专利名称：制备间苯氧基溴苄的方法
技术领域：
本发明涉及医药中间体的化学合成工艺，特别涉及一种制备镇痛、解热、消炎药物苯氧布洛芬钙(Fenoprofen calcium)的中间体间苯氧基溴苄(m-Phenoxyl benzyl bromide)的方法，即 上式中，＊NBS系指N-溴代琥珀酰亚胺(N-bromosuccinimide);※AIBN系指引发剂-偶氮双异丁腈(Azo-bis-isobutyronitrile)。
背景技术：
中，《吉林医药工业》报导，化合物(Ⅱ)可由等摩尔比的(Ⅰ)与NBS在溶剂四氯化碳中，回流17h获得，引发剂是氧化苯甲酰，NBS与引发剂之摩尔比为1∶0.004，反应液冷却过滤后蒸馏，收集163～168℃/133.3Pa，产率80.8%。
其不足是反应时间长、溶剂毒性大需要回收、产物质量不佳不能直接用于下步反应而蒸馏条件要求高不适于工业化。
本专利申请的发明目的，就是开发一种反应时间短，溶剂毒性较低，产物质量好，可以直接用于下步反应的适于工业化的工艺。
本发明的构思是通过如下技术方案实现的设计一种N-溴代琥珀酰亚胺(N-bromosuccinimide)与间甲基二苯醚(m-Methyl diphenyl ether)制备间苯氧基溴苄(m-Phenoxyl benzyl bromide)的方法，其特征在于1.反应溶剂是间甲基二苯醚(m-Methyl diphenyl ether)，2.引发剂为偶氮双异丁腈(Azo-bis-isobutyronitrile)。
上述的方法，其特征是反应时的摩尔比是N-溴代琥珀酰亚胺∶偶氮双异丁腈＝1∶0.01～0.05。
上述的方法，其特征是反应温度为100～200℃。
上述的方法，其特征是反应时间为1～10h。
本发明提供的工艺具有如下优点反应时间短，溶剂毒性较低，产物质量好，无需进行高真空蒸馏即可直接用于下步反应，产率高，工艺条件适于工业化。
实践证明，本发明圆满地达到了预期的发明目的，经济效益、社会效益和环境效益都非常显著。
以下结合实施例对本发明作进一步阐述实施例一于装有搅拌器、温度计、冷凝器和干燥管的500ml四口瓶中，投入311.2g(含量97.7%，相当于1.65摩尔)的工业间甲基二苯醚，55.2g(含量96.8%，相当于0.30摩尔)的NBS，1.2g(相当于0.0073摩尔)的AIBN，控制温度130～150℃，反应5h，反应液变为紫红色，达到终点。滤出副产的琥珀酰亚胺32g，负压下蒸馏收集间甲基二苯醚馏份，留作下批套用，剩余红黑色液体重量86.75g，高压液相色谱法测定间苯氧基溴苄(m-Phenoxyl benzyl bromide)含量82.49%，折纯71.56g，以NBS计，产率90.35%，直接用于下步制备间苯氧基苯乙腈，结果正常。
实施例二

试验装置和操作同实施例一，投入201g(含量97.7%，相当于1.06摩尔)的工业间甲基二苯醚，37.1g(含量96.0%，相当于0.20摩尔)的NBS，0.33g(相当于0.0024摩尔)的AIBN，控制温度180～200℃，反应5h，产物重量58.84g，高压液相色谱法测定间苯氧基溴苄(m-Phenoxyl benzyl bromide)含量83.00%，折纯48.83g，以NBS计，产率92.4%，直接用于下步制备间苯氧基苯乙腈，结果正常。
实施例三试验装置和操作同实施例一，投入155.6g(含量97.7%，相当于0.82摩尔)的工业间甲基二苯醚，27.5g(含量97.71%，相当于0.15摩尔)的NBS，1.20g(相当于0.0073摩尔)的AIBN，控制温度100～110℃，反应2h，产物重量42.14g，高压液相色谱法测定间苯氧基溴苄(m-Phenoxyl benzyl bromide)含量84.74%，折纯35.71g，以NBS计，产率90.2%，直接用于下步制备间苯氧基苯乙腈，结果正常。
实施例四试验装置和操作同实施例一，投入155.6g(含量97.7%，相当于0.82摩尔)的工业间甲基二苯醚，27.5g(含量97.71%，相当于0.15摩尔)的NBS，1.23g(相当于0.0075摩尔)的AIBN，控制温度150～160℃，反应1h，产物重量43.57g，高压液相色谱法测定间苯氧基溴苄(m-Phenoxyl benzyl bromide)含量82.89%，折纯36.12g，以NBS计，产率91.21%，直接用于下步制备间苯氧基苯乙腈，结果正常。
实施例五试验装置和操作同实施例一，投入145.4g(含量96.0%，相当于0.76摩尔)的回收间甲基二苯醚，27.5g(含量97.71%，相当于0.15摩尔)的NBS，0.60g(相当于0.0036摩尔)的AIBN，控制温度130～150℃，反应10h，产物重量45.67g，高压液相色谱法测定间苯氧基溴苄(m-Phenoxyl benzyl bromide)含量82.61%，折纯37.73g，以NBS计，产率95.29%，直接用于下步制备间苯氧基苯乙腈，结果正常。
权利要求
1.一种用N-溴代琥珀酰亚胺(N-bromosuccinimide)与间甲基二苯醚(m-Methyl diphenyl ether)制备间苯氧基溴苄(m-Phenoxyl benzyl bromide)的方法，其特征在于1.1反应溶剂是间甲基二苯醚(m-Methyl diphenyl ether)，1.2引发剂为偶氮双异丁腈(Azo-bis-isobutyronitrile)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是反应时的摩尔比是N-溴代琥珀酰亚胺∶偶氮双异丁腈＝1∶0.01～0.05。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是反应温度为100～200℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是反应时间为1～10h。
全文摘要
一种用N-溴代琥珀酰亚胺与间甲基二苯醚制备镇痛、解热、消炎药物苯氧布洛芬钙的中间体间苯氧基溴苄的方法，反应溶剂是间甲基二苯醚，引发剂为偶氮双异丁腈，反应时摩尔比是N-溴代琥珀酰亚胺:偶氮双异丁腈＝1∶0.01～0.05，反应温度100～200℃，反应时间1～10h。反应时间短，溶剂毒性较低，产物质量好，无需用高真空蒸馏即可直接用于下步反应，产率高，工艺条件适于工业化。
文档编号C07C43/29GK1101640SQ9311516
公开日1995年4月19日 申请日期1993年10月9日 优先权日1993年10月9日
发明者刘迅 申请人:山东新华制药厂