专利名称：利尿药的制作方法
技术领域：
本发明涉及8-(3-氧环戊基)-1，3-二丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮及结构上相似的黄嘌呤作利尿药的应用。利尿药在治疗水肿、高血压及其它疾病时起着重要作用。
黄嘌呤的利尿作用，原则上已为人们所知，但迄今已试验过的各化合物，作用都相当弱(参见BeutlerJ.J.，KoomansH.A.，BijlsmaJ.A.，Dorhout-MeesE.J.，J.Pharmacol.exp.Ther.(1990)255，1314)。
现已出乎意料地发现，8-(3-氧环戊基)-1，3-二丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮(KFM19)是一种作用非常强的利尿药。经一次口服0.03mg/kg体重(大鼠)的剂量后，就已观察到显著的利尿作用。本申请中各物质与如速尿(Furosemid)、丁尿胺(Bumetanid)及利尿酸(Etacrynsaure)之类所谓“促利尿药(Schleipendiuretika)”相结合，预计会特别有益。“促利尿药”是抑制肾远侧小管中钠运输的强作用物质。同时也抑制氯离子的吸收(Nacl共运输)(ImaiM，Eur.J.Pharmacol.(1977)41，409)。8-(3-氧环戊基)-1，3-二丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮增强钠和氯离子的排出，而对钾的排出无大影响。已知腺苷能影响氯离子的分泌。因此，有可能的是，利尿作用的机理主要与氯离子的运输有关，而且这种物质和氯化钠吸收的抑制药剂一起起补充性作用。
试验方法说明试验用雄性、清醒、空腹、体重为240-280g的大鼠(chbb∶THOM，SPF)进行。向10只动物投药每种剂量，每两只动物关在一个代谢笼(n＝5)中。为刺激利尿，所有动物均经喉探针(Schlundsonde)口服5ml/100g体重的水量。将KFM溶于水，并同上述水量一起(1ml溶液，4ml水)以每次喉探针取0.01、0.03、0.1及0.3mg/kg的剂量口服投药。对比组动物得5ml水。用药后2小时及5小时，测量所排泄的尿量;钠及钾的含量是用火焰光度法测定，氯离子含量用汞滴定法测定。按DUNNETT(1984)以统计有效数复核结果。
表Ⅰ经口服8-(3-氧环戊基)-1，3-二丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮，用药5小时后对尿和电解质排泄的影响剂量尿量钠钾氯离子mg/kgml/100guVal/100guVal/100guVal/100gp.o.x±Sxx±Sxx±Sxx±Sx对照3.9+0.532.3+8.468.0+13.965.2+10.70.014.7+0.345.9+7.0101.1+14.688.5+10.10.034.1+0.451.7+6.685.4+4.487.0+8.10.15.1+0.281.1+8.1101.3+9.1138.5+14.00.35.8+0.2131.5+10.0119.8+8.4174.1+18.5＊＝p＜0.05，＊＊＝p＜0.01上述试验结果表明，所述化合物及结构上与之相似的化合物，适于作利尿药尤其用于治疗水肿、高血压及其它各种由此引起的适应症。
适宜的结构相似黄嘌呤衍生物，在欧洲专利申请EP374808及487673中已有记载，本文着重予以引用，尤其引用其较佳的所述范围和实施例的部分。
本发明推荐，也可将这些化合物用来治疗因氯离子运输受干扰所致的各种疾病。
因此，有意义的还有通式Ⅰ所示的黄嘌呤以及可任选地其酸加成盐
式中，R3为一个选自呋喃、四氢呋喃、四氢呋喃酮、噻吩、二硫酚、二噻烷或四氢吡喃的基团，该基团可带有下列取代基甲基、乙基、丙基、丁基、CHO、CH2OR4、CH2OR7、COOR4、CONR5R6;
R3为一个被-CH＝CH-CONR5R6、-CH＝C(COOR4)2(R4相同或不同)、-CH＝C(COOR4)(CONR5R6)、-CH＝C(COOR4)(CH2OR4)(R4相同或不同)、-CH＝C(COOR4)(CH2OR7)、-(CH2)N-CONR5R6、-CH＝C(CH2OR4)、-CH＝C(CH2OR7)2、-CH＝C(CONR5R6)CH2OR4或-CH＝C(CONR5R6)CH2OR7取代的呋喃;
R3为一个环戊烷或环己烷，可被甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、烯丙基、乙烯基、苯基或苄基取代，而且可存在一个作为偕取代基的羟基;
R3为一个被羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三甲氧基羰基、异丙氧基、可任选地取代的苄氧基、烯丙氧基、炔丙氧基、-CH2-CO-OCH3、＝C-CO-OCH3、-CH2-CH2-OH、-CH2-COOCH3、＝CH-COOCH3、CH2-CH2-OH、＝C-CN、-(CH2)2NH2、＝CH2、
＝NOH、-CH2OH、OR4(R4＝甲基或三苯甲基)、OR7(其中R7是-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-叔丁基、-CO-苯基或-COCH2-苯基)任选地取代的环戊烷或环己烷、-CO-吡啶基、-CO-(N-甲基-4H-吡啶基)、-CO-(甲基吡啶基)、-COCH2-CH＝CH2、-COCH2-C≡CH;
R3为一个
基团，其中Ra、Rb＝CH3、C2H5，或者Ra与Rb共同为-CH2-CH2-;
R3为一个环戊酮或环己酮;
R3为一个含4-8个碳原子的环烷基或环烯基(可任选地被含2-4个碳原子的直链或支链烯基取代)、一个在对酮基或羟基的α-位上可被C2-C4链烯基、C3或C4链炔基、苄基、-CH2CH2CN、(CH2)3NR5R5(R5相同或不同)、CH2COOR4、CH2OR4取代的环戊酮或环戊醇或者环己酮或环己醇，其中R4可为H、-CH3、-CH2-CH3或丙基;
R3为可任选地取代的Norbonan或Norbonen、
R4为氢、含1-3个碳原子的烷基、环丙基、环戊基、苄基、烯丙基、炔丙基、三苯基甲基;
R5为氢、含1-3个碳原子的烷基、环丙基、苄基;
R6为氢、甲基、乙基、丙基、-(CH2)n-NH2(n＝2-8)、-(CH2)nnEt2(n＝2，3)或-(CH2)3-O-(CH2)4-O-(CH2)3-NH2、N-苄基-哌啶-4-基，或者R5与R6同其所连的氮原子共同构成一个可任选地被C1-C4烷基(甲基优选)取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉基;
R7为脯氨酰基、CO-(CH2)0-3CH3、(-)-
氧基乙酰基，一个经由一个羰基连结的莰烷酸基、松香酰基、苯甲酰基、4-氨基丁酰基、3，4，5-三羟基苯甲酰基、3，4，5-三甲氧基苯甲酰基，一个烟酰基、异烟酰基或吡啶甲酰基，N-甲基烟酰基、N-甲基-4H-烟酰基。
与此相关的，尤其有意义的是，8-(3-氧环戊基)-1，3-二正丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮或者其任一对映异构体(+)-8-(3-氧环戊基)-1，3-二正丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮或(-)-8-(3-氧环戊基)-1，3-二正丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮用作利尿药。
同样有意义的化合物是，8-(3-羟基环戊基)-1，3-二正丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮或其各对映异构体用作利尿药。
本发明的另一主题，是将通式Ⅰ所示化合物，尤其上面列举的那些化合物，与诸如速尿、丁尿胺及利尿酸之类促利尿药结合起来使用。
通式Ⅰ化合物可口服或非经胃肠或以栓剂形式给药。此时，这些化合物作为有效成分存在于各种常规剂型中，例如制剂中，这些剂型主要由惰性的药物载体和有效剂量的有效物质组成，例如片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、米纸胶囊剂、粉剂、液剂、悬液剂、乳液剂、糖浆剂、栓剂等等。对于本发明所提出的适应证，这些化合物的有效剂量，在口服时，每次剂量在50-100mg之间，优选的为10-50mg之间。
权利要求
1.通式Ⅰ化合物，以及其酸加成盐
作为利尿药的应用，式中R3为一个选自呋喃、四氢呋喃、四氢呋喃酮、噻吩、二硫醇、二噻烷或四氢吡喃的基团，该基团可带有下列取代基甲基、乙基、丙基、丁基、CHO、CH2OR4、CH2OR7、COOR4、CONR5R6，R3为一个被-CH=CH-CONR5R6、-CH=C(COOR4)2(R4相同或不同)、-CH=C(COOR4)(CONR5R6)、-CH=C(COOR4)(CH2OR4)(R4相同或不同)、-CH=C(COOR4)(CH2OR7)、-(CH2)n-CONR5R6、-CH=C(CH2OR4)2、-CH=C(CH2OR7)2、-CH=C(CONR5R6)CH2OR4或-CH=C(CONR5R6)CH2OR7取代的呋喃；R3为一个环戊烷或环已烷，可任选地被甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、烯丙基、乙烯基、苯基或苄基取代，而且可存在一个作为偕取代基的羟基；R3为一个被羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三甲氧基羰基、异丙氧基、任选地取代的苄氧基、烯丙氧基、炔丙氧基、-CH2-CO-OCH3、=C-CO-OCH3、-CH2-CH2-OH、-CH2-COOCH3、=CH-COOCH3、CH2-CH2-OH、=C-CN、-(CH2)2NH2=CH2、
=NOH、-CH2OH、OR4(R4=甲基或三苯甲基)、OR7(其中R7为-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-CO-叔丁基、-CO-苯基或-COCH2苯基)任选地取代的环戊烷或环已烷、-CO-吡啶基、-CO-(N-甲基-4H-吡啶基)、-CO-(甲基吡啶基)、-COCH2-CH=CH2、-COCH2-C≡CH；R3为一个
基团，其中Ra、Rb=CH3、C2H5，或者Ra与Rb共同为-CH2-CH2-；R3为一个环戊酮或环己酮；R3为一个含4-8个碳原子的环烷基或环烯基(可被一个含2-4个碳原子的直链或支链烯基取代)、一个在对酮基或羟基的α-位上可被C2-C4链烯基、C3或C4链炔基、苄基、-CH2CH2CN、(CH2)3NR5R5(R5相同或不同)、CH2COOR4、CH2OR4取代的环戊酮或环戊醇或者环已酮或环已醇，其中R4可为H、甲基、乙基或丙基；R3为任选地取代的Norbonan或Norbonen，
R4为氢、含1-3个碳原子的烷基、环丙基、环戊基、苄基、烯丙基、炔丙基、三苯基甲基；R5为氢、含1-3个碳原子的烷基、环丙基、苄基；R6为氢、甲基、乙基、丙基、-(CH2)n-NH2(n=2-8)、-(CH2)nNEt2(n=2，3)或-(CH2)3-O-(CH2)4-O-(CH2)3-NH2、N-苄基-哌啶-4-基，或者R5与R6同其所连的氮原子共同构成一个可任选地被C1-C4烷基(甲基优选)取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉基；R7为脯氨酰基、CO-(CH2)0-3CH3、(-)-氧基乙酰基，一个经由一个羰基连结的莰烷酸基、松香酰基、苯甲酰基、4-氨基丁酰基、3，4，5-三羟基苯甲酰基、3，4，5-三甲氧基苯甲酰基，一个烟酰基、异烟酰基或吡啶甲酰基，N-甲基烟酰基、N-甲基-4H-烟酰基。
2.8-(3-氧环戊基)-1，3-二正丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮或(+)-8-(3-氧环戊基)-1，3-二正丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮或(-)-8-(3-氧环戊基)-1，3-二正丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮作为利尿药的应用。
3.8-(3-羟基环戊基)-1，3-二正丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮或其对映异构体中任一种异构体作为利尿药的应用。
4.含有权利要求1、2或3中所定义的一种化合物和一种促利尿药相结合的药物制剂。
5.8-(3-氧环戊基)-1，3-二正丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮或其一种对映异构体或8-(3-羟基环戊基)-1，3-二正丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮或其对映异构体对改善氯离子排出的应用。
6.8-(3-氧环戊基)-1，3-二正丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮或其一种对映异构体或8-(3-羟基环戊基)-1，3-二正丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮或其对映异构体对治疗因氯离子运输受干扰所致疾病的应用。
7.权利要求1中所定义的通式Ⅰ的化合物对治疗因氯离子运输受干扰所致疾病的应用。
8.权利要求1、2或3中所定义的任一种化合物对制造具利尿功效药物制剂的应用。
全文摘要
本发明涉及8-(3-氧环戊基)-1，3-二丙基-7H-嘌呤-2，6-二酮作利尿药的应用。
文档编号C07D473/06GK1090493SQ9311449
公开日1994年8月10日 申请日期1993年11月13日 优先权日1992年11月13日
发明者瓦克劳·斯泰凡·亚当莫斯, 沃尔夫来穆·盖达, 克里斯托夫·密德, 尤里克·库内-穆赫 申请人:贝林格尔·英格海姆公司