组的平均值。将试验样品处理组得到的吞噬细胞百分数与阴性对照处理组所得的百分数相比，计算出对照百分数。
在Systat(Sytat，Inc.4.0版)中进行了数据分析用Tukey复式比较试验在组之间作成对比较以检测统计意义的显著性差异。
结果表2列出了该研究的结果。所有剂量的化合物IIe在处理鼠时有增加的巨噬细胞的吞噬活性，从10mg/kg的剂量组培养物中观测到有统计意义的增加。
表2化合物IIe对鼠巨噬细胞的吞噬作用的效应剂量吞噬细胞％ 改变％1P值2组处理 (mg/kg)(平均值±标准差)1赋形剂-9.990±2.976 - -2化合物IIe 515.489±5.590 550.1363化合物IIe 10 19.220±7.533 920.003*4化合物IIe 25 13.740±4.350 380.4141从赋形剂对照的改变％2与赋形剂对照比较*有统计意义实施例15体外的细胞毒性筛选对本发明化合物作体外细胞毒性的筛选以便在活性筛选中确定无毒性水平。
特定方法用对数生长期中期的鼠巨噬细胞系(P388D1)来评估体外细胞毒性。从溶于DMSO的100mg/ml化合物储存溶液中制得化合物的各种稀释溶液。将化合物稀释溶液加到含2×105细胞/孔96孔微量滴定板上。在37℃和5％CO2下孵育24小时后，用锥虫兰排除分析测定每个井的细胞活性。用下式测定每个化合物对细胞活性的影响活性未知物％/活对照物％＝存活率％结果若存活率少于70％，化合物是有毒性的。下列化合物在体外浓度为1—10微克/毫升时是有毒的，不能进行广泛的试验IIi、IIj、IIt、IIv、IIw、IIy、IIaa、IIcc、IIdd、IIee。实施例16体外的伴刀豆球蛋白(Con a)刺激T淋巴细胞增殖的试验本发明化合物用来试验对T淋巴细胞活化的抑制作用和体外伴刀豆球蛋白a(Con a)刺激T淋巴细胞增殖的抑制作用。
特定方法用颈椎中枢脱臼杀死BAlB/cByJ鼠。无菌条件下取出它们的脾脏。在缓冲的EArles平衡盐溶液(EBSS)中制得单细胞脾淋巴混悬液。通过水解除去红细胞，脾细胞再悬浮于由RPMI1640培养基(补加10％胎牛血清、1mMHepes缓冲液、1ml-谷氨酸、100单位青霉素/链霉素和5×1052-巯基乙醇)构成的完全培养基(CM)。将2×105脾细胞/孔加到有各种浓度的化合物的96孔微滴定板上或加到只有培养基作为阳性对照的板上。每个化合物剂量和对照孔作一式三份培养。用二甲亚砜中制成100mmg/ml的化合物储备溶液，并稀释，以CM.5微克/孔的Con A(T细胞促细胞分裂剂)加到每个井中。让培养物在37℃和5％CO2下孵育24小时。通过鼠细胞暴露于不同浓度的实施例15所述的特定化合物，用锥虫兰排除活性试验预测定化合物的潜在细胞毒性。只试验无细胞毒性的化合物浓度。在孵育的末期，用市售的MTT盒(Promega G4000)测定细胞增殖。在分子装置微板读数计上在570—650微米出读出每个孔的光密度(OD)。用下式测定以对照改变的百分数表示的结果。
(未知物OD-对照物OD)/对照物OD×100＝改变％结果表3列出了式I化合物对促细胞分裂剂诱导的淋巴细胞增殖和活化的潜在抑制作用。表4A和4B显示了式II化合物的潜在抑制作用。在0.00001-10微克化合物剂量范围中若得到大于20％对照增殖应答抑制，则化合物在ConA刺激T淋巴细胞增殖试验中认为是有活性的。
表3对ConA刺激的T淋巴细胞增殖的抑制化合物化合物体内浓度μg/ml)10 1 0.10.01 0.001Ib -97-23-18-20-13Ia-99-15-15-19-12′结果用对照改变％表示；nt＝未试验表4A对ConA刺激的T淋巴细胞增殖的抑制化合物 化合物体内浓度μg/ml)1010.1 0.01 0.001 0.0001 0.00001Iaa nt -34 -23 -20 -17 nt ntIIg 0 -10 -14 -28 -34-42 -48IIgg-95-9 -15 -23 -20 nt ntIIb -19 -19 -31 -21 -23 nt ntIIe -91 -12 -28 -28 -27 nt ntIIii -100 -17 -27 -26 -29 nt ntIIjj-96 -211 -38 -5534 -3 ntIIkk-96 -16 -17 -24 -13 nt ntIIll-91 -22 -17 -20 -14 nt ntIIk -62 -12 -15 -21 -11 nt ntIIl-100 -12-4 ntnt nt ntIIn -32 -21 -20 -21 -21 nt ntIIg -20 -29 -26 -18 -20 nt ntIIr -99 -12 6 ntnt nt ntIIs -60 -10 5 ntnt nt ntIIx nt -10 40nt nt ntIImm-19 -27 -27 -21 -13 nt ntIInn-18 -29 -36 -27 -12 nt ntIIb -21 -22 -29 -20 -10 nt nt′结果用对照改变％表示；nt＝未试验表4B对ConA刺激的T淋巴细胞增殖的抑制化合物 化合物体内浓度μg/ml)10050101 1 0.01 0.001IIoontnt -21 282924 5IIssntnt -30 2314 9 9IIvv -86 540 42353813IIwwnt -9924 262925 8IIxxntnt -31 1319 1-4IIaaa ntnt -92 141117 6IIddd nt -73 58 5 817IIfff ntnt -33 11 2 4-3IIlll -97 -5423 26213023IInnn ntnt -965 8 9 3IIsss ntntnt -24 -16 -22 -16′结果用对照改变％表示；nt＝未试验实施例17体外混合淋巴细胞应答(MLR)试验在体外MLR分析体系中研究本发明化合物潜在的免疫调节作用。该试验能测出特定化合物在调节与T淋巴细胞活化和增殖相关细胞介导。
特定方法用颈椎脱臼杀死BAlB/cByJ(应答者)和C57B1/6(刺激者)鼠。无菌条件下取出它们的脾脏。用实施例16所述的方法制得单细胞脾淋巴混悬液。C57B1/6细胞用作刺激细胞，用丝裂霉素C处理以防止繁殖。通过在只有培养基(对照)或有各种无毒浓度的化合物的96孔微滴定板上孵育5×105每种细胞类型/孔，测量应答细胞对刺激细胞的增殖应答。按实施例15所述的方法监测化合物细胞毒性。每个化合物剂量和对照孔作一式三份培养。
化合物根据实施例16所述进行制备，并加到合适的试验孔中。在37℃和5％CO2中孵育5天后，每个孔用2uCi3H-胸苷脉冲输送过夜，第二天在PHD细胞收获器上收集。用Packard闪烁计数器测定结合3H-胸苷(cpm)的细胞。用下式测定以对照MLR改变的百分数表示的结果。 结果表5列出了式I化合物在体外混合淋巴细胞应答的潜在抑制作用。表6显示了式II化合物的潜在抑制作用。在0.0001—10微克化合物剂量范围中若得到大于30％对照应答抑制，则化合物在体外混合淋巴细胞应答抑制试验中认为是有活性的。
表5混合淋巴细胞应答抑制作用*体外化合物的浓度(μg/ml)化合物101 0.1 0.01 0.001 0.0001Ib -100 -52 -60-39-1-16Ia -195 -112 -140-47 -58 nt′结果用对照改变％表示；nt＝未试验表6混合淋巴细胞应答抑制作用*体外化合物的浓度(μg/ml)化合物10 10.1 0.01 0.001 0.0001IIe nt-63-53-42-52-55IIz -7-27-50-51 -5-78IIbb -100-62-85-51-19-21IIc-100-340.5-35-21 43IIf -88-14-66 -8.7-59-14IIg -76-92-83-60-6434IIgg-100-100 -90-83-86 -30IIhh -55-84-75-41-4521IIh -100-63-51-91 -622IIa -100-67-83-63 4427IIii-100-52-49-58 -0.137IIjj -96-21-38-55 34-3IIkk-100-100 -38-67 -2-1IIll-100-71 2-10 28 0.3IIp nt-36-35 50 94ntIIs -100-70-15 -8 -746IIu -100-65 93 23 74ntIIx nt-28-40 53 4922IIrrr nt-45-43-60-31ntIIqqq nt-77-65-64-43ntIIooo-58-72-49-65-43ntIIppp nt-28-33-83-71ntIIsss nt-34122-25100nt′结果用对照改变％表示；nt＝未试验实施例18体外混合淋巴细胞应答(MLR)试验，另一种式II化合物的特定方法特定方法用颈椎脱臼杀死BAlB/cByJ(应答者)和C57B1/6(刺激者)鼠。无菌条件下取出它们的脾脏。用实施例14所述的方法制得单细胞脾淋巴混悬液。
C57B1/6细胞用作刺激细胞，用丝裂霉素C处理以防止繁殖。通过在只有培养基(对照)或有各种无毒浓度的化合物的96孔微滴定板上孵育5×105每种细胞类型/孔，测量应答细胞对刺激细胞的增殖应答。
余者的测定和数据分析按实施例17所述进行。结果列于表7。
表7混合淋巴细胞应答抑制作用*体外化合物的浓度(μg/ml)化合物 10050 10.1 0.01 0.001 0.0001IIoontnt-84 -2 35 36 18IIppntnt nt 41 11-29-13IIqqntnt-89 -5 -4-12 7IIrrntnt -103-16-24 -2 -4IIssntnt-94-21 4-21 -4IIttntnt-42-34 15 22 5IIuuntnt nt -7-30-23 -4IIvvntnt -1 -7 2-22-34IIwwnt -103255 -6 7 -3-33IIxxntnt-96 15 5 13-25IIyynt -67-24 5 -4 13 16IIzzntnt-88-21-30-31-19IIaaa ntnt -104-10-43-22-30IIbbb nt -38 -102-33-44-37-28IIccc ntnt-98-27-32 -5-26IIddd nt -104-88 -5-32-34-27IIeee ntnt-99-18-41-21-25IIfff ntnt -104-46-52-44-32IIggg nt -104-42-53-34-23-35IIhhh ntnt nt-27-26-27-45IIiii ntnt-66-32 -4-25-35IIjjjntnt-90-21-36-27-24IIkkkntnt 28 2 6 -3-33IIlll -104 -104-40-28-34-36-12IImmmntnt-96-22-31-34-34IInnnntnt nt-10-35-42-33′结果用对照改变％表示；nt＝未试验
权利要求
1.式(I)艾杜糖的5，6-二脱氧，5-氨基衍生物或它的生理上可接受的盐 其中R1是C3—C15的支链或非支链烷基，或烷基-环烷基；R2和R3与负载它们的原子一起形成酰基保护基团；Ar是取代或未取代的芳族或杂芳族基团，选自咪唑基、呋喃基、吡咯基、1，3-苯并二唑-5-基甲基、吡啶基、噻吩基、萘基和丙基；R4是氢或支链或非支链的、有1到5个碳原子的低级烷基；X是一根键，或有1到5个碳原子的支链或非支链的链烯基。或与R4和连接它们的氮原子一起形成5-、6-或7-元杂环，它与芳基或杂芳基Ar稠合。
2.根据权利要求1所述的艾杜糖的5，6-二脱氧，5-氨基衍生物或它的生理上可接受的盐，其中R1是C4—C12未知化的烷基或(C1—C3)-烷基-(C3—C7)环烷基；R2和R3与连接它们的原子一起形成选自异亚丙基和环亚己基的酰基保护基团；Ar是选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、萘基和苯基的取代或未取代芳基，由下式代表 Y和Z各自是H、F、Cl、Br、OCH3、CN、NO、CF3、OCF3或NR′R″，其中R′和R″可相同或不同，是支化或非支化的取代或未取代的烷基；R4是氢、甲基、乙基或丙基；X是一根键，或有1到5个碳原子的支链或非支链的链烯基。或与R4和连接它们的氮原子一起形成氢化异喹啉基，或它们生理学上可接收的盐。
3.根据权利要求2所述的艾杜糖的5，6-二脱氧，5-氨基衍生物，它是1，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-5，6-二脱氧-5-N〔(2-吡啶基甲基)氨基〕-β，L-呋喃(型)艾杜糖或其生理学上可接收的盐。
4.根据权利要求2所述的艾杜糖的5，6-二脱氧，5-氨基衍生物，它是1，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-5，6-二脱氧-5-N〔(2-呋喃基甲基)氨基〕-β，L-呋喃(型)艾杜糖或其生理学上可接收的盐。
5.根据权利要求2所述的艾杜糖的5，6-二脱氧，5-氨基衍生物，它是1，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-5，6-二脱氧-5-N〔〔2-(2-吡啶基甲基)乙基〕氨基〕-β，L-呋喃(型)艾杜糖或其生理学上可接收的盐。
6.一种治疗炎症和/或自体免疫失调的药物组合物，包括有效量的根据权利要求1所述的化合物或它的生理学上可接收的盐，和药物学上可接收载体。
7.一种治疗动物或人体炎症和/或自体免疫失调的方法，包括使用根据权利要求1所述的化合物或它的生理学上可接收的盐，以治疗炎症和/或自体免疫失调。
8.根据权利要求7所述的方法，其中被治疗的炎症和/或自体免疫失调是风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、硬皮病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、肠炎、骨关节炎或哮喘。
9.式(II)葡萄糖的6-脱氧，6-氨基衍生物或它的生理上可接受的盐 其中R1是C3-C15的支链或非支链烷基，或烷基-环烷基；R2和R3与负载它们的原子一起形成酰基保护基团；Ar是取代或未取代的芳族或杂芳族基团，选自咪唑基、呋喃基、吡咯基、1，3-苯并二唑-5-基甲基、吡啶基、噻吩基、萘基和丙基；R4是氢或支链或非支链的、有1到5个碳原子的低级烷基；X是一根键，或有1到5个碳原子的支链或非支链的链烯基。或与R4和连接它们的氮原子一起形成5-、6-或7-元杂环，它与芳基或杂芳基Ar稠合。
10.根据权利要求9所述的葡萄糖的6-脱氧，6-氨基衍生物或它的生理上可接受的盐，其中R1是C4—C12未知化的烷基或(C1—C3)-烷基-(C3—C7)环烷基；R2和R3与连接它们的原子一起形成选自异亚丙基和环亚己基的酰基保护基团；Ar是选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、萘基和苯基的取代或未取代芳基，由下式代表 Y和Z各自是H、F、Cl、Br、OCH3、CN、NO2、CF3、或NR′R″，其中R′和R″可相同或不同，是支化或非支化的取代或未取代的烷基；R4是氢、甲基、乙基或丙基；X是一根键，或有1到5个碳原子的支链或非支链的链烯基。或与R4和连接它们的氮原子一起形成氢化异喹啉基，或它们生理学上可接收的盐。
11.根据权利要求9所述的葡萄糖的6-脱氧，6-氨基衍生物或它的生理上可接受的盐，它选自1，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-6-脱氧-6-N-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-6-脱氧-6-N-〔〔(3，4-二氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(2-氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔(2-吡啶基甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔(2-吡啶基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖氢氯化物，1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔(4-吡啶基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔3-(N-咪唑基)丙基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-十二烷基-6-脱氧-6-N-〔〔2-(2-吡啶基)乙基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔(苯甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖氢氯化物，1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔(3-吡啶基甲基)氨基)-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-十二烷基-6-脱氧-6-N-〔〔4-(1-苄基)哌啶基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-十二烷基-6-脱氧-6-N-〔〔(2-三氟甲基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，)；1，2-O-异亚丙基-3-O-十二烷基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-三氟甲基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-十二烷基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-三氟甲基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-十二烷基-6-脱氧-6-N-〔〔2-(3-氯苯基)乙基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-十二烷基-6-脱氧-6-N-〔〔2-(4-氯苯基)乙基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-十二烷基-6-脱氧-6-N-〔〔2-(2-氯苯基)乙基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(2-甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-十二烷基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-十二烷基-6-脱氧-6-N-〔(2-噻吩基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔2-(4-甲氧基苯基)乙基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(4—氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(2-氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔(苯甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-苯丙基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(1-甲基-3-苯基)丙基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔2—(1-甲基-吡咯-2-基)乙基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-十二烷基-6-脱氧-6-N-〔(2-吡啶基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-十二烷基-6-脱氧-6-N-〔(1，3-苯并二唑-5-基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(2，4-二氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(2，3-二甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(3，5-二甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-6-脱氧-6-N-〔〔(3，4-二氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-揆基-6-脱氧-6-N-〔〔(2，6-二氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-(3′-环己基丙基)-6-脱氧-6-N-〔(2-吡啶基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-(3′-环己基丙基)-6-脱氧-6-N-〔〔(2-氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(2-氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-(1，2，3，4—四氢异喹啉基)-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔(1-萘基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-戊基-6-脱氧-6-N-〔〔(2-吡啶基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-戊基-6-脱氧-6-N-〔〔(2-氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-戊基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-环丙基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(2-氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-环丙基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-三氟甲基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-戊基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-环丙基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-(3′-环己基丙基)-6-脱氧-6-N-〔〔(4—氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(2，4-二氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-三氟甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-(4-吡啶基氨基)-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔(2-氯苯基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(3，4-二氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-溴苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔(4-吡啶基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖，1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(2-氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖氢氯化物，1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-氯苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖氢氯化物，1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖氢氯化物，和1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔(2-吡啶基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖。
12.根据权利要求9所述的化合物，其中化合物是1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔(2-吡啶基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖氢氯化物。
13.一种治疗炎症和/或自体免疫失调的药物组合物，包括有效量的根据权利要求9所述的化合物或它的生理学上可接收的盐，和药物学上可接收载体。
14.一种治疗动物或人体炎症和/或自体免疫失调的方法，包括使用根据权利要求9所述的化合物或它的生理学上可接收的盐，以治疗炎症和/或自体免疫失调。
15.根据权利要求14所述的方法，其中被治疗的炎症和/或自体免疫失调是风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、硬皮病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、肠炎、骨关节炎或哮喘。
16.根据权利要求9所述的化合物，其中化合物是1，2-O-异亚丙基-3-O-环己甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(3-甲氧基苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖氢氯化物。
17.根据权利要求9所述的化合物，其中化合物是1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔(2-氯苯基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖氢氯化物。
18.根据权利要求9所述的化合物，其中化合物是1，2-O-异亚丙基-3-O-庚基-6-脱氧-6-N-〔(3-氯苯基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖氢氯化物。
19.根据权利要求9所述的化合物，其中化合物是1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔〔(4-氟苯基)甲基〕氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖氢氯化物。
20.根据权利要求9所述的化合物，其中化合物是1，2-O-异亚丙基-3-O-环己基甲基-6-脱氧-6-N-〔(2-吡啶基甲基)氨基〕-α，D-呋喃(型)葡萄糖氢氯化物。
全文摘要
本发明涉及艾杜糖的5，6-二脱氧，5-氨基衍生物和葡萄糖的6-脱氧，6-氨基衍生物，它们有免疫调节、抗炎和抗增殖活性。本发明也涉及这些化合物的制备方法、含该化合物的药物组合物和用该化合物治疗炎症和/或自体免疫失调的方法。
文档编号C07H15/00GK1125398SQ94192417
公开日1996年6月26日 申请日期1994年6月10日 优先权日1993年6月11日
发明者D·S·汤姆森, T·P·劳勒，Iii, M·A·考普斯克 申请人:波士顿生命科学有限公司