专利名称：药物的制作方法
技术领域：
本发明是关于具有药理活性的新化合物，其制备方法和作为药物的用途。
European Journal of Pharmacology 146(1988)，187-188和Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.(1989)340403-410描述了一种非经典的5-羟基色胺受体，现在标示为5-HT4受体，同时描述了也可作为5-HT3受体拮抗剂的ICS205-930可作为该受体的拮抗剂。WO 91/16045(Smithkline and French Laboratories Limited)描述了心脏5-HT4受体拮抗剂在治疗房心律失常和休克中的应用。
EP-A-501322(Glaxo Group Limited)描述了具有5-HT4拮抗剂活性的吲哚衍生物。
WO 93/02677，WO 93/03725，WO 93/05038，WO 93/05040和PCT/GB93/00506(Smithkline Beecham plc)描述了具有5-HT4受体拮抗剂活性的化合物。
EP-A-234872(Adria Laboratories Inc.)和EP-A-493041(Erabomont Inc.)描述了苯并双环甲酰胺。
EP-A-339950(Rorer International Overseas Inc.)描述了作为5-HT3受体拮抗剂的二苯并呋喃甲酰胺。WO 92/09284描述了作为5-HT3受体拮抗剂的多环含氧环系化合物的制备方法。
现在已经发现，一些新化合物也具有5-HT4受体拮抗剂特性。
本说明书中所用的，“治疗”包括适当的预防。
因此，本发明提供了式(Ⅰ)化合物，其中式(Ⅰ)包括式(Ⅰ-1)至(Ⅰ-4)，其药物上可接受的盐和式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐在制备具有5-HT4受体拮抗剂活性药物中的用途
其中X是O或S;
R1是氢，氨基，卤素，C1-6烷基，羟基或C1-6烷氧基;
R2是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，氨基或C1-6烷硫基;
R3是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或氨基;
R4是氢或C1-6烷基;
其中X是O或S;
A代表一个单键，-CH2-或CO或A是(CH2)a-E-(CH2)b其中a和b之一是0而另一个是0或1，而E是O，S或NH;
R1是氢，氨基，卤素，C1-6烷基，羟基或C1-6烷氧基;
R2是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，氨基或C1-6烷硫基;
R3是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或氨基;
R4是氢或C1-6烷基;
其中X是O或S;
A代表一个单键，-CH2-或CO，或A是(CH2)a-E-(CH2)b，其中a和b之一是0而另一个是0而另一个是0或1，而E是O，S或NH;
f和g都为氢或一起形成一个键;
R1是氢，氨基，卤素，C1-6烷基，羟基或C1-6烷氧基;
R2是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，氨基或C1-6烷硫基;
R3是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或氨基;
R4是氢或C1-6烷基;
其中X是O或S;
R1是氢，氨基，卤素，C1-6烷基，羟基或C1-6烷氧基;
R2是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，氨基或C1-6烷硫基;
R3是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或氨基;
R4′和R4″分别是氢或C1-6烷基;
在式(Ⅰ-1)至(Ⅰ-4)中包括Y是O或NH;
Z是亚式(a)，(b)或(c)
其中n1是0，1，2，3或4;n2是0，1，2，3或4;
n3是2，3，4或5;
q是0，1，2，或3;p是0，1或2;m是0，1或2;
R5是氢，C1-12烷基，芳烷基或R5是(CH2)z-R10其中z是2或3而R10选自氰基，羟基，C1-6烷氧基，苯氧基，C(O)C1-6烷基，CO-C6H5，-CONR11R12，NR11COR12，SO2NR11R12或NR11SO2R12，其中R11和R12是氢或C1-6烷基;和R6，R7和R8分别是氢或C1-6烷基;和R9是氢或C1-10烷基;
或式(Ⅰ)化合物，其中CO-Y连接被杂环生物等排物替代。
适宜的烷基或含烷基基团的实例包括C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，C10，C11或C12支链，直链或环状烷基。C1-4烷基包括甲基，乙基，正-和异-丙基，正-，异-，仲-和叔-丁基。环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
芳基包括可被一个或多个选自卤素，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基任意取代的苯基和萘基。
卤素包括氟，氯，溴和碘。
在式(Ⅰ-1)中R1优选氢或氨基。
R2优选氢或卤素。
R3优选氢或卤素。
R4通常是氢。
在式(Ⅰ-2)中R1优选氢或氨基。
R2优选氢或卤素。
R3优选氢或卤素。
R4通常是氢。
在式(Ⅰ-3)中R1优选氢或氨基。
R2优选氢或卤素。
R3优选氢或卤素。
R4通常是氢。
在式(Ⅰ-4)中
R1优选氢或氨基。
R2优选氢或卤素。
R3优选氢或卤素。
R4′和R4″通常是氢。
式(Ⅰ)中含Y的酰胺或酯连接部分的合适生物等排物是式(d)
其中虚线环代表在5元环的任何位置上的一个或两个双键;H，J和I分别代表氧，硫，氮或碳，条件是H，J和I中至少一个不是碳;U代表氮或碳。
(d)的适宜例子如EP-A-328200(Merck Sharp & Dohme Ltd.)中对X，Y和Z的描述，例如噁二唑部分，Y优选为O或NH。
当Z是亚式(a)时，且当氮杂环连接在氮原子上时，n1优选为2，3或4，而当氮杂环连接在碳原子上如4-位且当q是2时，n1优选为1。
当Z是亚式(b)时，n2优选与酯或酰胺连接部分间的碳原子数为2至4个碳原子的情况。
p和m的合适的值包括p＝m＝1;p＝0，m＝1，p＝1，m＝2，p＝2，m＝1。
当Z是亚式(c)时，n3优选2，3或4。
R8和R9都优选为烷基，特别是R8和R9之一是C4或较高级的烷基。
特别有意义的Z的具体结构如下
本发明也提供了具有侧链(ⅰ)，(ⅱ)，(ⅲ)，(ⅳ)，(ⅴ)，(ⅵ)或(ⅶ)的新的式(Ⅰ)化合物。进一步地，(ⅰ)，(ⅱ)或(ⅲ)中的哌啶环可以被吡咯烷基或氮杂环丁基置换，和/或(ⅰ)或(ⅱ)中的N-取代基被C3或较高级的烷基或被可任意取代的苄基所替代。
此外，式(ⅰ)或(ⅱ)中的N-取代基可以被如式(Ⅰ)中所定义的(CH2)nR4所替代并相对于EP-A-501322中的具体实施例。
式(Ⅰ)化合物的药物上可接受的盐包括与常规酸如盐酸，氢溴酸，硼酸，磷酸，硫酸及药物上可接受的有机酸如乙酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苯甲酸，抗坏血酸，甲磺酸，α-酮戊二酸，α-甘油磷酸和葡萄糖-1-磷酸所形成的酸加成盐。
药物上可接受的盐的实例包括式(Ⅰ)化合物的季铵衍生物如由其中Rx是C1-6烷基，苯基-C1-6烷基或C5-7环烷基而T是相应于酸阴离子基团的化合物Rx-T季铵化的化合物。Rx合适的例子包括甲基，乙基和正-及异-丙基;以及苄基和苯乙基。T的合适的例子包括卤化物如溴化物，氯化物和碘化物。
药物上可接受的盐的例子还包括内盐如N-氧化物。
式(Ⅰ)化合物，其药物上可接受的盐(包括季铵衍生物和N-氧化物)也可以形成药物上可接受的溶剂化物，如水合物。无论哪里提到式(Ⅰ)化合物或其盐，都包括其溶剂化物。
其中CO-Y是酯或酰胺连接部分的式(Ⅰ)化合物可通过将Z部分与合适酸常规偶合来制备。合适的方法如GB 2125398A(Sandoz Limited)，GB 1593146A，EP-A-36269，EP-A-289170和WO 92/05174(Beecham Groupp.l.c.)中所述。当CO-Y被杂环生物等排物代替时，合适的方法如EP-A-328200(Merck Sharp & Dohme Limited)中所述。也可以参考EP-A-501322(Glaxo Group Limited)。
本发明还包括制备新的式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括将合适的酸衍生物与合适的醇或胺反应。一种方法包括将其中芳族取代基为最终式(Ⅰ)化合物中所需要的取代基，或可转化为最终式(Ⅰ)化合物中所需的取代基的取代基的酸衍生物与含有Z或可转化成Z的基团的醇或酰胺反应，此后如果需要，转化成苯甲酸取代基和/或Z，并可任意地形成药物上可接受的盐。
芳族取代基间的转化的合适方法包括氢氯化成氯，硝基还原为氨基，脱去卤化氢如脱溴作用。然而，任何加工处理通常在酯或酰胺偶合前进行。
含Z部分间的转化的合适方法包括通过取代和/或去保护将N-取代基进行常规处理，或者当最终化合物中需要2-，3-或4-取代哌啶基时，可将合适的吡啶基衍生物还原。
本发明化合物是5-HT4受体拮抗剂，因此可相信它通常可用于治疗或预防胃肠疾病，心血管疾病和CNS疾病。
本发明化合物对治疗过敏性肠综合症(IBS)，特别是IBS腹泻十分有用，即这些化合物通过激活肠神经元来阻断5-HT刺激肠能动性的能力。在动物IBS模型中，这种能力很容易通过排粪率的降低来测量。本发明化合物对与IBS有关的尿失禁的治疗也十分有用。
它们也可用于其它胃肠疾病如与上肠能动性有关的疾病并可作为止吐剂。特别地，它们可用于治疗恶心及胃食管反流疾病和消化不良的胃综合症。止吐活性用已知的细胞毒剂/辐射诱发的呕吐动物模型来测定。
能够防止心房纤维性颤动和其它与5-HT有关的房心律失常的特异性心脏5-HT4受体拮抗剂也可以降低休克的发生(参见A.J.Kaumann 1990，Naumyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.342，619-622的合适的动物试验方法)。
抗焦虑活性很可能通过海马发生作用(Dumuis等1988，Mol Pharmacol.，34，880-887)，该活性可用标准动物模型，社会相互作用试验和X-迷宫试验来说明。
偏头痛患者常常处于焦虑和情绪紧张的状态，后者能推进头痛的发生(Sachs，1985，Migraine，Pan Books，London)。也观察到在偏头痛发作的48小时内，脑脊髓液中的环状AMP浓度显著地升高(Welch等，1976，Headache 16，160-167)。可以相信，偏头痛包括前驱相及有关的升高的环AMP浓度与5-HT4受体的刺激有关，因此5-HT4拮抗剂的使用有益于缓解偏头痛的发生。
其它有影响的CNS疾病包括精神分裂症，Parkinson病和Huntingdon舞蹈症。
本发明也提供了含有式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的载体的药物组合物。
这样的组合物通过混合来制备并通常适于肠内如口服，鼻内或直肠，或者肠胃外给药，并因此可以是片剂，胶囊，口服液体制剂，粉剂，粒剂，锭剂，可再构粉剂，鼻喷雾剂，栓剂，可注射和可灌注溶液或悬浮液等形式。优选口服给药组合物，因为它们对于通常的使用更加方便。
口服用片剂和胶囊通常以单位剂量存在，并含有常规赋形剂如粘合剂，填充剂，稀释剂，成片剂，润滑剂，崩解剂，着色剂，调味剂和润湿剂。片剂可以按本领域已知方法如肠包衣来包衣。
所用的合适的填充剂包括纤维素，甘露糖醇，乳糖和其它类似物。合适的崩解剂包括淀粉，聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如淀粉乙醇酸钠。合适的润滑剂包括如硬脂酸镁。
合适的药物上可接受的润湿剂包括十二烷基硫酸钠，口服液体制剂可以是例如水或油悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂的形式，或者为在使用之前与水或其它合适赋形剂可重构恢复成液体的干燥产物形式存在。这种液体制剂可含有常规的添加剂如悬浮剂，如山梨糖醇，糖浆，甲基纤维素，明胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝胶体或氢化可食脂肪，乳化剂如卵磷脂，去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶;非水赋形体(可包括食用油)例如杏仁油，分馏椰子油，油酯如甘油，丙二醇或乙醇的酯;防腐剂如甲基或丙基对羟基苯甲酸酯或山梨酸，并且如果需要可含有常规的调味或着色剂。
口服液体制剂通常是水或油悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂的形式，或者为在使用之前与水或其它赋形剂重构成液体的干燥产物形式存在。这种液体制剂可含有常规的添加剂如悬浮剂，乳化剂，非水赋形剂(可以含食用油)，防腐剂及调味或着色剂。
口服组合物可以通过常规的混合，填充或成片的方法来制备。反复的混合操作可使得活性试剂完全分布在使用了大量填充剂的组合物中。当然，这种操作是本领域常规的。
对于肠胃外给药，可制成含有本发明化合物和无菌赋形剂的液体单位剂量形式。依据赋形剂和浓缩物的性质，化合物既可以被悬浮也可以被溶解，肠胃外用的溶液通常通过将化合物溶解在灭菌赋形剂和过滤灭菌后填充进合适的管形瓶和安瓿中并密封来制备。较为有利的是也可以将辅剂如局部麻醉剂，防腐剂和缓冲剂溶解在赋形剂中。为了提高稳定性，在填充入管形瓶之后可将组合物冷冻和真空除去水。
肠胃外用悬浮液基本上按与上述相同方法来制备，除了将化合物悬浮在而非溶解在赋形剂中并在悬浮在无菌赋形剂中之前通过环氧乙烷来灭菌。较为有利的是将表面活性剂或润湿剂包括在组合物中，可促进本发明化合物的均匀分配。
本发明进一步提供了治疗或预防哺乳动物如人过敏性肠综合症，消化不良，房心律失常和休克，焦虑和/或偏头痛的方法，该方法包括施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐。
治疗前面所述疾病的有效量取决于本发明化合物的相对功效，需要治疗的疾病的性质及程度和哺乳动物的体重。无论如何，70Kg成年的单位剂量中通常含有0.05至1000mg如0.5至500mg本发明化合物。单位剂量可以每天施用一次或多次，例如每天2，3或4次，更为常见的是一天1至3次，即在约0.0001至50mg/Kg/天，更通常地在0.0002至25mg/Kg/天的范围内。
在上面提到的剂量范围内未显示出有害的毒理学反应。
本发明也提供了式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐作为活性治疗物的用途，特别是用于治疗过敏性肠综合症，胃食管反流疾病，消化不良，房心律不齐和休克，焦虑和/或偏头痛。
下列实施例说明了式(Ⅰ)化合物的制备，而下列说明例是关于中间体的制备。式(Ⅰ-1)化合物和中间体在实施例及说明例1-1，2-1等中加以制备，式(Ⅰ-2)化合物在实施例及说明例1-2，2-2等中加以制备，式(Ⅰ-3)至(Ⅰ-4)化合物的制备类似上述。
应该理解，其中Y是O的任何化合物的制备如其中Y是NH的相应化合物所提供的那样。
优选化合物相应于实施例中所制备的任何化合物，但其中包括在式(Ⅰ-1)至(Ⅰ-4)中所述苯甲酸母核的4-位有一个氨基取代基以及在5-位有一个氯取代基的化合物。
说明例1-1(实施例1-1的中间体)a)4-乙酰氨基-3-烯丙基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯在搅拌下将4-乙酰氨基-5-氯水杨酸甲酯(EP-A-0339950)，(17.0g，0.070mol)，烯丙基溴(6.32ml，0.073mol)，丙酮(350ml)和碳酸钾(19.35g，0.140mol)的混合物加热回流，23小时后，将反应混合物冷却，过滤，并将滤液减压蒸发并真空干燥得到浅褐色固体。将该固体重新溶解在1，2-二氯苯(300ml)中并在搅拌下加热回流。24h后将反应混合物冷却，减压蒸发。然后将所得半固体状褐色剩余物用硅胶色谱纯化(2∶1戊烷∶EtOAc→EtOAc作洗脱剂)得到黄色固体状标题化合物(8.24g，42%)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ11.10(s，1H)，7.81(s，1H)，7.04(s，1H)，5.88(m，1H)，5.00(m，2H)，3.95(s，3H)，3.45(d，2H)，2.25(s，3H).
b)4-乙酰氨基-5-氯-2-羟基-3-(2-氧代乙基)苯甲酸甲酯将a)的产物(8.23g，0.029mol)溶解在丙酮(300ml)和水(60ml)中，用N-甲基吗啉-N-氧化物(6.79g，0.058mol)继之用4%wt溶于水中的四氧化锇(1.82ml，0.0029mol)处理并在室温下搅拌过夜。21h后，加入10%亚硫酸氢钠溶液(100ml)并将混合物搅拌1/2h，之后减压蒸发丙酮。然后将反应混合物分配在EtOAc和水中。然后将水层用EtOAc萃取(2×)并将全并的有机层干燥(Na2SO4)并减压蒸发，得到灰白色固体，将其真空干燥。然后将固体重新溶解在甲醇(250ml)中并在搅拌下用高碘酸钠(9.41g，0.044mol)的水(60ml)溶液处理。然后将混合物在室温下搅拌过夜。之后真空除去甲醇。然后将残余物分配在EtOAc和水中。然后用EtOAc萃取水层，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压蒸发得到暗褐色油。然后将该油用硅胶色谱法纯化(EtOAc作洗脱剂)得到褐色泡沫状标题化合物(5.90g，71%)。
1H NMR(200MHz，CD3OD)δ8.00(s，1H)，4.92(t，1H)，4.10(s，3H)，3.12(d，2H)，2.33(s，3H)c)2-乙酰氧基-7-甲酯基-5-氯-4-二乙酰氨基-2，3-二氢苯并呋喃将b)的产品(5.90g，0.021mol)溶解在乙酸酐(55ml)和吡啶(55ml)混合物中，加入一些4-二甲氨基吡啶晶体，并将混合物室温下搅拌过夜。20h后，将反应混合物分配在EtOAc和水中。然后将水层用EtOAc萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压蒸发得到褐色油，将其真空干燥。然后将该油用硅胶色谱法纯化(2∶1戊烷∶EtOAc作洗脱剂)得到浅褐色油状标题化合物(2.87g，37%)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)，δ8.00(s，1H)，7.00(dd，1H)，3.92(s，3H)，3.38(dd，1H)，3.00(dd，1H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.10(s，3H).
d)7-甲酯基-5-氯-4-二乙酰氨基苯并[b]呋喃搅拌下将c)的产品(2.87g，7.77mmol)溶解在三氟乙酸(50ml)中并加热回流。1h后，将反应混合物冷却并减压蒸发。将残余物分配在NaHCO3水溶液和二氯甲烷中。然后将水层用二氯甲烷萃取(2×)。并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，减压蒸发得到褐色油，将其用硅胶色谱法纯化(1∶1汽油∶二乙醚洗脱剂)得到浅黄色油状标题化合物(0.765g，32%)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)，δ8.10(s，1H)，7.81(d，1H)，6.70(d，1H)，4.10(s，3H)，2.30(s，6H).
说明例2-1(实施例2-1的中间体)a)(2-羧基苯硫基)乙酸将含有碳酸钠(34.5g，0.32mol)的硫代水杨酸(10.0g，64.9mmol)的水(200ml)溶液用溶于水(100ml)中的氯乙酸钠(7.56g，64.9mmol)处理。将其加热回流(2小时)，冷却并用浓HCl酸化至PH2。将结晶出的物质过滤收集并真空干燥得到橙色粉末状标题化合物(12.5g，91%)。
1H NMR(250MHz，CD3SOCD3)δ13.10-12.85(bs，2H)，7.90(d，1H)，7.50(t，1H)，7.35(d，1H)，7.20(t，1H)，3.80(s，2H)b)硫代-3-吲哚酚-7-羧酸将(2-羧基苯硫基)乙酸(6.5g，30.66mmol)在亚硫酰氯(45ml)中加热回流1小时，冷却，真空蒸发并将残余物与甲苯共沸。将残余物再溶解在1，2-二氯苯(8.0ml)中并分批用氯化铝(8.18g，61.3mmol)处理。将其加热至45-50℃(1小时)。然后用冰和氢氧化钠处理至混合物呈碱性。分出水层，用乙醚萃取，然后用浓HCl酸化至PH1并放置。过滤收集形成的沉淀并真空干燥得到红色粉末状标题化合物(2.45g，41%)。
1H NMR(250MHz;CD3SOCD3)δ8.05-7.95(m，2H)，7.50(t，1H)，6.55(s，1H)c)苯并噻吩-7-羧酸将硫代-3-吲哚酚-7-羧酸(0.3g，1.55mmol)的冰醋酸(5ml)溶液用锌汞齐(由锌屑(1.14g)制得)处理并将其加热回流(18h)，冷却，通过硅藻土过滤并将滤液真空蒸发得到红色固体的标题化合物和2，3-二氢苯并噻吩-7-羧酸(1∶1)(0.152g，55%)。
1H NMR(250MHz，CD3SOCD3)δ8.15(d，1H)，8.05(d，1H)，7.85(d，1H)，7.50(t，2H)实施例1-1[R1＝NH2，R2＝Cl，R3＝H，R4＝H，X＝O，Y＝NH，Z＝(i)](1-丁基-4-哌啶基甲基)-4-氨基-5-氯-苯并[b]呋喃-6-甲酰胺将说明例1的产品(0.765g，2.47mmol)溶解在10%氢氧化钠(15ml)和乙醇(15ml)混合物中。然后将反应混合物加热回流。23h后，将反应混合物冷却。然后减压蒸发除去乙醇并将含水残余物用浓HCl酸化至PH2。将所得灰色固体滤出并真空干燥。然后将固体悬浮在乙腈(10ml)和DMF(10ml)混合物中并在搅拌下用1，1-羰基二咪唑(0.440g，2.71mmol)处理。20h后，将反应混合物减压蒸发并真空干燥。然后将粗咪唑化物悬浮在无水THF(20ml)中，加入处于无水THF(5ml)中的N-丁基-4-哌啶基甲胺(0.461g，2.71mmol)(WO 93/05038)。然后在氩气下将混合物加热回流。4h后，将反应混合物冷却并减压蒸发。将残余物分配在EtOAc和10%NaOH中。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，减压蒸发得到褐色固体，将其用硅胶色谱法纯化(20%MeOH/EtOAc作洗脱剂)得到白色泡沫状标题化合物(0.425g，46%)。m.p.t 88-89℃(自CH2Cl2/60-80石油醚结晶)1H NMR(200MHz，CDCl3)，δ8.04(s，1H)，7.64(d，1H)，7.35(brt，1H)，6.81(d，1H)，4.71(s，2H)，3.43(t，2H)，2.97(d，2H)，2.33(t，3H)，2.05-1.60(m，5H)，1.55-1.20(m，5H)，0.91(t，3H).
实施例2-1[R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，X＝S，Y＝O，Z＝(i)](1-丁基-4-哌啶基甲基)苯并噻吩-7-羧酸酯将苯并噻吩-7-羧酸和2，3-二氢苯噻吩-7-羧酸的1∶1混合物(0.262g，1.46mmol)溶解在无水DMF(5ml)中并用1，1-羰基二咪唑(0.161g，1.61mmol)处理。将混合物搅拌(72小时)。在Ar气下将N-丁基-4-哌啶基甲醇(WO 93/05038)(0.275g，1.61mmol)溶解在无水THF(10ml)中并用甲基锂(1.18ml 1.5MEt2O溶液，1.77mmol)处理，然后搅拌15分钟。将其用咪唑化物溶液处理并搅拌(72小时)。真空蒸发并分配在H2O/EtOAc中。分出有机层，用Na2SO4干燥并过滤，然后真空蒸发滤液得到橙色油。将该油通过快速硅胶色谱法纯化并用CHCl3→3%MeOH/CHCl3洗脱得到褐色油，将其通过HPLC分离纯化得到清亮胶状标题化合物(0.009g，2%)。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ8.15(d，1H)，8.05(d，1H)，7.60(d，1H)，7.30(d，1H)，7.05(t，1H)，4.30(d，2H)，3.05-2.95(m，2H)，2.35(t，2H)，2.00-1.75(m，5H)，1.60-1.25(m，6H)，0.90(t，3H).
实施例3-1[R1＝H，R2＝Cl，R3＝H，R4＝H，X＝O，Y＝O，Z＝(i)](1-丁基-4-哌啶基甲基)5-氯苯并[b]呋喃-7-羧酸酯将5-氯苯并[b]呋喃-7-羧酸[US专利4888353;33f](0.5g，2.54mmol)悬浮在亚硫酰氯(20ml)中并加热回流(30分钟)直至清亮。将溶液真空蒸发并将残余物重新溶解在无水THF(10ml)中。在Ar气下将N-丁基-4-哌啶基甲醇(WO 93/05038)(0.479g，2.80mmol)溶解在无水THF(5ml)中并用甲基锂(2.05ml 1.5M乙醚溶液，3.08mmol)处理。将混合物搅拌(15分钟)并滴加上述酰基氯溶液处理。将该溶液搅拌(18小时)，真空蒸发并将残余物通过快速硅胶色谱法纯化，用CHCl3→5%EtOH/CHCl3作洗脱剂得到浅黄色油/固体。将该物质用戊烷研制。冷至-78℃并过滤收集形成的固体，真空干燥得到浅黄色固体状标题化合物(0.11g，13%)，mp＝39-40℃。
1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.90(d，1H)，7.80(dd，2H)，6.80(d，1H)，4.30(d，2H)，3.05(d，2H)，2.40(t，2H)，2.10-1.80(m，5H)，1.65-1.25(m，6H)，0.95(t，3H)实施例4-1[R1＝H，R2＝Cl，R3＝H，R4＝H，X＝O，Y＝NH，Z＝(i)](1-丁基-4-哌啶基甲基)-5-氯苯并[b]呋喃-7-甲酰胺将5-氯苯并[b]呋喃-7-羧酸[US专利4888353，33f](0.18g，0.92mmol)悬浮在亚硫酰氯(2ml)中并加热回流(30分钟)至清亮。将混合物冷却，真空蒸发并将残余物与甲苯共沸，将残余物重新溶解在无水THF(4ml)中并用三乙胺(0.13ml，0.92mmol)和N-丁基-4-哌啶基甲胺(WO 93/05038)(0.171g，1.01mmol)处理。将溶液在室温下搅拌(1小时)，真空蒸发并分配在H2O/CHCl3中。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发得到黄色油。将该油用快速硅胶色谱法纯化，用CHCl3→2%MeOH/CHCl3作洗脱剂得到浅黄色油状标题化合物(0.3g，94%)将其转化为草酸盐，mp＝109-110℃。
1H NMR(250MHz，CDCl3)(游离碱)δ8.10(d，1H)，7.75(d，1H)，7.70(d，1H)，7.55-7.45(m，1H)，6.85(d，1H)，3.45(t，2H)，3.00(d，2H)，2.35(t，2H)，2.05-1.65(m，5H)，1.55-1.25(m，6H)，0.90(t，3H).
说明例1-2(实施例1-2的中间体)氧芴-4-羧酸将nBuLi(9.7ml，1.36M己烷溶液)的己烷(30ml)溶液用N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(2.0ml)处理，然后加入氧芴(2g)。在室温下继续搅拌过夜。将混合物倒在固态CO2上并用水稀释。分层，将水层用5N HCl酸化至PH2并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到灰白色固体的标题化合物(1.60g)。
1H NMR250MHz(d6-DMSO)δ13.34(bs，1H)，8.42(d，1H)，8.21(d，1H)，8.04(d，1H)，7.80(d，1H)，7.36-7.52(m，3H).
实施例1-2[R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，X＝O，A是一个单键，Y＝O，Z＝(i)]1-丁基哌啶-4-基氧芴-4-羧酸酯盐酸化物向氧芴-4-羧酸(1.00g)的乙腈(50ml)溶液中加入1，1-羰基二咪唑(763mg)，在室温下继续搅拌2h。真空浓缩溶剂得到粗的咪唑化物。
在0℃下将甲基锂(3.13ml，1.5M乙醚溶液)滴加到1-丁基-4-羟甲基哌啶(808mg)的无水THF(15ml)溶液中。在0℃及氮气下继续搅拌30分钟。将粗的咪唑化物的无水THF(20ml)溶液加到反应混合物中并在室温下继续搅拌过夜。加入水(2ml)并真空浓缩溶剂。将残余物分配在氯仿和水中。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将残余物经二氧化硅色谱分离，用氯仿和乙醇作洗脱剂得到纯净酯。用乙醚合HCl处理得到固体状标题化合物(1.00g)。
1H NMR250MHz(CDCl3)(游离碱)δ8.12(t，2H)，7.98(d，1H)，7.68(d，1H)，7.50(t，1H)，7.34-7.45(m，2H)，4.32(d，2H)，3.02(d，2H)，2.35(t，2H)，1.82-2.08(m，5H)，1.44-1.63(m，4H)，1.26-1.39(m，2H)，0.94(t，3H).
实施例2-2[R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，X＝O，A是-CH2-，Y＝O，Z＝(i)](1-丁基-4-哌啶基甲基)-9H-呫吨-4-羧酸酯标题化合物由9H-呫吨-4-羧酸(P.Yates等Can.J.Chem.，1975，53，2045)和(1-丁基哌啶-4-基)甲醇锂通过咪唑化物来制备。
实施例3-2[R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，X＝O，A是-CO-，Y＝O，Z＝(i)](1-丁基-4-哌啶基甲基)9-氧代-9H-呫吨-4-羧酸酯标题化合物由9-氧代-9H-呫吨-4-羧酸(S.Akagi等，J.Pharm.Soc.Jpn.，1954，74，610)(R.Anschutz等，Ber.，1922，55，686)和(1-丁基哌啶-4-基)甲醇锂通过咪唑化物来制备实施例4-2[R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，X＝O，A是-NH-，Y＝O，Z＝(i)](1-丁基-4-哌啶基甲基)10H-吩噁嗪-4-羧酸酯标题化合物由10H-吩噁嗪-4-羧酸和(1-丁基哌啶-4-基)甲醇锂通过咪唑化物来制备。
实施例5-2[R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，X＝O，A是单键，Y＝NH，Z＝(i)]
(1-丁基-4-哌啶基甲基)-1-氨基-2-氯氧芴-4-甲酰胺按照实施例2-3所述方法由1-氨基-2-氯氧芴-4-羧酸(EP-A-0339950)制备标题化合物并将其转化为草酸盐。
m.pt177-178℃1H NMR(250MHz，CDCl3)，(游离碱)δ8.12(s，1H)，7.78(d，1H)，7.54(d，1H)，7.42(m，3H)，4.93(s，2H)，3.43(t，2H)，2.92(d，2H)，2.28(t，2H)，1.91-1.65(m，5H)，1.48-1.35(m，6H)，0.87(t，3H).
实施例6-2[R1＝H，R2＝Cl，R3＝NH2，R4＝H，X＝O，A是一个单键，Y＝O，Z＝(i)](1-丁基-4-哌啶基甲基)1-氨基-2-氯氧芴-4-羧酸酯按照实施例1-3所述方法由1-氨基-2-氯氧芴-4-羧酸(EP-A-0339950)制备标题化合物并将其转化为草酸盐。
mpt.199-200℃1H NMR(250MHz，CDCl3)(游离碱)δ8.08(s，1H)，7.80(d，1H)，7.70(d，1H)，7.47(m，2H)，5.11(s，2H)，4.19(d，2H)，3.05(bd，2H)，2.39(t，2H)，2.12-1.80(m，5H)，1.54(m，4H)，1.32(m，2H)，0.94(t，3H).
实施例7-2[R1＝H，R2＝Cl，R3＝H，R4＝H，X＝O，A是一个单键，Y＝O，Z＝(i)](1-丁基-4-哌啶基甲基)2-氯氧芴-4-羧酸酯按照实施例3-3所述方法由2-氯氧芴-4-羧酸(EP-A-0339950)制备标题化合物。
mpt.80-82℃
1H NMR(250MHz)，CDCl3(游离碱)δ8.12(d，1H)，8.05(d，1H)，7.92(d，1H)，7.68(d，1H)，7.53(t，1H)，7.40(t，1H)，4.32(d，1H)，3.03(d，2H)，2.38(t，2H)，2.10-1.82(m，5H)，1.55(m，4H)，1.32(m，2H)，0.90(t，3H).
实施例1-3[R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝H，X＝O，A是一个单键，f，g＝H，Y＝O，Z＝(i)](1-丁基-4-哌啶基甲基)1-氨基-2-氯-5a，6，7，8，9，9a-六氢氧芴-4-羧酸酯在搅拌下将1-氨基-2-氯-5a，6，7，8，9，9a-六氢氧芴-4-羧酸(EP-A-0339950)(0.267g，0.998mmol)悬浮在乙腈中并用双羰基二咪唑(0.178g，1.098mmol)处理。4h后，将反应混合物减压蒸发并真空干燥得到白色固体状粗的咪唑化物。同时，在搅拌及氩气下，将1-丁基-4-哌啶甲醇(WO 93/103725)(0.171g，0.998mmol)的无水THF(8ml)溶液用处于Et2O中的1.5M甲基锂(0.665ml，0.998mmol)处理。0.25h后，缓慢加入粗咪唑化物在无水THF(5ml)中的悬浮液。24h后，将反应混合物减压蒸发并分配在EtOAc和水中。将水层用EtOAc萃取并将合并的有机层干燥(Na2SO4)。减压蒸发得到黄色油，将其用硅胶色谱法纯化(5%MeOH/CH2Cl2作洗脱剂)得到浅黄色油状标题化合物(0.082g，20%)，将其转化为其草酸盐，m.p.t.105-107℃。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)(游离碱)δ7.68(s，1H)，4.70(m，1H)，4.35(s，2H)，4.12(d，2H)，3.13(bd，2H)，3.00(m，1H)，2.55-1.45(m，17H)，1.43-1.15(m，4H)，0.93(t，3H).
实施例2-3[R1＝H，R2＝Cl，R3＝NH2，R4＝H，X＝O，A是一个单键，f，g一起为一个键，Y＝NH，Z＝(i)](1-丁基-4-哌啶基甲基)1-氨基-2-氯-5a，6，7，8，9，9a-六氢氧芴-4-甲酰胺搅拌下将1-氨基-2-氯-5a，6，7，8，9，9a-六氢氧芴-4-羧酸(EP-A-339950)(0.292g，1.09mmol)悬浮在乙腈(20ml)中并用双羰基二咪唑(0.186g，1.46mmol)处理。20h后，将反应混合物减压蒸发并真空干燥得到白色固体状粗咪唑化物。然后将咪唑化物重新溶解在无水THF(10ml)中并在Ar气下加入溶在无水THF(2ml)中的(1-丁基-4-哌啶基)甲基胺(WO 93/05838)(0.204g，1.201mmol)。然后将混合物加热回流。8h后，将反应混合物冷却，并减压蒸发。然后将残余物分配在CH2Cl2和NaHCO3水溶液中。然后将水层用CH2Cl2萃取(1×)，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，减压蒸发得到无色油，将其用色谱法纯化(10% MeOH/CH2Cl2作洗脱剂)得到无色油状标题化合物(0.161g，35%)，将其转化为其草酸盐。
m.pt214-215℃1H NMR(250MHz CDCl3)(游离碱)δ7.82(s，1H)，7.54(t，1H)，4.72(m，1H)，4.29(s，2H)，3.32(t，2H)，3.03(m，3H)，2.32(m，3H)，2.12-1.15(m，18H)，0.91(t，3H)实施例3-3[R1＝H，R2＝Cl，R3＝H，R4＝H，X＝O，A是一个单键，f，g＝H，Y＝O，Z＝(i)](1-丁基-4-哌啶基甲基)2-氯-顺式-5a，6，7，8，9，9a-六氢氧芴-4-羧酸酯在搅拌下将2-氯-顺式-5a，6，7，8，9，9a-六氢氧芴-4-羧酸(EP-A-0339950)，(0.100g，0.396mmol)悬浮在亚硫酰氯(5ml)中并加热回流。1h后，将反应混合物冷却并减压蒸发得到浅棕色油，将其真空干燥得到粗酰氯。同时，在氩气直将1-丁基-4-哌啶基甲醇(0.075g，0.436mmol)的无水THF(3ml)溶液用1.6M正丁基锂(0.272ml，0.436mmol)处理。0.25h后，加入上述粗酰氯的无水THF(5ml)溶液，将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物减压蒸发并通过硅胶色谱法纯化(2%MeOH/CH2Cl2作洗脱剂)得到无色油状标题化合物(0.071g，44%)，将其转化为草酸盐。
m.pt154-155℃1H NMR(250MHz，CDCl3)(游离碱)δ7.70(d，1H)，7.20(d，1H)，4.85(m，1H)，4.18(d，2H)，3.25(m，1H)，3.05(d，2H)，2.43(t，2H)，2.13-1.70(m，8H)，1.65-1.25(m，11H)，0.95(t，3H).
实施例4-3[R1＝H，R2＝Cl，R3＝H，R4＝H，X＝O，A是一个单键，f，g一起为一个键，Y＝O，Z＝(i)](1-丁基-4-哌啶基甲基)2-氯-6，7，8，9-四氢氧芴-4-羧酸酯按照实施例3-3所述方法由2-氯-6，7，8，9-四氢氧芴-4-羧酸(EP-A-0339950)制备标题化合物并转化成其草酸盐。
m.pt 188-190℃
1H NMR(200 MHz，CDCl3)(游离碱)δ7.78(d，1H)，7.53(d，1H)，4.28(d，2H)，3.03(d，2H)，2.80(t，2H)，2.58(t，2H)，2.10-1.75(m，9H)，1.52-1.25(m，6H)，0.90(t，3H).
实施例1-4[X＝O，R1＝H，R2＝Cl，R3，R4′，R″＝H，Y＝O，Z＝(i)]10-(1-丁基哌啶-4-基甲基)8-氯-3，4，5，6-四氢-2，6-亚甲基-2H-1-苯并噁辛英羧酸酯由8-氯-3，4，5，6-四氢-2，6-亚甲基-2H-1-苯并噁辛英-10-羧酸(R.D.Youssefyeh等，J.Med.Chem.1992，35，903)和(1-丁基哌啶-4-基)甲醇锂通过咪唑化物制备标题化合物。
5-HT4受体拮抗剂活性1)豚鼠结肠使用重250-400g的雄性豚鼠。从远侧结肠区获得长约3cm的纵肌肠肌丛制剂。将其在0.5g的负荷下悬浮在含有鼓有5%CO2的O2的Krebs溶液的分离组织浴中，并将上述组织浴保持在37℃。在所有试验中，Krebs溶液也含有对5-HT1，5-HT2和5-HT3受体有阻断效应的10-7M甲硫噻庚嗪(methiothepin)和10-6M granisetron。
建立了一个简单的5-HT浓度应答曲线后，使用30s接触时间和15分钟的给药周期，选择能获得约40-70%的最大肌肉收缩的5-HT浓度(约10-9M)。然后每15分钟给组织交替用药，先是上述浓度的5-HT，然后是约等效浓度的烟碱受体兴奋药，二甲基苯基哌嗪鎓(DMPP)。在获得对5-HT和DMPP的一致应答后，向浴溶液中加入升高浓度的假定的5-HT4受体拮抗剂。然后以5-HT或DMPP引起的收缩的百分降低率来测定该化合物的效应。从该数据，可测得pIC50值，pIC50值定义为降低50%收缩的拮抗剂浓度的-log值。能降低5-HT的应答但不降低DMPP应答的化合物被认作为5-HT4受体拮抗剂。
本发明化合物通常具有至少为7的pIC50。
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物，其中式(Ⅰ)由式(Ⅰ-1)至(Ⅰ-4)组成，及其药物上可接受的盐，和式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐在制备具有5-HT4受体拮抗剂活性药物中的应用
其中X是O或S；R1是氢，氨基，卤素，C1-6烷基，羟基或C1-6烷氧基；R2是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，氨基或C1-6烷硫基；R3是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或氨基；R4是氢或C1-6烷基；
其中X是O或S；A代表一个单键，-CH2-或CO或A是(CH2)a-E-(CH2)b其中a和b之一是0而另一个是0或1，E是O，S或NH；R1是氢，氨基，卤素，C1-6烷基，羟基或C1-6烷氧基；R2是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，氨基或C1-6烷硫基；R3是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或氨基；R4是氢或C1-6烷基；
其中X是O或S；A代表一个单键，-CH2-或CO，或A是(CH2)a-E-(CH2)b，其中a和b之一是0而另一个是0或1，E是O，S或NH；f和g都为氢或一起为一个键；R1是氢，氨基，卤素，C1-6烷基，羟基或C1-6烷氧基；R2是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，氨基或C1-6烷硫基；R3是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或氨基；R4是氢或C1-6烷基；
其中X是O或S；R1是氢，氨基，卤素，C1-6烷基，羟基或C1-6烷氧基；R2是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，氨基或C1-6烷硫基；R3是氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或氨基；R4′和R4″独立是氢或C1-6烷基；在式(Ⅰ-1)至(Ⅰ-4)中包括Y是O或NH；Z是亚式(a)，(b)或(c)
其中n1是0，1，2，3或4；n2是0，1，2，3或4；n3是2，3，4或5；q是0，1，2或3；p是0，1或2；m是0，1或2；R5是氢，C1-12烷基，芳烷基或R5是(CH2)z-R10其中z是2或3而R10选自氰基，羟基，C1-6烷氧基，苯氧基，C(O)C1-6烷基，CO-C5H5，-CONR11R12，NR11COR12，SO2NR11R12或NR11SO2R12，其中R11和R12是氢或C1-6烷基；和R6，R7和R8独立为氢或C1-6烷基；以及R9是氢或C1-10烷基；或其中CO-Y连接部分被杂环生物等排物置换的式(I)化合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中式(Ⅰ-1)中R1是氢或氨基，R2是氢或卤素，R3是氢或卤素，R4是氢;式(Ⅰ-2)中R1是氢或氨基，R2是氢或卤素，R3是氢或卤素，R4通常是氢;式(Ⅰ-3)中R1是氢或氨基，R2是氢或卤素，R3是氢或卤素，R4是氢;式(Ⅰ-4)中R1是氢或氨基，R2是氢或卤素，R3是氢或卤素，R4′和R4″是氢。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中与CO-Y-Z相连接的部分是这里所述任何实施例中所包含的那些。
4.根据权利要求1至3中任一所述的化合物，其中Z是亚式(a)而(CH2)n1连接在氮杂环的碳原子上。
5.根据权利要求4的化合物，其中Z是N-取代的4-哌啶基甲基。
6.根据权利要求5的化合物，其中所述的N-取代基是C2或较高级烷基或可任意被取代的苄基。
7.(1-丁基-4-哌啶基甲基)-4-氨基-5-氯苯并[b]呋喃-7-甲酰胺，(1-丁基-4-哌啶基甲基)苯并噻吩-7-羧酸酯，(1-丁基-4-哌啶基甲基)5-氯苯并[b]呋喃-7-羧酸酯，或(1-丁基-4-哌啶基甲基)-5-氯苯并[b]呋喃-7-甲酰胺。
8.1-丁基哌啶-4-基甲基氧芴-4-羧酸酯，(1-丁基-4-哌啶基甲基)9H-呫吨-4-羧酸酯，(1-丁基-4-哌啶基甲基)9-氧代-9H-呫吨-4-羧酸酯，(1-丁基-4-哌啶基甲基)10H-吩噁嗪-4-羧酸酯，(1-丁基-4-哌啶基甲基)-1-氨基-2-氯氧芴-4-甲酰胺，(1-丁基-4-哌啶基甲基)1-氨基-2-氯氧芴-4-羧酸酯，或(1-丁基-4-哌啶基甲基)2-氯氧芴-4-羧酸酯。
9.(1-丁基-4-哌啶基甲基)1-氨基-2-氯-5a，6，7，8，9，9a-六氢氧芴-4-羧酸酯，(1-丁基-4-哌啶基甲基)-1-氨基-2-氯-5a，6，7，8，9，9a-六氢氧芴-4-甲酰胺，(1-丁基-4-哌啶基甲基)2-氯-顺式-5a，6，7，8，9，9a-六氢氧芴-4-羧酸酯，或(1-丁基-4-哌啶基甲基)2-氯-6，7，8，9-四氢氧芴-4-羧酸酯。
10.10-(1-丁基哌啶-4-基甲基)8-氯-3，4，5，6-四氢-2，6-亚甲基-2H-1-苯并噁辛英羧酸酯。
11.根据权利要求7至10中任一所述的化合物，是药物上可接受的盐的形式。
12.根据权利要求7至10中任一所述的化合物，其中Y是NH。
13.一种制备权利要求1的酯或酰胺化合物(其中Y是O或NH)的方法，该方法包括将合适的酸衍生物与合适的醇或胺反应。
14.一种药物组合物，它含有权利要求1至12中任一所述的化合物和药物上可接受的载体。
15.权利要求1的化合物用作活性治疗物质。
16.权利要求1化合物在制备用作5-HT4受体拮抗剂药物中的用途。
17.权利要求16的用途是在治疗或预防胃肠疾病，心血管疾病和CNS疾病中作为5-HT4受体拮抗剂。
全文摘要
式(I)化合物，其中式(I)由式(I-1)至(I-4)组成，及其药物上可接受的盐，式(I)化合物或其药物上可接受盐的用途和其作为治疗胃肠疾病，心血管疾病和CNS疾病的药物的应用。
文档编号C07D405/12GK1092421SQ9311485
公开日1994年9月21日 申请日期1993年10月12日 优先权日1992年10月13日
发明者L·M·加斯特, K·R·穆尔霍兰 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司