专利名称：制备取代的2-苯基-5-(3-苯氧基苯基)-1，1，1-三氟戊烷的方法和中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备通式(Ⅰ)取代的2-苯基-5-(3-苯氧基苯基)-1，1，1-三氟戊烷的新方法和新中间体，所述通式(Ⅰ)的结构如下
式中R1代表氟、氯、甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基或三氟乙氧基，以及R2和R3分别代表氢或氟。
这些化合物对主要植物害虫具杀虫活性。其制备方法和用途见EP233834。
这篇文献所述制备方法的不足之处是它们包括许多反应步骤。还有一个不足之处是其反应步骤之一包括维悌希反应，在该反应中生成大量的氧化三苯膦副产物。
在EP279531中，记述了制备具下列通式化合物的方法，该法也是通过维悌希反应来进行的;所述通式如下
式中，W代表氢或卤素;X代表氢或氟;Q代表基团-(CF2)nR1，式中R1代表氢、氟或氯和n代表1或2;以及Z代表卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素-C1-C6烷基或卤素-C1-C6烷氧基。
也利用维悌希反应的另一方法见GB2187452。
所以，本发明的目的是提供一种包括更少的反应步骤并也避免维悌希反应的方法。
本目的是通过下述方法实现的，其中a)将通式(Ⅱ)醛在适宜的溶剂中并在强碱存在下与乙炔反应，其中，在反应前使乙炔脱质子化，所述通式(Ⅱ)的结构如下
式中R3的定义同通式(Ⅰ)，b)所生成的通式(Ⅲ)苯氧基苯基炔丙醇在适宜溶剂中并在强碱存在下与通式(Ⅳ)酮反应，在强碱作用下，除去乙炔的氢并使乙醇脱质子化，所述通式(Ⅲ)苯氧基苯基炔丙醇和通式(Ⅳ)酮的结构如下
式中R3、R1和R2的定义同通式(Ⅰ)，c)所生成的通式(Ⅴ)二醇与溶在适宜溶剂中的卤化剂反应，可使用碱，所述通式(Ⅴ)二醇的结构如下
式中R1、R2和R3的定义同通式(Ⅰ)，最后，
d)将所生成的通式(Ⅵ)丙二烯在适宜溶剂中催化氢化，可加入酸结合剂，所述通式(Ⅵ)丙二烯的结构如下
式中R1、R2和R3的定义同通式(Ⅰ)，且Hal代表氯或溴;
或者e)首先，使通式(Ⅳ)酮在适宜溶剂中与乙炔和强碱反应或与乙炔钠反应，所述通式(Ⅳ)酮的结构如下
式中R1和R2的定义同通式(Ⅰ)，f)将所生成的通式(Ⅶ)化合物在适宜溶剂中并在强碱存在下与通式(Ⅱ)醛反应，所述通式(Ⅶ)化合物和通式(Ⅱ)醛的结构如下
式中R1、R2和R3的定义同通式(Ⅰ)，最后g)将所生成的通式(Ⅴ)二醇按与该方法中步骤c)和d类似的方法处理，所述通式(Ⅴ)二醇的结构如下
式中R1、R2和R3的定义同通式(Ⅰ)。
反应步骤a)适合在-78℃到室温间进行，其中可使用的碱有例如氨基钠、氢化钠或格利雅试剂，而可以使用的溶剂有如醚类，例如乙醚;烃类，例如甲苯;或液氨。
使用浓的碱金属氢氧化物作为碱，也可发生相转移催化乙炔化反应。
反应步骤b)适合在-78℃-0℃间进行，其中可使用的碱有例如正丁基锂;可使用的溶剂有例如醚类，如乙醚或四氢呋喃，或烃类，如己烷或甲苯。
反应步骤C)适合在0-120℃间进行，其中可使用的卤化剂有例如亚硫酰氯、三溴化磷或浓氢溴酸;可使用的碱有如吡啶或咪唑;可使用的溶剂有如烃类，例如甲苯，卤代烃，例如氯仿或二氯甲烷，醚类，例如乙醚或四氢呋喃，腈类，例如乙腈，或酰胺类，例如二甲基甲酰胺。该反应步骤也能在无溶剂条件下进行。
反应步骤d)适合在温度为室温到200℃间、氢气分压为1-150巴的条件下进行。作为催化氢化的催化剂，优先选用活性碳吸附的钯。作为溶剂，优先选用醇类，例如甲醇或乙醇，或醋酸。作为酸结合剂，优选醋酸钠。
反应步骤e)适合在-78℃和室温间进行。适合的碱是例如格利雅试剂。作为溶剂可使用醚类，例如乙醚;或烃类，例如甲苯或二甲苯。
反应步骤f)适合在-78℃和室温间进行。适合的碱包括如正丁基锂、格利雅试剂、氢化钠或氨基钠。适合的溶剂包括如醚类，例如乙醚;烃类，例如甲苯或己烷;腈类，例如乙腈;或液氨。
本发明也包括作为制备通式(Ⅰ)化合物的中间体的通式(Ⅴ)二醇和通式(Ⅵ)丙二烯，所述通式(Ⅴ)二醇和通式(Ⅵ)丙二烯的结构如下
式中R1、R2和R3的定义同通式(Ⅰ)，Hal代表氯或溴。
可以通过合并而将该方法简化，将几步反应合为一步反应。可将反应步骤a)-c)适宜地合并。所以，如通式(Ⅱ)醛可在四氢呋喃中与乙炔钠反应。然后不经处理，加入当量的正丁基锂及通式(Ⅳ)酮。然后这可以用水来处理生成通式(Ⅴ)二醇，或可以再用卤化剂来直接转化成通式(Ⅵ)丙二烯，反应中可加入乙腈或二甲基甲酰胺。
反应次序也可从通式(Ⅳ)酮开始，加入正丁基锂后，再加入通式(Ⅱ)醛。
通式(Ⅰ)化合物具有一个手性中心，而通式(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物具有两个手性中心。本发明包括所有对映体和非对映异构体，以及它们的混合物。
下列实施例举例说明本发明方法。
实施例1
2-(4-乙氧基苯基)-5-(4-氟-3-苯氧基苯基)-1，1，1-三氟戊烷的制备方法步骤a)1-(4-氟-3-苯氧基苯基)炔丙醇将80ml四氢呋喃用乙炔饱和。在室温下持续加入乙炔的同时，用45分钟滴加格利雅溶液，并将该混合物搅拌45分钟;所述格利雅溶液由4.5克(185mmol)镁和26.2克(240mmol)溴乙烷制成。然后，滴加溶在40ml四氢呋喃中的20.0克(93mmol)4-氟-3-苯氧基苯甲醛，必要时冷却，以便使温度保持在35℃以下。将该混合物倒入冰水中，用盐酸饱和并用乙醚提取。干燥并蒸掉溶剂后，得到20.2克无色油。
方法步骤b)4-(4-乙氧基苯基)-1-(4-氟-3-苯氧基苯基)-5，5，5-三氟-2-戊炔-1，4-二醇将125ml 1.6N的正丁基锂的己烷(0.2mol)溶液于-70℃滴加到溶在350ml四氢呋喃中的24.3克(0.1mol)1-(4-氟-3-苯氧基苯基)炔丙醇中。将该混合物搅拌30分钟后，于-70℃滴加溶在150ml四氢呋喃中的21.3克(0.1mmol)4-乙氧基三氟苯乙酮。移去冷浴并在升温后，将该混合物倒入冰水/氯化铵中，并冷却到0℃。然后提取，将提取液干燥并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，得到34.8克无色高粘度油。
分析计算值C65.20%，实测值C65.36%;
计算值H4.38%，实测值H4.42%。
方法步骤C)1，2-二氯-4-(4-乙氧基苯基)-1-(4-氟-3-苯氧基苯基)-5，5，5-三氟-2，3-戊二烯将2.38克(20mmol)亚硫酰氯于0-5℃滴加到溶在40ml乙腈和10ml四氢呋喃中的4.0克(8.7mmol)4-(4-乙氧基苯基)-1-(4-氟-3-苯氧基苯基)-5，5，5-三氟-2-戊炔-1，4-二醇和1.36克(20mmol)咪唑中。将该混合物在室温下搅拌2.5小时，然后于50℃搅拌1.5小时。然后，将其倒入用冰冷却的稀盐酸中，提取，并将提取液浓缩。残留物经硅胶层析纯化，得2.6克无色油。
n20D1.58521H-NMR苄基H在δ＝5.50和5.56(两个非对映异构体5545)13C-NMR无乙炔C分析计算C60.38% 实测 C60.83%计算H3.65% 实测 H3.70%方法步骤d)2-(4-乙氧基苯基)-5-(4-氟-3-苯氧基苯基)-
1，1，1-三氟戊烷将溶在30ml乙醇中的1.3克(2.6mmol)1，2-二氯-4-(4-乙氧基苯基)-1-(4-氟-3-苯氧基苯基)-5，5，5-三氟-2，3-戊二烯用0.42克(5.2mmol)醋酸钠处理。将该混合物在室温和9巴氢气分压下氢化，用吸附在活性碳上的钯作为催化剂。经硅胶层析，得到0.7克的无色油。
n20D1.5350实施例2将方法步骤b)和c)合并(1，2-二氯-4-(4-乙氧基苯基)-1-(3-苯氧基苯基)-5，5，5-三氟-2，3-戊二烯的制备将溶在15ml四氢呋喃中的1.0克(4.5mmol)1-(3-苯氧基苯基)炔丙醇冷却到-20℃。在此温度下，滴加6.25ml(10.0mmol)的15%的正丁基锂己烷溶液。搅拌15分钟后，在-20℃下，滴加溶在5ml四氢呋喃中的0.98克(4.5mmol)4-乙氧基三氟苯乙酮。为了使反应进行完全，可将该混合物温热到+10℃-短时，然后再将其冷却到-20℃，加入10ml乙腈，并将该混合物用1.19g(10.0mmol)亚硫酰氯处理。在搅拌下，将混合物加热到室温。随后于60℃再加热1个小时。加水处理后，将该混合物进行硅胶层析。蒸发溶剂后，得到1.2g的无色油。
n20D1.59801H-NMR苄基H在5.54和5.60(两个非对映异构体58∶42)实施例3方法步骤e)-g)1，2-二氯-4-(4-乙氧基苯基)-1-(3-苯氧基苯基)-5，5，5-三氟-2，3-戊二烯将1.3g(4.6mmol)的乙炔钠在二甲苯/矿物油中的18%悬浮液于-15℃滴加到溶在15ml四氢呋喃中的1.0g(4.6mmol)4-乙氧基三氟苯乙酮中。将该混合物温热到+15℃并搅拌1小时。然后将其冷却到-15℃，并滴加3.1ml(5.0mmol)15%正丁基锂的己烷溶液。15分钟后，在-15℃下，滴加溶在5ml四氢呋喃中的0.91g(4.6mmol)的3-苯氧基苯甲醛。使该混合物在室温反应30分钟。然后，将其冷却到-20℃，先用7ml乙腈处理，然后用1.19g(10.0mmol)亚硫酰氯处理，并先在室温下搅拌1小时，再在60℃下搅拌1小时。最后，将其加至冰中，用乙醚提取，干燥并蒸发该提取液，残留物经硅胶层析，得到0.75g无色油。折光率和1H-NMR谱与实施例2的产物完全一致。
权利要求
1.结构如下的通式(Ⅰ)取代的2-苯基-5-(3-苯氧基苯基)-1，1，1-三氟戊烷的制备方法
式中R1代表氟、氯、甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基或三氟乙氧基，以及R2和R3分别代表氢或氟，所述制备方法的特征在于a)通式(Ⅱ)醛在适宜溶剂中并在强碱存在下与乙炔反应，其中，在反应前使乙炔脱质子化，所述通式(Ⅱ)醛的结构如下
式中R3的定义同通式(Ⅰ)，b)所生成的通式(Ⅲ)苯氧基苯基炔丙醇在适宜溶剂中并在强碱存在下与通式(Ⅳ)酮反应，在强碱作用下，除去乙炔的氢并使乙醇脱质子化，所述通式(Ⅲ)苯氧基苯基炔丙醇和通式(Ⅳ)酮的结构如下
式中R3、R1和R2的定义同通式(Ⅰ)，c)所生成的通式(Ⅴ)二醇与溶在适宜溶剂中的卤化剂反应，可使用碱，所述通式(Ⅴ)二醇的结构如下
式中R1、R2和R3的定义同通式(Ⅰ)，最后，d)将所生成的通式(Ⅵ)丙二烯在适宜溶剂中催化氢化，可加入酸结合剂，所述通式(Ⅵ)的结构如下
式中R1、R2和R3的定义同通式(Ⅰ)，且Hal代表氯或溴；或者e)首先，使通式(Ⅳ)酮在适宜溶剂中与乙炔和强碱反应或与乙炔钠反应，所述通式(Ⅳ)酮的结构式如下
式中R1和R2的定义同通式(Ⅰ)，f)将所生成的通式(Ⅶ)化合物在适宜溶剂中并在强碱存在下与通式(Ⅱ)醛反应，所述通式(Ⅶ)化合物和通式(Ⅱ)醛的结构如下
式中R1、R2和R3的定义同通式(Ⅰ)，最后g)将所生成的通式(Ⅴ)二醇按与该方法中步骤c)和d)类似的方法处理，所述通式(Ⅴ)二醇的结构如下
式中R1、R2和R3的定义同通式(Ⅰ)。
2.结构如下的作为制备通式(Ⅰ)化合物的中间体的通式(Ⅴ)二醇
式中R1、R2和R3的定义同通式(Ⅰ)。
3.结构如下的作为制备通式(Ⅰ)化合物的中间体的通式(Ⅵ)丙二烯
式中R1、R2和R3的定义同通式(Ⅰ)，Hal代表氯或溴。
全文摘要
本发明涉及制备通式(I)取代的2-苯基-5-(3-苯氧基苯基)-1，1，1-三氟戊烷的新方法，也涉及制备这些化合物的中间体。所述通式(I)的式中R
文档编号C07C43/29GK1090838SQ9311913
公开日1994年8月17日 申请日期1993年10月15日 优先权日1992年10月15日
发明者H·弗兰克, K·-D·格拉斯克 申请人:先灵公司