专利名称：降糖药物那格列奈合成工艺改进的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物合成工艺改进，更具体指制备糖尿病治疗药物那格列奈的新工艺。
背景技术：
那格列奈[化学名N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸，I]是膳食调节剂类的降血糖药物。它具有起效快、药效短的特点，能够选择性地控制餐后血糖水平，对循环系统中葡萄糖浓度的响应更敏感，因而可使膳食时的血糖水平得到更加生理性的控制，从而降低常规降糖药物的低糖血症的副作用。
那格列奈用药剂量较大，通常每餐一次，每次120mg，为满足临床用药需要必须具备适合工业生产的合成工艺。
欧洲专利EP196222公开了一种那格列奈的合成工艺以对-异丙基苯甲酸为原料，经氢化得4-异丙基环己基甲酸顺反异构体的混合物，其甲酯衍生物在氢化钠作用下进行构型转化、水解，得反式-4-异丙基环己基甲酸，然后其N-羟基琥珀酰亚胺活泼酯再与D-苯丙氨酸甲酯缩合、水解，制备那格列奈。
该合成工艺存在的主要缺点是1、活泼酯制备过程中的副产物二环己脲难以除去；2、由对-异丙基苯甲酸制备4-异丙基环己基甲酸的氢化反应所用催化剂氧化铂较贵；3、缩合产物用甲醇-水混合溶剂重结晶纯化，条件不易控制，所得固体为胶状物，过滤困难，其纯化效率低，一次重结晶纯度只能达到93-94％；4、构型转化需使用氢化钠，反应条件要求苛刻，操作不便；5、中间体多次酯化/皂化，反应步骤较长。
日本专利JP07/17899公开了以反式-4-异丙基环己基甲酰氯与D-苯丙氨酸直接缩合制备目标化合物的方法。

该工艺的关键步骤反式-4-异丙基环己基甲酰氯与D-苯丙氨酸的缩合在丙酮-水的反应体系中进行，在加料过程中即形成膏状体物，难以充分搅拌，导致反应不完全。上述工艺不能满足工业生产的要求。

发明内容
本发明目的提供一种方法简便、原料便宜、适合工业生产的制备那格列奈的新工艺；本发明采用对-异丙基甲苯为起始原料，在醋酸钴存在并加压下进行催化氧化反应得4-异丙基苯甲酸(II)，在溶剂中进行中压催化氢化生成4-异丙基-环己甲酸(III)，催化剂为活性镍、活性钯和不同含量的钯碳，最佳为不同含量的钯碳，其使用量最佳为15％的钯碳；氢气压力为10-80kg/cm2，最佳为氢气压力50kg/cm2；反应温度为50-200℃，最佳温度为145-150℃；反应时间为2-12小时，最佳反应时间为7-8小时。III的顺反式异构体混合物在碱金属或碱土金属的氢氧化物(如氢氧化钾或氢氧化钠)作用下加热进行构型转化得到反式-4-异丙基环己甲酸(IV)，化合物(IV)溶于非极性溶剂中例二氯甲烷、三氯甲烷、苯等与酰氯化试剂例如五氯化磷或二氯亚砜等试剂反应得反式-4-异丙基环己甲酰氯(V)，化合物(V)再与D-苯丙氨酸在均相系统中进行缩合，获得目标产物那格列奈(I)。该均相体系为二甲基甲酰胺-氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，其中D-苯丙氨酸与均相体系的比例为1∶1-10，最佳为1∶4-5；氢氧化钠水溶液百分浓度为2-40％，最佳为10％；氢氧化钾水溶液与均相体系的比例为1∶1-10，最佳为1∶1本发明的有益效果1.对关键反应反式-4-异丙基环己基甲酰氯与D-苯丙氨酸缩合的反应条件进行了重大改进，建立了二甲基甲酰胺-水的均相反应体系，收率提高近1倍；2.以廉价的钯-碳代替氧化铂作为氢化还原反应的催化剂，由对-异丙基苯甲酸制备4-异丙基环己甲酸；
3.反式-4-异丙基环己甲酸的制备直接以4-异丙基-环己甲酸顺反式异构体的混合物在碱性条件下进行构型转化，省去了专利文献EP814073中的保护和脱保护两个反应步骤，同时革除了危险化学试剂氢化钠。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述，但并不限制本发明。
实例一、对-4-异丙基苯甲酸(II)的制备将对-异丙基甲苯原料投入到2.0L压力釜中，加入10克醋酸钴，通氧气至20kg/cm，搅拌下加热至105，维持压力反应2.5小时。将反应液滤除固体，减压回收溶剂；将残余物倾入1000ml冰水中；滤集固体，水洗得粗品140克。以冰醋酸-水重结晶，得白色结晶II104克，熔点118-119℃，收率89％。
实例二、4-异丙基-环己甲酸(III)的制备在2.0升压力釜中，把对-异丙基苯甲酸104克溶解在1000毫升冰醋酸中，再加入15克10％Pd-C，通入氢气至50.0kg/cm2，搅拌下加热至150℃反应8小时。冷却后，将反应液过滤，回收催化剂；滤液减压蒸溜，回收醋酸。残余油状物在134-8℃/1mmHg蒸馏，得无色透明粘稠液体95克，即为4-异丙基环己甲酸顺反异构体的混合物III，收率91％。
实例三、反式-4-异丙基环己甲酸(IV)的制备取上述混合物III 95克，溶解在300毫升对异丙基甲苯中，加入76.0克固体氢氧化钾，在氮气保护下加热至140℃，搅拌反应6小时。反应毕冷却；加入120毫升水和120毫升甲醇的混合溶液提取，静置分出下层(水/醇相)，冰浴下以浓盐酸酸化至pH2；低温搅拌1小时，滤取沉淀，以甲酸重结晶两次，得白色晶体IV 78克，熔点94-95℃，收率82％。
实例四、反式-4-异丙基环己甲酰氯(V)的制备取78.0克反式-4-异丙基环己甲酸(IV)溶解在640毫升干燥的1，2-二氯乙烷中，加入94.0克五氯化磷后于40℃油浴中搅拌反应3小时。反应毕，减压蒸除溶剂，得V的无色透明液体82.0克，收率94％。
实例五、N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸(I)的制备取82.0 D-苯丙氯酸溶解在360毫升10％氢氧化钠水溶液中，再加入250毫升二甲基甲酰胺，搅拌混匀后于冰盐浴冷却下，滴加82g_反式-4-异丙基环己甲酰氯(V)250毫升二甲基甲酰胺的溶液，保持内温-10--5℃。滴毕，冰浴下搅拌反应5小时，放置至室温，继续反应2小时，于搅拌下将反应液加入冰冷的2000毫升1.0N的盐酸中，析出大量白色沉淀，滤取沉淀物，充分水洗。干燥得82克产品I，熔点128-129℃，[a]D20-10.1℃(CH3OH，c＝1)，收率67％。
权利要求
1.一种制备糖尿病治疗药物那格列奈的方法，由下列步骤组成a、由对-异丙基甲苯为起始原料经醋酸钴催化氧化得对-异丙基苯甲酸(II)b、对-异丙基苯甲酸经加压催化氢化生成4-异丙基环丙基环己甲酸(III)；c、4-异丙基环己甲酸在碱性条件下，隋性气体保护，加热反应构型转化为反式4-异丙基环己甲酸(IV)；d、反式4-异丙基环己甲酸与酰氯化试剂反应得反式4-异丙基环己甲酰氯(V)e、反式中-异丙基环己甲酰氯与D-苯丙氨酸在均相系统中进行反应得目标产物那格列奈。
2.根据权利要求1所述制备那格列奈的方法其特征在于对-异丙基甲苯在催化加压氧气存在下氧化得到对-异丙基苯甲酸，催化氧化的催化剂为醋酸钴。
3.根据权利要求1所述制备那格列奈的方法其特征在于对-异丙基苯甲酸催化氢化为4-异丙基环己甲酸催化氢化的催化剂为活性镍、活性钯和不同含量的钯碳，最佳为不同含量的钯碳。
4.根据权利要求3所述制备那格列奈的方法其特征在于催化氢化的压力为10-80kg/cm2最佳氢气压力为50kg/cm2；反应温度为50-200℃，最佳温度为145℃-150℃；反应时间为2-12小时，最佳反应时间为7-8小时。
5.根据权利要求1所述制备那格列奈的方法其特征在于4-对异丙基环己甲酸构型转化为反式4-异丙基环己甲酸的碱性物质为碱金属或碱土金属的氢氧化物，优先为氢氧化钾、氢氧化钠。
6.根据权利要求1所述制备那格列奈的方法其特征在于反式4-对异丙基环己甲酸构型转化为反式4-异丙基环己甲酰氯的酰氯化试剂为五氯化磷或二氯亚砜。
7.根据权利要求1所述制备那格列奈的方法其特征在于反应式-4-异丙基环己甲酰氯与D-苯丙酸缩合的反应在均相系统中进行。该系统为二甲基甲酰胺-氢氧化钠或氢氧化钾水溶液；其中D-苯丙氨酸与均相体系的比例为1∶1-10，最佳为1∶4-5；氢氧化钠水溶液的浓度为2-40％，最佳为10％；氢氧化钾水溶液与均相体系的比例为1∶1-10，最佳为1∶1。
全文摘要
本发明公开了一种糖尿病治疗药物那格列奈合成的新工艺，主要是对关键步骤反式－4－异丙基环己甲酰氯与D－苯丙酸缩合的反应条件进行了重大改进，是适合工业生产；发明了二甲基甲酰胺－水的均相体系；以廉价的钯－碳代替氧化铂作为氢化还原反应的催化剂，由对一异丙基苯甲酸制备4－异丙基环己甲酸；以4－异丙基－环己甲酸顺反式异构体的混合物在氢氧化钾作用下进行构型转化，直接制备反式－4－异丙基环己甲酸，省去了保护和脱保护，同时革除氢化钠。该方法生产简便、降低成本、适合工业生产。
文档编号C07C233/63GK1517334SQ03114970
公开日2004年8月4日 申请日期2003年1月17日 优先权日2003年1月17日
发明者朱勤, 潘俊芳, 史命峰, 朱 勤 申请人:上海华拓医药科技发展有限公司