化合物的盐及其晶型
1.本技术是申请日为2018年8月22日、优先权日为2017年8月22日的中国专利申请201880052524.1的分案申请。
技术领域
2.本发明属于药学领域，提供了化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的药学上可接受的盐及其晶型、溶剂合物及晶型，及其药物组合物，及其制备方法和应用。


背景技术：

[0003]
脾酪氨酸激酶(syk)是一种非受体型酪氨酸激酶，在许多细胞的免疫受体及整合素介导的信号中发挥重要的作用，这些细胞包括b细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、树突状细胞、t细胞、自然杀伤细胞、血小板及破骨细胞。
[0004]
syk对于b细胞受体信号介导的b细胞活化是必要的。syk与磷酸化的b细胞受体结合后被激活，继而启动b细胞受体信号通路，从而介导多种生物学效应，反过来这一信号通路又依赖于b细胞的发育阶段。必须严格调控b细胞受体信号的强度和持续时间。异常的b细胞受体信号通路会导致b细胞的活化失调或形成病理性的自身抗体，导致多发性自身免疫性或炎症性疾病。缺陷syk的小鼠b细胞的成熟障碍，免疫球蛋白的产生减少，不依赖于t细胞的免疫反应减弱，b细胞受体激活所引起的钙离子信号明显减弱。
[0005]
大量证据表明b细胞和体液免疫系统在自身免疫性疾病和炎症性疾病的发病机制中发挥着重要作用。自身抗体和它们所产生的免疫复合物参与自身免疫性疾病和炎症性疾病的病理过程。对这些抗体的病理性反应依赖于fc受体的通过激活syk介导的信号通路。由于syk在b细胞活化中的作用及在fc信号通路中的作用，因此可以通过抑制syk来抑制b细胞介导的病理活性，包括自身抗体的产生。因此，可以通过抑制细胞内syk酶的活性来抑制自身抗体的产生，从而达到治疗自身免疫性疾病的目的。
[0006]
因此，抑制syk的活性可以用来治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病如：系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，舍格林氏综合症，iga肾病，自身免疫性溶血性贫血，多发性硬化症，特发性血小板减少性紫癜，重症肌无力，过敏性鼻炎，慢性阻塞性肺疾病，成人呼吸窘迫综合症，及哮喘。而且，据报道syk介导b细胞受体介导的配体非依赖性的信号通路，也是已知的b细胞生存的重要信号通路。因此，抑制syk的活性可以用来治疗癌症、优选血液系统恶性肿瘤如：淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。
[0007]
本发明相关化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺具有有效抑制syk激酶活性的作用。因此，可用于对抑制syk激酶活性有响应的疾病的治疗，例如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症的治疗。
[0008]
化合物能够以两种或两种以上晶体结构存在的现象称为多晶型现象。很多化合物能够以多种晶体形态存在，也可以以无定形的固体形式存在。在发现一种化合物的多晶型
现象之前，很难预知(1)特定的化合物是否存在多晶型现象；(2)如何制得这些未知的多晶型；(3)这些多晶型的性质会是怎样的，例如稳定性。参见j.bernstein"polymorphism in molecular crystals",oxford university press,(2002)。
[0009]
通过成盐不会改变化合物本身的生物活性，但是可以改变化合物的理化性质，例如溶解性、稳定性、结晶性、多晶型等，但具体哪些性质会改变以及改变的程度是无法预知的。对于某一化合物或其与酸/碱形成的盐是否能得到晶体还是无定型、形成何种晶体、某种晶体如何形成、形成的晶体是否具有某特定性质也是无法预期的。
[0010]
由于固体的特性取决于结构和化合物本身的性质，因此，化合物的不同固体形式经常表现出不同的物理和化学性质以及不同的生物药剂学性质。化学性质的差异可以通过多种分析技术手段来测定、分析和比较，而这些差异最终可以用来区分这些存在的不同固体形态。物理性质如溶解度和生物药剂学性质如生物利用度的差异在描述药物化合物的固体形态时也很重要。同样地，在药物化合物，例如化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的开发中，药物化合物的盐、新晶型和无定型形态也很重要。
[0011]
专利申请wo2012167733a1揭示了化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺及其制备方法。


技术实现要素：

[0012]
概述
[0013]
经过大量探索研究，我们发现化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺可以被制备成各种药学上可接受的盐，其化学结构见式a。研究结果表明式a盐相对于其游离碱的溶解度明显增加，有利于改善化合物的药代动力学特征，提高化合物在体内的生物利用度。我们也发现式a盐可以存在不同结晶型(即多晶型)，并可以与某些溶剂形成溶剂合物。我们对式a盐的多晶型进行了大量研究，确定并制备得到了符合药用需求的结晶型。基于这些研究，本发明提供了化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的药学上可接受的盐的多种晶型、其溶剂合物及其晶型，它们分别指定为晶型a-i、晶型b-i、晶型b-ii、晶型b-iii、晶型c-i、晶型c-ii和晶型c-iii。
[0014][0015]
其中，n为0.5或1；
[0016]
m为药学上可接受的酸分子。
[0017]
一方面，本发明提供了式a盐或其溶剂合物的多晶型，其具有结晶性好、溶解度高和稳定性好的特性。
[0018]
首先，本发明提供了(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的药学上可接受的盐。
[0019]
其次，本发明提供了如式a所示的(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的药学上可接受的盐，即式a盐。
[0020]
再其次，本发明提供了如式a所示的(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的药学上可接受的盐，其分别为醋酸盐、对甲苯磺酸盐和苹果酸盐。
[0021]
再其次，本发明提供了如式a所示的(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的药学上可接受的盐，其分别为一醋酸盐、一对甲苯磺酸盐、一苹果酸盐和半苹果酸盐。
[0022]
再其次，本发明提供了(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺一醋酸盐的a-i型晶体，即式a盐(其中，n为1，m为醋酸)的晶型a-i。
[0023]
再其次，本发明提供了(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺一对甲苯磺酸盐的b-i型晶体，即式a盐(其中，n为1，m为对甲苯磺酸)的晶型b-i。
[0024]
再其次，本发明提供了(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺一对甲苯磺酸盐的b-ii型晶体，即式a盐(其中，n为1，m为对甲苯磺酸)的晶型b-ii。
[0025]
再其次，本发明提供了(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺对甲苯磺酸盐的溶剂合物，其为式a盐(其中，n为1，m为对甲苯磺酸)的水合物。
[0026]
再其次，本发明提供了(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺对甲苯磺酸盐的水合物，其为式a盐(其中，n为1，m为对甲苯磺酸)的半水合物。
[0027]
再其次，本发明提供了(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺对甲苯磺酸盐的水合物，其为式a盐(其中，n为1，m为对甲苯磺酸)的半水合物，其为晶型b-iii。
[0028]
再其次，本发明提供了(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺一苹果酸盐的c-i型晶体，即式a盐(其中，n为1，m为苹果酸)的晶型c-i。
[0029]
再其次，本发明提供了(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺苹果酸盐的溶剂合物，其为式a盐(其中，n为0.5，m为苹果酸)的水合物。
[0030]
再其次，本发明提供了(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺苹果酸盐的水合物，其分别为式a盐(其中，n为0.5，m为苹果酸)的含0.75分子水的水合物和一水合物。
[0031]
再其次，本发明提供了(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺苹果酸盐的水合物，其为式a盐(其中，n为0.5，m为苹果
酸)的含0.75分子水的水合物，其为晶型c-ii。
[0032]
再其次，本发明提供了(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺苹果酸盐的水合物，其为式a盐(其中，n为0.5，m为苹果酸)的一水合物，其为晶型c-iii。
[0033]
另一方面，本发明提供了式a盐或其溶剂合物或者式a盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型a-i、晶型b-i、晶型b-ii、晶型b-iii、晶型c-i、晶型c-ii和晶型c-iii)的制备方法，这些制备方法是可重复的，并且易于操作。
[0034]
又一方面，本发明提供了药物组合物，所述的药物组合物含有有效量的式a盐或其溶剂合物或者式a盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型a-i、晶型b-i、晶型b-ii、晶型b-iii、晶型c-i、晶型c-ii和晶型c-iii)中的一种或多种，以及余量的至少一种药学上可接受的载体。
[0035]
本发明还提供了一种治疗对抑制syk激酶活性有响应的疾病的方法。该方法包括向有需要的个体施用有效量的一种或多种本发明的式a盐或其溶剂合物或者式a盐或其溶剂合物的晶型，例如晶型a-i、晶型b-i、晶型b-ii、晶型b-iii、晶型c-i、晶型c-ii或晶型c-iii。
[0036]
本发明还提供了式a盐或其溶剂合物或者式a盐或其溶剂合物的晶型(如晶型a-i、晶型b-i、晶型b-ii、晶型b-iii、晶型c-i、晶型c-ii或晶型c-iii)用于制备药物的用途，所述药物用于治疗对抑制syk激酶活性有响应的疾病如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(优选血液系统恶性肿瘤)，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、舍格林氏综合症、iga肾病、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化症、重症肌无力、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合症、哮喘、淋巴瘤(如b细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤)、白血病(如慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病)和多发性骨髓瘤。
附图说明
[0037]
图1表示式a盐的晶型a-i的粉末x-射线衍射图，横轴(x-轴)是衍射角度2θ，纵轴(y-轴)是衍射强度。
[0038]
图2表示式a盐的晶型a-i的差示扫描量热图，横轴(x-轴)是温度，纵轴(y-轴)是热流。
[0039]
图3表示式a盐的晶型a-i的热重分析图，横轴(x-轴)是温度，纵轴(y-轴)是重量百分数。
[0040]
图4表示式a盐的晶型b-i的粉末x-射线衍射图，横轴(x-轴)是衍射角度2θ，纵轴(y-轴)是衍射强度。
[0041]
图5表示式a盐的晶型b-i的差示扫描量热图，横轴(x-轴)是温度，纵轴(y-轴)是热流。
[0042]
图6表示式a盐的晶型b-i的热重分析图，横轴(x-轴)是温度，纵轴(y-轴)是重量百分数。
[0043]
图7表示式a盐的晶型b-ii的粉末x-射线衍射图，横轴(x-轴)是衍射角度2θ，纵轴(y-轴)是衍射强度。
[0044]
图8表示式a盐的晶型b-ii的差示扫描量热图和热重分析图，横轴(x-轴)是温度，纵轴(y-轴)是热流和重量百分数。
[0045]
图9表示式a盐的半水合物的晶型b-iii的粉末x-射线衍射图，横轴(x-轴)是衍射角度2θ，纵轴(y-轴)是衍射强度。
[0046]
图10表示式a盐的半水合物的晶型b-iii的差示扫描量热图和热重分析图，横轴(x-轴)是温度，纵轴(y-轴)是热流和重量百分数。
[0047]
图11表示式a盐的晶型c-i的粉末x-射线衍射图，横轴(x-轴)是衍射角度2θ，纵轴(y-轴)是衍射强度。
[0048]
图12表示式a盐的晶型c-i的差示扫描量热图，横轴(x-轴)是温度，纵轴(y-轴)是热流。
[0049]
图13表示式a盐的晶型c-i的热重分析图，横轴(x-轴)是温度，纵轴(y-轴)是重量百分数。
[0050]
图14表示式a盐的水合物的晶型c-ii的粉末x-射线衍射图，横轴(x-轴)是衍射角度2θ，纵轴(y-轴)是衍射强度。
[0051]
图15表示式a盐的水合物的晶型c-ii的差示扫描量热图，横轴(x-轴)是温度，纵轴(y-轴)是热流。
[0052]
图16表示式a盐的水合物的晶型c-ii的热重分析图，横轴(x-轴)是温度，纵轴(y-轴)是重量百分数。
[0053]
图17表示式a盐的一水合物的晶型c-iii的粉末x-射线衍射图，横轴(x-轴)是衍射角度2θ，纵轴(y-轴)是衍射强度。
[0054]
图18表示式a盐的一水合物的晶型c-iii的差示扫描量热图，横轴(x-轴)是温度，纵轴(y-轴)是热流。
[0055]
图19表示式a盐的一水合物的晶型c-iii的热重分析图，横轴(x-轴)是温度，纵轴(y-轴)是重量百分数。
具体实施方式
[0056]
定义
[0057]
除非另有说明，否则本技术(包括说明书和权利要求书)中所用的下列简称或术语具有下文所给出的定义。必需注意到的是，本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式也包括复数形式，除非上下文清楚显示并非如此。
[0058]
本文所使用的“本发明的晶型”指式a盐或其溶剂合物的晶体形式晶型a-i、晶型b-i、晶型b-ii、晶型b-iii、晶型c-i、晶型c-ii或晶型c-iii，或是其中几种形式的混合物。“晶型”、“晶体形式”和“多晶型”在此可互换使用。
[0059]
本文所使用的“式a盐”是指具有如下式a化学结构的盐(也可称为盐a)：
[0060][0061]
其中，n为0.5或1；
[0062]
m为药学上可接受的酸分子。
[0063]
本文所使用的“c
1-6
烷基醇”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的完全饱和的直链或支链烷基醇。其实例包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、正己醇等。
[0064]
本文所使用的“少于三个碳原子的卤代烷烃”是指具有1或2个碳原子的完全饱和的烃，其被一个或多个选自f、cl、br或i的卤素原子取代。其实例包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等。
[0065]
本文所使用的“约”是指偏离具体给定的数值至多
±
10％。
[0066]
本文所使用的“基本不含有其他晶型”是指所述其他晶型的含量以重量计占晶型总重量的小于50％、优选小于40％，优选小于30％，优选小于20％，优选小于10％，优选小于5％，优选小于1％。
[0067]
本文所使用的“溶液”指某种用途的一种或多种溶质在一种或多种溶剂中的混合物。溶液意指包括均相混合物，和多相混合物，如打浆液或其他含有不溶物的混悬混合物。
[0068]
本文所使用的“有机溶剂”泛指用于文中某种用途的任何恰当的有机溶剂。
[0069]
本文所使用的“溶解溶剂”指在适当条件下，如适当的量，适当的温度，如室温或升温等，任何可以部分或全部溶解溶质的恰当有机溶剂。
[0070]
本文所使用的“反溶解溶剂”指任何恰当的有机溶剂，物质在其中的溶解度小于在溶解溶剂中的溶解度。
[0071]
本文所使用的“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、亚磷酸、硫酸、亚硫酸、硝酸等形成的盐，和与有机酸形成的盐，如苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、2-羟基-2-苯丙酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、β-羟丁酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和烷基羧酸盐如醋酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、hooc-(ch2)n-cooh(其中n为0-4)等的盐。
[0072]
式a盐以及式a盐的晶型、溶剂合物及其晶型的“有效量”，指施用于个体的能有效地减轻或改善对抑制syk激酶活性有响应的疾病如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(优选血液系统恶性肿瘤)的量，施用对象可以是人，也可以是动物等受治疗者，其中对抑制syk激酶活性有响应的疾病如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(优选血液系统恶性肿瘤)可以是，但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、舍格林氏综合症、iga肾病、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化症、重症肌无力、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合症、哮喘、淋巴瘤(如b细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤)、白血病(如
慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病)和多发性骨髓瘤等。“有效量”将随着化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相关健康状况、施用途径和形式、主治医师或兽医从业者的判断等多种因素而变化。
[0073]
本文所使用的“个体”意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类动物如黑猩猩和其它猿类和猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、犬和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”并不表示特定的年龄或性别。
[0074]
发明详述
[0075]
本发明提供了化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的药学上可接受的盐及其晶型、其溶剂合物及晶型。
[0076]
本发明提供的晶型具有结晶性好、溶解度高和稳定性好的特性。本发明的晶型重现性好，可以实现重复性放大生产；而且其在普通制剂中稳定，因而方便制剂生产和治疗疾病时使用。另外，本发明的晶型纯度高；溶剂残留少，符合原料药质量要求，例如ich q3a的要求。
[0077]
本领域技术人员可以基于药典中公开的测试方法、其变通方法或本领域的常规方法对本发明晶型的以上优势进行验证。
[0078]
如本文所述，本发明的晶型可以通过一种或几种固态分析的方法进行鉴定。例如，本发明的晶型可以通过一种或多种方法，如粉末x-射线衍射、单晶的晶格参数、傅里叶红外光谱、差示扫描量热分析数据和/或热重曲线进行鉴定。并且如果其中一种方法的鉴别分析结果与本发明的晶型一致，并不表示其他任何一种方法的鉴定结果是与本发明的晶型一致。
[0079]
如本文所述，新晶型可以通过粉末x-射线衍射谱进行鉴定。然而，本领域技术人员知道，粉末x-射线衍射的峰强度和/或者峰情况可能会因为实验条件的不同而不同，如不同的衍射测试条件和/或者优先取向等。同时由于不同仪器的精确度不同，测得的2θ值会有约
±
0.2 2θ的误差。然而，已知的是峰的相对强度值比峰的位置更依赖于所测定样品的某些性质，例如样品中晶体的尺寸、结晶的取向作用和被分析的材料的纯度，因此所显示的峰强度偏差在约
±
20％或更大范围是可能出现的。但是，尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等，本领域技术人员还是可以从本文提供的xrpd数据获取足够的鉴别晶型a-i和本发明其他各种晶型的信息。
[0080]
晶型a-i
[0081]
本发明提供了式a盐(其中，n为1，m为醋酸)的晶型a-i。
[0082]
在一些实施方案中，式a盐的晶型a-i可以通过x-射线粉末衍射进行鉴别。在一些实施方案中，式a盐的晶型a-i的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.2、9.4、16.3、17.2和19.0度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0083]
在一些实施方案中，式a盐的晶型a-i的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.2、9.4、10.8、16.3、17.2、19.0、20.1、21.7、24.6和29.2度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0084]
在一些实施方案中，晶型a-i的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.2、9.4、10.8、12.1、15.8、16.3、17.2、19.0、20.1、21.7、22.7、24.6、25.4和29.2度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0085]
在一些实施方案中，式a盐的晶型a-i的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.2、9.4、10.8、12.1、14.1、15.8、16.3、17.2、19.0、19.3、20.1、21.1、21.7、22.2、22.7、24.6、25.4和29.2度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0086]
在一些实施方案中，式a盐的晶型a-i的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括6.2、9.4、10.8、12.1、14.1、15.8、16.3、17.2、19.0、19.3、20.1、21.1、21.7、22.2、22.7、24.6、25.4、26.8、27.2、27.5、29.2、30.6和31.8度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0087]
在一些实施方案中，式a盐的晶型a-i具有如图1所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等，本领域技术人员还是可以从本文提供的xrpd数据获取足够的鉴别式a盐的晶型a-i的信息。
[0088]
在一些实施方案中，式a盐的晶型a-i可用差示扫描量热分析进行鉴定。在一些实施方案中，式a盐的晶型a-i具有如图2所示的差示扫描量热分析曲线。在dsc谱图中，式a盐的晶型a-i的吸热峰在约162.8-179.6℃和217.0-219.4℃。
[0089]
在一些实施方案中，式a盐的晶型a-i可用热重分析进行鉴定。在一些实施方案中，式a盐的晶型a-i具有如图3所示的热重分析曲线，其显示在100-170℃之间有约10.96％的失重，为受热失去醋酸过程，该晶型a-i是无水物或纯晶。
[0090]
在一些实施方案中，式a盐的晶型a-i基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式a盐的晶型a-i重量含量达到至少99％，至少95％，至少90％，或更低至80％。又或者，式a盐的晶型a-i重量含量达到至少70％，或至少60％。或更进一步，式a盐的晶型a-i重量含量至少达到50％。
[0091]
晶型a-i的制备方法
[0092]
方法a
[0093]
本文涉及式a盐的晶型a-i的制备方法，包括:
[0094]
(1)使化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺与醋酸反应形成盐，使所形成的盐在至少一种溶解溶剂中或在由水互溶性有机溶剂和水组成的混合溶剂中搅拌；
[0095]
(2)分离得到(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺醋酸盐的晶型a-i固体；
[0096]
(3)任选地，干燥步骤(2)所得固体。
[0097]
在一些实施方案中，所述醋酸与化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的摩尔比不少于约1：1。在一些实施方案中，摩尔比为约1.5：1。在一些实施方案中，摩尔比为约2：1。在一些实施方案中，摩尔比为约3：1。在一些实施方案中，摩尔比为约10：1。在一些实施方案中，摩尔比为约25：1。
[0098]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中的溶解溶剂或混合溶剂的体积(毫升)与化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的重量(克)之比不少于约10毫升/克(体积质量比)，例如13毫升/克，18毫升/克，23毫升/克，24毫升/克，25毫升/克，31毫升/克，35毫升/克，90毫升/克，100毫升/克。
[0099]
在一些实施方案中，所述溶解溶剂选自c
1-6
烷基醇、四氢呋喃、二氧六环、少于三个碳原子的卤代烷烃、丙酮、丁酮和乙腈。在一些实施方案中，所述溶解溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氧六环、丙酮和乙腈。在一些实施方案中，所述溶解溶剂选自乙醇、异丙
醇和二氧六环。
[0100]
在一些实施方案中，所述水互溶性有机溶剂占所述混合溶剂的体积百分数小于约95％。
[0101]
在一些实施方案中，所述水互溶性有机溶剂选自丙酮、c
1-6
烷基醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇)、二氧六环和乙腈。在一些实施方案中，所述水互溶性有机溶剂选自丙酮、乙醇和二氧六环。
[0102]
在一些实施方案中，所述水互溶性有机溶剂和水以适当比例混合。在一些实施方案中，水互溶性有机溶剂和水的体积比为从约15:1到3:1，例如乙醇/水(体积比为约11.6：1)，丙酮/水(体积比为约11：1)，二氧六环/水(体积比为约8：1)。
[0103]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中，盐的形成在加热和/或搅拌下进行，加热温度应不高于溶剂体系沸点，例如约40-50摄氏度、约60-70摄氏度和约80-85摄氏度。
[0104]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中，使所形成的盐在冷却、优选自然冷却下进行搅拌，例如冷却至室温或更低的温度，例如约20-25摄氏度、约5-10摄氏度和约0-5摄氏度。
[0105]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中，使所形成的盐搅拌1-120小时，例如至少1小时，至少2小时，至少12小时，至少17小时，至少24小时，至少72小时，至少120小时。
[0106]
在一些实施方案中，所述步骤(3)中，干燥温度和干燥时间要适当，以使固体得到充分干燥并保持所要的晶型性质。在一些实施方案中，干燥温度为55摄氏度。在一些实施方案中，干燥温度为60摄氏度。
[0107]
方法b
[0108]
本文涉及式a盐的晶型a-i的另一种制备方法，包括：
[0109]
(1)将化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺与醋酸加入适量的至少一种溶解溶剂或由水互溶性有机溶剂和水组成的混合溶剂中，使其反应形成盐，得到第1溶液；
[0110]
(2)向所述第1溶液中加入至少一种反溶解溶剂，得到第2溶液；
[0111]
(3)分离得到(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺醋酸盐的晶型a-i固体；
[0112]
(4)任选地，干燥步骤(3)所得固体。
[0113]
在一些实施方案中，所述溶解溶剂选自c
1-6
烷基醇(例如乙醇、异丙醇)和二氯甲烷。
[0114]
在一些实施方案中，所述水互溶性有机溶剂选自c
1-6
烷基醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇)、二氧六环、丙酮和乙腈。在一些实施方案中，所述水互溶性有机溶剂选自乙醇，乙醇占混合溶剂的体积百分比不少于约50％，例如86.4％，95％。
[0115]
在一些实施方案中，所述反溶解溶剂选自丙酮、异丙醚和甲基叔丁基醚。
[0116]
在一些实施方案中，所述溶解溶剂或混合溶剂和反溶解溶剂的体积比是从约1：2到约30：1，例如1：2.3，3.2：1，4：1，27.5：1。
[0117]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中，进行搅拌并且同时可以进行加热，加热温度应不高于溶剂体系沸点，例如约40-50摄氏度、约60-64摄氏度和约80摄氏度。
[0118]
晶型b-i
[0119]
本发明提供了式a盐(其中，n为1，m为对甲苯磺酸)的晶型b-i。
[0120]
在一些实施方案中，式a盐的晶型b-i可以通过x-射线粉末衍射进行鉴别。在一些实施方案中，式a盐的晶型b-i的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括4.9、5.5、9.6、14.4、16.4和19.8度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0121]
在一些实施方案中，式a盐的晶型b-i的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括4.9、5.5、9.6、14.4、15.9、16.4、17.3、18.4、19.3和19.8度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0122]
在一些实施方案中，晶型b-i的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括4.9、5.5、6.8、9.6、10.1、14.4、14.8、15.9、16.4、17.3、18.4、19.3、19.8、22.5和23.2度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0123]
在一些实施方案中，式a盐的晶型b-i的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括4.9、5.5、6.8、9.6、10.1、14.4、14.8、15.9、16.4、17.3、18.4、19.3、19.8、20.7、21.4、22.5、23.2、25.0、26.1、27.0和29.0度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0124]
在一些实施方案中，式a盐的晶型b-i具有如图4所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等，本领域技术人员还是可以从本文提供的xrpd数据获取足够的鉴别式a盐的晶型b-i的信息。
[0125]
在一些实施方案中，式a盐的晶型b-i可用差示扫描量热分析进行鉴定。在一些实施方案中，式a盐的晶型b-i具有如图5所示的差示扫描量热分析曲线。在dsc谱图中，式a盐的晶型b-i的吸热峰在约205.7-209.6℃。
[0126]
在一些实施方案中，式a盐的晶型b-i可用热重分析进行鉴定。在一些实施方案中，式a盐的晶型b-i具有如图6所示的热重分析曲线，其显示该晶型b-i是无水物或纯晶。
[0127]
在一些实施方案中，式a盐的晶型b-i基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式a盐的晶型b-i重量含量达到至少99％，至少95％，至少90％，或更低至80％。又或者，式a盐的晶型b-i重量含量达到至少70％，或至少60％。或更进一步，式a盐的晶型b-i重量含量至少达到50％。
[0128]
晶型b-i的制备方法
[0129]
方法a
[0130]
本文涉及式a盐的晶型b-i的制备方法，包括:
[0131]
(1)使化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺与对甲苯磺酸反应形成盐，使所形成的盐在由水互溶性有机溶剂和水组成的混合溶剂中搅拌；
[0132]
(2)分离得到(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺对甲苯磺酸盐的晶型b-i固体；
[0133]
(3)任选地，干燥步骤(2)所得固体。
[0134]
在一些实施方案中，所述对甲苯磺酸与化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的摩尔比不少于约1：1。在一些实施方案中，摩尔比为约1.1：1。
[0135]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中的混合溶剂的体积(毫升)与化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的重量(克)之比不少于约10毫升/克(体积质量比)，例如25毫升/克，32毫升/克，33.5毫升/克，37毫升/克，42毫升/克，52毫升/克。
[0136]
在一些实施方案中，所述水互溶性有机溶剂占所述混合溶剂的体积百分数小于约96％。
[0137]
在一些实施方案中，所述水互溶性有机溶剂选自c
1-6
烷基醇(例如乙醇、异丙醇)和丙酮。在一些实施方案中，所述水互溶性有机溶剂选自乙醇和异丙醇。
[0138]
在一些实施方案中，所述水互溶性有机溶剂和水以适当比例混合。在一些实施方案中，水互溶性有机溶剂和水的体积比为从约22:1到4:1，例如乙醇/水(体积比为约4.3：1、约7.7：1或约13：1)，异丙醇/水(体积比为约4.3：1或约17.4：1)，丙酮/水(体积比为约22：1)。
[0139]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中，盐的形成在加热和/或搅拌下进行，加热温度应不高于溶剂体系沸点，例如约50-60摄氏度和约80-90摄氏度。
[0140]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中，使所形成的盐在冷却、优选自然冷却下进行搅拌，例如冷却至室温或更低的温度，例如约15-20摄氏度。
[0141]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中，使所形成的盐搅拌1-120小时，例如至少3小时，至少16小时，至少72小时。
[0142]
在一些实施方案中，所述步骤(3)中，干燥温度和干燥时间要适当，以使固体得到充分干燥并保持所要的晶型性质。在一些实施方案中，干燥温度为室温。在一些实施方案中，干燥温度为60摄氏度。
[0143]
方法b
[0144]
本文涉及式a盐的晶型b-i的另一种制备方法，包括：
[0145]
将式a盐的晶型b-ii于约95％乙醇中在约10-30℃的温度、例如于室温搅拌，得到晶型b-i。
[0146]
在一些实施方案中，所述搅拌的时间为4天。
[0147]
晶型b-ii
[0148]
本发明提供了式a盐(其中，n为1，m为对甲苯磺酸)的晶型b-ii。
[0149]
在一些实施方案中，式a盐的晶型b-ii可以通过x-射线粉末衍射进行鉴别。在一些实施方案中，式a盐的晶型b-ii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.1、6.0、10.2、17.1和19.1度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0150]
在一些实施方案中，式a盐的晶型b-ii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.1、6.0、9.5、10.2、14.8、15.8、17.1、19.1和22.4度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0151]
在一些实施方案中，晶型b-ii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.1、6.0、9.5、10.2、14.3、14.8、15.8、17.1、19.1、20.2、20.8、22.4和26.0度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0152]
在一些实施方案中，式a盐的晶型b-ii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.1、6.0、9.5、10.2、14.3、14.8、15.3、15.8、17.1、17.9、19.1、19.7、20.2、20.8、22.4、23.4、26.0和27.2度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0153]
在一些实施方案中，式a盐的晶型b-ii具有如图7所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等，本领域技术人员还是可以从本文提供的xrpd数据获取足够的鉴别式a盐的晶型b-ii的信息。
[0154]
在一些实施方案中，式a盐的晶型b-ii可用差示扫描量热分析进行鉴定。在一些实
施方案中，式a盐的晶型b-ii具有如图8所示的差示扫描量热分析曲线。在dsc谱图中，式a盐的晶型b-ii的吸热峰在约203.0-211.4℃。
[0155]
在一些实施方案中，式a盐的晶型b-ii可用热重分析进行鉴定。在一些实施方案中，式a盐的晶型b-ii具有如图8所示的热重分析曲线，其显示该晶型b-ii是无水物或纯晶。
[0156]
在一些实施方案中，式a盐的晶型b-ii基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式a盐的晶型b-ii重量含量达到至少99％，至少95％，至少90％，或更低至80％。又或者，式a盐的晶型b-ii重量含量达到至少70％，或至少60％。或更进一步，式a盐的晶型b-ii重量含量至少达到50％。
[0157]
晶型b-ii的制备方法
[0158]
本文涉及式a盐的晶型b-ii的制备方法，包括:
[0159]
(1)使化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺与对甲苯磺酸反应形成盐，使所形成的盐在由甲醇和水组成的混合溶剂中搅拌；
[0160]
(2)分离得到(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺对甲苯磺酸盐的晶型b-ii固体；
[0161]
(3)任选地，干燥步骤(2)所得固体。
[0162]
在一些实施方案中，所述对甲苯磺酸与化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的摩尔比不少于约1：1。在一些实施方案中，摩尔比为约1.1：1。
[0163]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中的混合溶剂的体积(毫升)与化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的重量(克)之比不少于约10毫升/克(体积质量比)，例如约32毫升/克。
[0164]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中的甲醇和水的体积比为约13：1。
[0165]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中，盐的形成在加热和/或搅拌下进行，加热温度应不高于溶剂体系沸点。
[0166]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中，使所形成的盐在冷却、优选自然冷却下进行搅拌，例如冷却至室温。
[0167]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中，使所形成的盐搅拌1-120小时，例如至少72小时。
[0168]
水合物(晶型b-iii)
[0169]
本发明还提供了式a盐(其中，n为1，m为对甲苯磺酸)的水合物。
[0170]
在一些实施方案中，式a盐(其中，n为1，m为对甲苯磺酸)的水合物是半水合物。
[0171]
在一些实施方案中，式a盐(其中，n为1，m为对甲苯磺酸)的半水合物是晶型b-iii。
[0172]
在一些实施方案中，式a盐的半水合物的晶型b-iii可以通过x-射线粉末衍射进行鉴别。晶型b-iii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.3、5.9、10.7、13.6和15.6度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0173]
在一些实施方案中，式a盐的半水合物的晶型b-iii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.3、5.9、9.9、10.7、11.8、13.6、14.9、15.6和17.6度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0174]
在一些实施方案中，式a盐的半水合物的晶型b-iii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.3、5.9、9.9、10.7、11.8、13.6、14.9、15.6、16.0、17.6、20.0和22.8度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0175]
在一些实施方案中，式a盐的半水合物的晶型b-iii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.3、5.9、9.9、10.7、11.8、13.6、14.9、15.6、16.0、17.6、18.9、20.0、21.6、22.8、25.0和27.0度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0176]
在一些实施方案中，式a盐的半水合物的晶型b-iii具有如图9所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等，本领域技术人员还是可以从本文提供的xrpd数据获取足够的鉴别式a盐的半水合物的晶型b-iii的信息。
[0177]
在一些实施方案中，式a盐的半水合物的晶型b-iii可用差示扫描量热分析进行鉴定。在一些实施方案中，式a盐的半水合物的晶型b-iii具有如图10所示的差示扫描量热分析曲线。在dsc谱图中，式a盐的半水合物的晶型b-iii在约168.1-172.5℃有放热峰，在约199.6-208.3℃有明显的吸热峰。
[0178]
在一些实施方案中，式a盐的半水合物的晶型b-iii可用热重分析进行鉴定。在一些实施方案中，式a盐的半水合物的晶型b-iii具有如图10所示的热重分析曲线，图中曲线显示该晶型b-iii为半水合物。
[0179]
在一些实施方案中，式a盐的半水合物的晶型b-iii基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式a盐的半水合物的晶型b-iii重量含量达到至少99％，至少95％，至少90％，或更低至80％。又或者，式a盐的半水合物的晶型b-iii重量含量达到至少70％，或至少60％。或更进一步，式a盐的半水合物的晶型b-iii重量含量至少达到50％。
[0180]
晶型b-iii的制备方法
[0181]
方法a
[0182]
本文涉及式a盐的水合物的晶型b-iii的制备方法，包括:
[0183]
(1)使化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺与对甲苯磺酸反应形成盐，使所形成的盐在水中搅拌；
[0184]
(2)分离得到(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺对甲苯磺酸盐的晶型b-iii固体；
[0185]
(3)任选地，干燥步骤(2)所得固体。
[0186]
在一些实施方案中，所述对甲苯磺酸与化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的摩尔比不少于约1：1。在一些实施方案中，摩尔比为约1.1：1。
[0187]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中的水的体积(毫升)与化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的重量(克)之比为约54毫升/克(体积质量比)。
[0188]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中，盐的形成在加热和/或搅拌下进行，加热温度应适当，例如约80-85摄氏度。
[0189]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中，使所形成的盐在冷却、优选自然冷却下进行搅拌，例如冷却至室温。
[0190]
方法b
[0191]
本文涉及式a盐的水合物的晶型b-iii的另一种制备方法，包括：
[0192]
将式a盐的晶型b-i于水中在约10-30℃的温度下、例如于室温下搅拌，过滤收集固体，任选进行干燥，得到晶型b-iii。
[0193]
在一些实施方案中，所述搅拌的时间为4天。
[0194]
在一些实施方案中，所述干燥为真空干燥。在一些实施方案中，所述干燥温度和干燥时间要适当，以使固体得到充分干燥并保持所要的晶型性质。在一些实施方案中，干燥温度为60摄氏度。在一些实施方案中，干燥时间为2小时。
[0195]
晶型c-i
[0196]
本发明提供了式a盐(其中，n为1，m为苹果酸)的晶型c-i。
[0197]
在一些实施方案中，式a盐的晶型c-i可以通过x-射线粉末衍射进行鉴别。在一些实施方案中，式a盐的晶型c-i的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括8.6、14.3、15.5、19.5和22.2度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0198]
在一些实施方案中，式a盐的晶型c-i的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括8.6、10.8、14.3、15.5、16.4、17.7、18.4、19.5、22.2和23.8度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0199]
在一些实施方案中，晶型c-i的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括8.6、10.8、14.3、15.5、16.4、17.2、17.7、18.4、19.5、20.9、22.2、22.6、23.8、29.2、29.8和30.7度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0200]
在一些实施方案中，式a盐的晶型c-i的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括8.6、10.8、11.8、13.5、14.3、15.5、16.4、17.2、17.7、18.1、18.4、19.5、20.9、22.2、22.6、23.8、25.8、26.7、27.8、29.2、29.8和30.7度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0201]
在一些实施方案中，式a盐的晶型c-i具有如图11所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等，本领域技术人员还是可以从本文提供的xrpd数据获取足够的鉴别式a盐的晶型c-i的信息。
[0202]
在一些实施方案中，式a盐的晶型c-i可用差示扫描量热分析进行鉴定。在一些实施方案中，式a盐的晶型c-i具有如图12所示的差示扫描量热分析曲线。在dsc谱图中，式a盐的晶型c-i的吸热峰在约211.1-214.9℃。
[0203]
在一些实施方案中，式a盐的晶型c-i可用热重分析进行鉴定。在一些实施方案中，式a盐的晶型c-i具有如图13所示的热重分析曲线，其显示该晶型c-i是无水物或纯晶。
[0204]
在一些实施方案中，式a盐的晶型c-i基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式a盐的晶型c-i重量含量达到至少99％，至少95％，至少90％，或更低至80％。又或者，式a盐的晶型c-i重量含量达到至少70％，或至少60％。或更进一步，式a盐的晶型c-i重量含量至少达到50％。
[0205]
晶型c-i的制备方法
[0206]
本文涉及式a盐的晶型c-i的制备方法，包括:
[0207]
(1)使化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺与苹果酸反应形成盐，使所形成的盐在至少一种溶解溶剂中或在由水互溶性有机溶剂和水组成的混合溶剂中搅拌；
[0208]
(2)分离得到(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺苹果酸盐的晶型c-i固体；
[0209]
(3)任选地，干燥步骤(2)所得固体。
[0210]
在一些实施方案中，所述苹果酸与化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的摩尔比不少于约1：1。在一些实施方案中，摩尔比为约1.1：1。在一些实施方案中，摩尔比为约1.5：1。
[0211]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中的溶解溶剂或混合溶剂的体积(毫升)与化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的重量(克)之比不少于约30毫升/克(体积质量比)，例如38毫升/克，53毫升/克，67毫升/克，86毫升/克，135毫升/克。
[0212]
在一些实施方案中，所述溶解溶剂选自c
1-6
烷基醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇)和四氢呋喃。在一些实施方案中，所述溶解溶剂选自乙醇。
[0213]
在一些实施方案中，所述水互溶性有机溶剂选自c
1-6
烷基醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇)和四氢呋喃。
[0214]
在一些实施方案中，所述水互溶性有机溶剂和水以适当比例混合。在一些实施方案中，水互溶性有机溶剂和水的体积比为从约12:1到1:1，例如乙醇/水(体积比为约1.5：1)，甲醇/水(体积比为约1.5：1)，异丙醇/水(体积比为约1.4：1)，四氢呋喃/水(体积比为约12：1)。
[0215]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中，盐的形成在加热和/或搅拌下进行，加热温度应不高于溶剂体系沸点，例如约40-50摄氏度、约60-70摄氏度和约75-85摄氏度。
[0216]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中，使所形成的盐在冷却、优选自然冷却下进行搅拌，例如冷却至室温或更低的温度，例如约15-20摄氏度。
[0217]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中，使所形成的盐搅拌1-120小时，例如至少12小时，至少14小时，至少20小时，至少72小时。
[0218]
在一些实施方案中，所述步骤(3)中，干燥温度和干燥时间要适当，以使固体得到充分干燥并保持所要的晶型性质。在一些实施方案中，干燥温度为60摄氏度。
[0219]
水合物(晶型c-ii)
[0220]
本发明还提供了式a盐(其中，n为0.5，m为苹果酸)的水合物。
[0221]
在一些实施方案中，式a盐(其中，n为0.5，m为苹果酸)的水合物含0.75分子水。
[0222]
在一些实施方案中，式a盐(其中，n为0.5，m为苹果酸)的含0.75分子水的水合物是晶型c-ii。
[0223]
在一些实施方案中，式a盐的水合物的晶型c-ii可以通过x-射线粉末衍射进行鉴别。晶型c-ii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括11.3、11.6、17.0、20.0、21.6和23.1度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0224]
在一些实施方案中，式a盐的水合物的晶型c-ii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.3、9.5、10.0、11.3、11.6、17.0、20.0、21.6、23.1、26.9和28.3度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0225]
在一些实施方案中，式a盐的水合物的晶型c-ii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.3、9.5、10.0、10.6、11.3、11.6、12.4、12.8、17.0、20.0、21.6、23.1、24.9、26.4、26.9和28.3度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0226]
在一些实施方案中，式a盐的水合物的晶型c-ii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2
θ)包括5.3、9.5、10.0、10.6、11.3、11.6、12.4、12.8、13.6、15.9、17.0、18.4、20.0、20.9、21.6、23.1、24.9、26.4、26.9和28.3度，测得的2θ值有约
±
0.22θ的误差。
[0227]
在一些实施方案中，式a盐的水合物的晶型c-ii具有如图14所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等，本领域技术人员还是可以从本文提供的xrpd数据获取足够的鉴别式a盐的水合物的晶型c-ii的信息。
[0228]
在一些实施方案中，式a盐的水合物的晶型c-ii可用差示扫描量热分析进行鉴定。在一些实施方案中，式a盐的水合物的晶型c-ii具有如图15所示的差示扫描量热分析曲线。在dsc谱图中，式a盐的水合物的晶型c-ii的吸热峰在约70.2-90.4℃和约202.6-215.0℃。
[0229]
在一些实施方案中，式a盐的水合物的晶型c-ii可用热重分析进行鉴定。在一些实施方案中，式a盐的水合物的晶型c-ii具有如图16所示的热重分析曲线，图中曲线显示在30-90℃附近失重为2.61％，该晶型c-ii为含0.75分子水的水合物。
[0230]
在一些实施方案中，式a盐的水合物的晶型c-ii基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式a盐的水合物的晶型c-ii重量含量达到至少99％，至少95％，至少90％，或更低至80％。又或者，式a盐的水合物的晶型c-ii重量含量达到至少70％，或至少60％。或更进一步，式a盐的水合物的晶型c-ii重量含量至少达到50％。
[0231]
晶型c-ii的制备方法
[0232]
本文涉及式a盐的水合物的晶型c-ii的制备方法，包括:
[0233]
(1)使化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺与苹果酸反应形成盐，使所形成的盐在由乙腈和水组成的混合溶剂中搅拌；
[0234]
(2)分离得到(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺苹果酸盐的晶型c-ii固体；
[0235]
(3)任选地，干燥步骤(2)所得固体。
[0236]
在一些实施方案中，所述苹果酸与化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的摩尔比不少于约1：1。在一些实施方案中，摩尔比为约1.1：1。
[0237]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中的混合溶剂的体积(毫升)与化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的重量(克)之比为约88毫升/克(体积质量比)。
[0238]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中的水和乙腈的体积比不少于约6：1。在一些实施方案中，体积比为约6：1。
[0239]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中，盐的形成在加热和/或搅拌下进行，加热温度应不高于溶剂体系沸点，例如约80-85摄氏度。
[0240]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中，使所形成的盐在冷却、优选自然冷却下进行搅拌，例如冷却至室温。
[0241]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中，使所形成的盐搅拌1-120小时，例如至少18小时。
[0242]
水合物(晶型c-iii)
[0243]
本发明还提供了式a盐(其中，n为0.5，m为苹果酸)的水合物。
[0244]
在一些实施方案中，式a盐(其中，n为0.5，m为苹果酸)的水合物是一水合物。
[0245]
在一些实施方案中，式a盐(其中，n为0.5，m为苹果酸)的一水合物是晶型c-iii。
[0246]
在一些实施方案中，式a盐的一水合物的晶型c-iii可以通过x-射线粉末衍射进行鉴别。晶型c-iii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.3、10.6、17.0、17.9和25.2度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0247]
在一些实施方案中，式a盐的一水合物的晶型c-iii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.3、10.6、12.8、17.0、17.9、20.3、21.7、22.5和25.2度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0248]
在一些实施方案中，式a盐的一水合物的晶型c-iii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.3、10.6、11.8、12.8、16.0、17.0、17.9、18.9、20.3、21.7、22.5和25.2度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0249]
在一些实施方案中，式a盐的一水合物的晶型c-iii的粉末x-射线衍射特征衍射角(2θ)包括5.3、10.6、11.8、12.8、16.0、17.0、17.9、18.6、18.9、20.3、21.7、22.5、23.1、25.2、25.6和27.4度，测得的2θ值有约
±
0.2 2θ的误差。
[0250]
在一些实施方案中，式a盐的一水合物的晶型c-iii具有如图17所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等，本领域技术人员还是可以从本文提供的xrpd数据获取足够的鉴别式a盐的一水合物的晶型c-iii的信息。
[0251]
在一些实施方案中，式a盐的一水合物的晶型c-iii可用差示扫描量热分析进行鉴定。在一些实施方案中，式a盐的一水合物的晶型c-iii具有如图18所示的差示扫描量热分析曲线。在dsc谱图中，式a盐的一水合物的晶型c-iii的吸热峰在约69.9-88.5℃和约201.6-206.7℃。
[0252]
在一些实施方案中，式a盐的一水合物的晶型c-iii可用热重分析进行鉴定。在一些实施方案中，式a盐的一水合物的晶型c-iii具有如图19所示的热重分析曲线，图中曲线显示在30-90℃附近失重为3.2％，该晶型c-iii为一水合物。
[0253]
在一些实施方案中，式a盐的一水合物的晶型c-iii基本不含有本文中所述的其他晶型。例如式a盐的一水合物的晶型c-iii重量含量达到至少99％，至少95％，至少90％，或更低至80％。又或者，式a盐的一水合物的晶型c-iii重量含量达到至少70％，或至少60％。或更进一步，式a盐的一水合物的晶型c-iii重量含量至少达到50％。
[0254]
晶型c-iii的制备方法
[0255]
本文涉及式a盐的水合物的晶型c-iii的制备方法，包括:
[0256]
(1)使化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺与苹果酸反应形成盐，使所形成的盐在由乙醇和水组成的混合溶剂中搅拌；
[0257]
(2)分离得到(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺苹果酸盐的晶型c-iii固体；
[0258]
(3)任选地，干燥步骤(2)所得固体。
[0259]
在一些实施方案中，所述苹果酸与化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的摩尔比不少于约1：1。在一些实施方案中，摩尔比为约1.5：1。
[0260]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中的混合溶剂的体积(毫升)与化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺的重量(克)之比为约55毫升/克(体积质量比)。
[0261]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中的水和乙醇的体积比不少于约4：1。在一些实施方案中，体积比为约4：1。
[0262]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中，盐的形成在加热和/或搅拌下进行，加热温度应不高于溶剂体系沸点，例如约80摄氏度。
[0263]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中，使所形成的盐在冷却、优选自然冷却下进行搅拌，例如冷却至室温或更低的温度，例如约15-20摄氏度。
[0264]
在一些实施方案中，所述步骤(1)中，使所形成的盐搅拌1-120小时，例如至少12小时。
[0265]
涉及式a盐或其溶剂合物的各晶型的上述制备方法的各个实施方案中的特征可以任意进行相互组合，这些相互组合得到的各个方案包括在本发明的范围内，就如同在本文中具体地且逐一地列出这些相互组合得到的方案一样。
[0266]
药物组合物和治疗方法
[0267]
式a盐或其溶剂合物或者式a盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型a-i、晶型b-i、晶型b-ii、晶型b-iii、晶型c-i、晶型c-ii和晶型c-iii)可用于治疗疾病，如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症。所述癌症优选血液系统恶性肿瘤。所述自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、舍格林氏综合症、iga肾病、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化症、重症肌无力、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合症、哮喘、淋巴瘤(如b细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤)、白血病(如慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病)和多发性骨髓瘤。
[0268]
本文提供了治疗对抑制syk激酶活性有响应的疾病的方法，包括施用由式a盐形成的活性药物成分，或者是本发明的式a盐或其溶剂合物或者式a盐或其溶剂合物的晶型如晶型a-i、晶型b-i、晶型b-ii、晶型b-iii、晶型c-i、晶型c-ii或晶型c-iii中的一种或多种。
[0269]
在一些实施方案中，这种治疗方法至少针对一种对抑制syk激酶活性有响应的疾病，如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(优选血液系统恶性肿瘤)。其中，向有需要的个体施用有效量的本发明的药物组合物进行治疗，所述药物组合物中包含至少一种药学可接受载体，以及式a盐或其溶剂合物或者式a盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型a-i、晶型b-i、晶型b-ii、晶型b-iii、晶型c-i、晶型c-ii或晶型c-iii)中的一种或多种。
[0270]
选自式a盐、或式a盐的晶型、或式a盐的溶剂合物或其晶型(例如晶型a-i、晶型b-i、晶型b-ii、晶型b-iii、晶型c-i、晶型c-ii或晶型c-iii)的至少一种活性药物成分达到预期生理作用的给药量取决于多种因素，例如，使用目的，给药方式，以及病人的临床状况。每天的剂量可能是例如范围从0.01mg到3g每天(如从0.05mg到2g每天，甚至从100mg到1g每天)。可口服给药的单位剂量制剂包括例如片剂或胶囊。
[0271]
为达到以上提到的治疗目的，选自式a盐或其溶剂合物或者式a盐或其溶剂合物的晶型的至少一种活性药物成分可以以化合物本身的形式给药，但是通常它们都以与一种或多种可药用载体或辅料组成药物组合物的形式来使用。
[0272]
代表性的载体或辅料应该是与组合物中其它成分相容的，并且不会危害患者的健
康。载体或辅料可以是固体或液体，或是两者都有，它们与式a盐或其溶剂合物或者式a盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型a-i、晶型b-i、晶型b-ii、晶型b-iii、晶型c-i、晶型c-ii和/或晶型c-iii)组成药物组合物或单位剂型(例如，片剂、胶囊剂)，它可含以重量计0.05％到95％的式a盐。本发明中所述的药物组合物可由已知的药物制备方法制得，例如方法中包括与药学上可接受的载体和/或辅料及稀释剂的混合等。
[0273]
在一些实例中，选自式a盐或其溶剂合物或者式a盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型a-i、晶型b-i、晶型b-ii、晶型b-iii、晶型c-i、晶型c-ii和晶型c-iii)的至少一种活性药物成分可与至少一种组分组合起来，所述组分例如是载体和/或辅料和/或稀释剂，其可以选自甜味剂、矫味剂、着色剂、染料和乳化剂。
[0274]
在一些实例中，式a盐或其溶剂合物或者式a盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型a-i、晶型b-i、晶型b-ii、晶型b-iii、晶型c-i、晶型c-ii和晶型c-iii)不会在与一种或多种药学上可接受的载体和/或辅料和/或稀释剂制成制剂时发生转化。在另一些实例中，式a盐或其溶剂合物或者式a盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型a-i、晶型b-i、晶型b-ii、晶型b-iii、晶型c-i、晶型c-ii或晶型c-iii)在与一种或多种药学上可接受的载体和/或辅料和/或稀释剂制成制剂时可能会转化，其全部或部分地转化成一种或多种晶型，包括转化成非固态形式。在一些实例中，本发明的晶型a-i或其他晶型在制成药物组合物时可以被溶解。因此，在这些“溶解”的实例中，晶型a-i或其他晶型在药物组合物中已不再以它们各自的晶型存在。
[0275]
在一些实例中，至少一种选自式a盐或其溶剂合物或者式a盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型a-i、晶型b-i、晶型b-ii、晶型b-iii、晶型c-i、晶型c-ii和晶型c-iii)的活性药物成分被制成合适的制剂形式给药。
[0276]
本发明所描述的药物组合物可以是那些适用于口服和经口(如舌下)的给药方式的剂型，而合适的给药方式可能取决于每个病例的病情以及治疗情况的严重性，也取决于选自式a盐或其溶剂合物或者式a盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型a-i、晶型b-i、晶型b-ii、晶型b-iii、晶型c-i、晶型c-ii和晶型c-iii)的活性药物成分在制备药物组合物中使用的具体形式的性质。
[0277]
由选自式a盐或其溶剂合物或者式a盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型a-i、晶型b-i、晶型b-ii、晶型b-iii、晶型c-i、晶型c-ii和晶型c-iii)的至少一种活性药物成分来制成用于口服的合适的药物组合物也可能是单位剂型的形式，例如，胶囊，扁囊和片剂，包括可吮吸的片剂，每一种都由至少一种本发明所述的活性药物成分定量地制得；其制剂形式也可以选自粉末，颗粒，溶液，在水或非水液体的混悬剂，水包油和油包水的乳剂。这些组合物也可如上文所述由任何适用的药物制剂的制备方法制得，例如，这些方法包括以下步骤：将选自式a盐或其溶剂合物或者式a盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型a-i、晶型b-i、晶型b-ii、晶型b-iii、晶型c-i、晶型c-ii和晶型c-iii)的至少一种活性药物成分以及载体和/或辅料和/或稀释剂(可由一种或更多的添加成分组成)混合起来。这些组合物通常可由选自式a盐或其溶剂合物或者式a盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型a-i、晶型b-i、晶型b-ii、晶型b-iii、晶型c-i、晶型c-ii和晶型c-iii)的至少一种活性药物成分和液体或经精细分割的固体载体均匀地、均相地混合制备而成，其产品是可以做成一定形状的。
[0278]
选自式a盐或其溶剂合物或者式a盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型a-i、晶型b-i、
晶型b-ii、晶型b-iii、晶型c-i、晶型c-ii和晶型c-iii)的至少一种活性药物成分也可以与一种或更多其它活性成分组合使用(例如在协同治疗中)。当被组合使用时，活性成分可以是分开的组合物，用于在治疗中通过相同或不同的施用途径同时施用或者在不同时间分别(例如以任何次序相继施用)施用，或者它们也可以在同一药物组合物中一起施用。
[0279]
在一些实例中，选自式a盐或其溶剂合物或者式a盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型a-i、晶型b-i、晶型b-ii、晶型b-iii、晶型c-i、晶型c-ii和晶型c-iii)的至少一种活性药物成分可以和一种或多种已知有治疗作用的其它活性成分同时施用，如用于治疗对抑制syk激酶活性有响应的疾病，例如自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症(优选血液系统恶性肿瘤)。
[0280]
这里所说的“组合使用”是用来定义选自式a盐或其溶剂合物或者式a盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型a-i、晶型b-i、晶型b-ii、晶型b-iii、晶型c-i、晶型c-ii和晶型c-iii)的至少一种活性药物成分与一种或多种其它活性成分的联用，如在治疗自身免疫性疾病或炎症性疾病中联用(例如，可与抗免疫制剂、类固醇联用)、在抗肿瘤方法中联用(例如，可与btk抑制剂、pi3kδ抑制剂、bcl-2抑制剂、来那度胺(lenalidomide)联用)。btk抑制剂的实例包括但不限于依鲁替尼(ibrutinib)、acp-196(acalabrutinib)、cc-292(spebrutinib)、ono-4059(tirabrutinib)、bgb-3111和gdc-0853。pi3kδ抑制剂的实例包括但不限于艾代拉利司(idelalisib)、ipi-145(duvelisib)、tgr-1202(umbralisib)、gs-9820(acalisib)和incb-050465。bcl-2抑制剂的实例包括但不限于维奈妥拉(venetoclax，abt-199)和abt-263(navitoclax)。此处，“抗肿瘤方法”可指任何以治疗癌症(包括血液系统恶性肿瘤)为目的的方法。抗肿瘤方法的实例包括但不限于：化疗法、放疗法、靶向治疗和免疫疗法。
[0281]
抗免疫制剂的实例包括但不限于肾上腺皮质激素类药物(如丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、曲安奈德或布地奈德)、疾病修饰剂(如抗疟药、甲氨蝶呤、水杨酸偶氮磺胺吡啶、马沙拉嗪、咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、甲硝哒唑、d-青霉胺)、非甾体抗炎药(如对乙酰氨基酚、阿司匹林、水杨酸钠、咳乐钠、水杨酸镁、胆碱水杨酸镁、双水杨酸、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、二氟苯水杨酸、依托度酸、非诺洛芬钙、氟比洛芬、吡罗昔康、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、甲氯灭酸的结合碱、甲氯灭酸钠、甲灭酸、萘普酮、奥沙普秦、丁基苯基硝酮、舒林酸、或甲苯酰吡啶乙酸)、cox-2抑制剂、细胞因子合成/释放抑制剂(如抗细胞因子抗体、抗细胞因子受体抗体等等)。
[0282]
因此，本文所述的方法不限于给药的顺序，可以同时给药或给药之前或之后给予一种或多种的其他活性成分。上文所述的组合中，至少一种药物活性成分来自于式a盐或其溶剂合物或者式a盐或其溶剂合物的晶型(例如晶型a-i、晶型b-i、晶型b-ii、晶型b-iii、晶型c-i、晶型c-ii和晶型c-iii)。
[0283]
以下为非限制性的实例。
[0284]
实验部分
[0285]
实施例中所用的化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺原料根据wo2012167733a1制备得到。
[0286]
本发明所用的所有试剂(除了中间体)均为商业市场购得。所有化合物的名称(除了试剂)由软件chembiodraw ultra 16.0产生。
[0287]
除另有注明外，粉末x射线衍射光谱是通过德国bruker d8 advance(靶：cu，电压：40kv，电流：40ma，扫描速度：4度/分钟，步长：0.02度，测定范围：3-45度)测定。
[0288]
除另有注明外，差示扫描量热分析测定是通过德国耐驰公司的dsc 204f1(吹扫气体：氮气，流速：20-60ml min-1
，升温速度：5-10℃/分钟，测定范围：30℃
→
300℃)测定，样品测量使用了轧孔铝盘，使用铟进行温度校正。
[0289]
除另有注明外，热重分析通过德国耐驰公司的tga 209f1(吹扫气体：氮气，升温速度：10℃/分钟)测定。
[0290]
图8和图10的差示扫描量热分析和热重分析是分别通过美国ta公司的dsc q2000和tg q500测定。
[0291]
实施例1：式a盐的晶型a-i的制备
[0292]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克，0.21毫摩尔)悬浮于1毫升乙醇中，搅拌下加热至微微回流，向其中加入1m的醋酸水溶液0.315毫升，溶液澄清，停止加热。室温下搅拌5天，过滤，干燥得黄色固体71.52毫克。
[0293]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.88(d,j＝1.9hz,1h),8.59(d,j＝1.9hz,1h),8.12(d,j＝8.3hz,2h),7.53(s,1h),7.33(d,j＝8.3hz,2h),7.07(t,j＝5.6hz,1h),4.06
–
3.94(m,4h),3.89(tdd,j＝6.6,3.9,2.4hz,1h),3.70(dtd,j＝10.9,6.9,4.5hz,2h),3.11(dd,j＝12.3,2.0hz,2h),2.93(dd,j＝10.4,3.0hz,2h),2.85(d,j＝1.7hz,3h),2.83
–
2.75(m,2h),2.74
–
2.63(m,1h),2.05(s,2h),2.02(d,j＝13.9hz,2h),1.97
–
1.83(m,2h)。
[0294]
所得粉末样品为式a盐的晶型a-i，其粉末x-射线衍射图谱如图1所示。从中择出的峰有以下值：6.2、9.4、10.8、12.1、14.1、15.8、16.3、17.2、19.0、19.3、20.1、21.1、21.7、22.2、22.7、24.6、25.4、26.8、27.2、27.5、29.2、30.6和31.8度，每个不同的角度误差
±
0.2度(2θ)，其中特征峰为6.2、9.4、16.3、17.2和19.0度。dsc测试结果如图2所示，显示晶型a-i在约162.8-179.6℃和约217.0-219.4℃有明显的吸热峰。
[0295]
实施例2：式a盐的晶型a-i的制备
[0296]
将冰醋酸(0.124毫升，2.1毫摩尔)和(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克，0.21毫摩尔)加入到2毫升乙醇中，搅拌下加热溶解后停止加热，向其中加入0.5毫升异丙醚，继续室温搅拌过夜，过滤，干燥得黄色固体60毫克。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a盐的晶型a-i样品一致。
[0297]
实施例3：式a盐的晶型a-i的制备
[0298]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克，0.21毫摩尔)与1m的醋酸水溶液0.5毫升在95％乙醇(5毫升)中混合，搅拌下加热溶解后将混合液温度降至室温，再向其中加入0.2毫升异丙醚，室温搅拌过夜，过滤，干燥得20毫克黄色固体。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a盐的晶型a-i样品一致。
[0299]
实施例4：式a盐的晶型a-i的制备
[0300]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克，2.1毫摩尔)加入到4毫升乙醇中，搅拌下加热至50-55℃，向其中加
入3毫升冰醋酸，得到澄清溶液。向其中滴加9毫升甲基叔丁基醚，于50-55℃保温30分钟后降温至20-25℃，继续搅拌17小时，过滤，55℃真空干燥5小时，得产品0.98克，收率：87％，纯度：99.55％。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a盐的晶型a-i样品一致。
[0301]
实施例5：式a盐的晶型a-i的制备
[0302]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(4.0克，8.29毫摩尔)加入到由16毫升乙醇和10毫升水形成的混合溶剂中，搅拌下加热至70-75℃，向其中加入1.42毫升冰醋酸，得到澄清溶液。向其中慢慢加入100毫升乙醇，搅拌下于70-75℃保温30分钟后慢慢降温至0-5℃，过滤析出的固体，55℃真空干燥17小时，得产品3.8g，收率：84％，纯度：99.77％。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a盐的晶型a-i样品一致。
[0303]
实施例6：式a盐的晶型a-i的制备
[0304]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克，2.1毫摩尔)加入到4毫升异丙醇中，搅拌下加热至50-55℃，向其中加入3毫升冰醋酸，得到澄清溶液。向其中滴加9毫升甲基叔丁基醚，于50-55℃保温30分钟后降温至20-25℃，继续搅拌17小时，过滤，55℃真空干燥5小时，得产品0.99克，收率：88％，纯度：99.54％。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a盐的晶型a-i样品一致。
[0305]
实施例7：式a盐的晶型a-i的制备
[0306]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(48毫克，0.1毫摩尔)混悬于4毫升异丙醇中，搅拌下加热至80℃，向其中加入1m醋酸水溶液0.32毫升，得澄清溶液。冷却至室温后搅拌过夜，过滤，干燥得固体40毫克。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a盐的晶型a-i样品一致。
[0307]
实施例8：式a盐的晶型a-i的制备
[0308]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克，2.1毫摩尔)混悬于10毫升异丙醇中，加热至80-85℃，加入1m的醋酸水溶液3.11毫升，得到澄清溶液。向其中加入10毫升异丙醇，并将反应体系温度降至室温，搅拌过夜。过滤收集固体，滤饼用异丙醇洗涤，60℃真空干燥2小时，得产品880毫克，纯度：99.2％。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a盐的晶型a-i样品一致。
[0309]
实施例9：式a盐的晶型a-i的制备
[0310]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克，0.21毫摩尔)悬浮于1毫升乙腈中，搅拌下加热至微微回流，向其中加入1m的醋酸水溶液0.315毫升，溶液澄清，停止加热，室温下搅拌过夜，向其中加入1毫升乙腈，继续搅拌5天，过滤，干燥得黄色固体38.54毫克。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a盐的晶型a-i样品一致。
[0311]
实施例10：式a盐的晶型a-i的制备
[0312]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(48毫克，0.1毫摩尔)混悬于4.5毫升乙腈中，加热至80-85℃，加入1m的醋酸水溶液0.2毫升和水0.1毫升，得到澄清溶液，再将反应体系温度降至室温，搅拌过夜。过滤
收集固体，干燥得产品39.4毫克。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a盐的晶型a-i样品一致。
[0313]
实施例11：式a盐的晶型a-i的制备
[0314]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克，0.21毫摩尔)混悬于1毫升丙酮中，加热至微微回流，加入1m的醋酸水溶液0.315毫升，得到澄清溶液，停止加热。反应体系室温搅拌过夜，产品析出，继续室温搅拌5天。过滤收集固体，室温干燥得产品76.04毫克。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a盐的晶型a-i样品一致。
[0315]
实施例12：式a盐的晶型a-i的制备
[0316]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克，2.1毫摩尔)在60-64℃下溶于冰醋酸3毫升，向其中滴加叔丁醇18毫升，加毕，继续搅拌30分钟；降温至20-25℃后继续搅拌17小时，过滤收集固体，60℃真空干燥6小时，得产品1.04克，收率：92％，纯度：98.74％。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a盐的晶型a-i样品一致。
[0317]
实施例13：式a盐的晶型a-i的制备
[0318]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克，2.1毫摩尔)混悬于由二氧六环6毫升和水2毫升组成的混合溶剂中，搅拌下加热至45-50℃，加入冰醋酸0.36毫升，得澄清溶液。于50-55℃下向其中加入二氧六环10毫升。反应体系降温至20-25℃，并继续搅拌2小时。过滤收集固体，55℃真空干燥得产品0.7克，收率：62％，纯度：99.83％。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a盐的晶型a-i样品一致。
[0319]
实施例14：式a盐的晶型a-i的制备
[0320]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克，2.1毫摩尔)在40-50℃下溶于冰醋酸3毫升，向其中滴加二氧六环35毫升，加毕，反应体系降温至20-25℃，搅拌1小时，继续降温至5-10℃并搅拌1小时，过滤收集固体，55℃真空干燥17小时，得产品0.23克。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a盐的晶型a-i样品一致。
[0321]
实施例15：式a盐的晶型a-i的制备
[0322]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(0.5克，1.04毫摩尔)在40-45℃下溶于二氯甲烷9.5毫升中，搅拌下向其中加入冰醋酸0.12毫升，再加入甲基叔丁基醚3毫升，于40-45℃保温搅拌10分钟，随后降至20-25℃并继续搅拌17小时。过滤收集固体，55℃真空干燥4小时，得产品0.5克，纯度：99.56％。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a盐的晶型a-i样品一致。
[0323]
实施例16：式a盐的晶型a-i的制备
[0324]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(48毫克，0.1毫摩尔)混悬于1毫升甲醇中，加热至70℃，加入1m的醋酸水溶液0.2毫升，得到澄清溶液。将反应体系温度降至室温，搅拌过夜。过滤收集固体，干燥得产品30.2毫克。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a盐的晶型a-i样品
一致。
[0325]
实施例17：式a盐的晶型a-i的制备
[0326]
(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.5克，3.11毫摩尔)和冰醋酸0.37克悬浮于由丙酮6毫升和水3毫升组成的混合溶剂中，加热至50℃，在此温度下搅拌20分钟后慢慢向其中加入丙酮27毫升，升温至60℃搅拌2小时，然后自然降温至室温并搅拌过夜，过滤收集固体，干燥得产品1.4克，纯度：99.72％。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例1中所得式a盐的晶型a-i样品一致。
[0327]
实施例18：式a盐的晶型b-i的制备
[0328]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克，2.1毫摩尔)混悬于由异丙醇30毫升和水4.6毫升组成的混合溶剂中，搅拌下加热到80-85℃，加入1m的对甲苯磺酸水溶液2.3毫升，反应体系溶清后降温至15-20℃，继续搅拌16小时。过滤收集固体，干燥，得产品1.06克。
[0329]1h nmr(400mhz,dmso)δ8.03
–
7.99(m,j＝2.0hz,1h),7.76
–
7.73(m,j＝2.0hz,1h),7.18
–
7.11(m,j＝8.4hz,2h),7.06
–
6.99(m,j＝6.0hz,1h),6.58
–
6.55(m,1h),6.47
–
6.42(m,2h),6.41
–
6.36(m,j＝8.4hz,2h),6.10
–
6.05(m,j＝7.8hz,2h),3.13
–
3.04(m,1h),3.04
–
2.96(m,j＝12.5,3.2hz,1h),2.83
–
2.64(m,7h),2.18
–
2.11(m,j＝12.2hz,1h),2.08
–
1.96(m,j＝12.5,8.7hz,1h),1.89(s,3h),1.86
–
1.78(m,j＝12.0,9.6hz,3h),1.74
–
1.66(m,j＝12.0hz,1h),1.25(s,3h),0.94
–
0.85(m,j＝12.6hz,2h),0.77
–
0.64(m,2h)。
[0330]
所得粉末样品为式a盐的晶型b-i，其粉末x-射线衍射图谱如图4所示。从中择出的峰有以下值：4.9、5.5、6.8、9.6、10.1、14.4、14.8、15.9、16.4、17.3、18.4、19.3、19.8、20.7、21.4、22.5、23.2、25.0、26.1、27.0和29.0度，每个不同的角度误差
±
0.2度(2θ)，其中特征峰为4.9、5.5、9.6、14.4、16.4和19.8度。dsc测试结果如图5所示，显示晶型b-i的吸热峰在约205.7-209.6℃。
[0331]
实施例19：式a盐的晶型b-i的制备
[0332]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(48毫克，0.1毫摩尔)在80℃下混悬于95％乙醇1.5毫升中，向其中加入1m的对甲苯磺酸水溶液0.11毫升，得到澄清溶液。将反应体系降温至15-20℃后继续搅拌3小时。过滤，干燥得产品。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例18中所得式a盐的晶型b-i样品一致。
[0333]
实施例20：式a盐的晶型b-i的制备
[0334]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克，0.21毫摩尔)悬浮于1毫升乙醇中，搅拌下加热至微微回流，向其中加入1m的对甲苯磺酸水溶液0.23毫升，溶液澄清，停止加热析出油状物，加入乙醇2毫升后继续室温下搅拌3天，过滤，干燥得固体124.36毫克。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例18中所得式a盐的晶型b-i样品一致。
[0335]
实施例21：式a盐的晶型b-i的制备
[0336]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克，0.21毫摩尔)混悬于由乙醇2毫升和水0.23毫升组成的混合溶剂
中，加热至80-90℃，向其中加入1m的对甲苯磺酸水溶液0.23毫升后得到澄清溶液。冷却至室温并继续搅拌16小时。过滤收集固体，室温干燥，得产品85毫克。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例18中所得式a盐的晶型b-i样品一致。
[0337]
实施例22：式a盐的晶型b-i的制备
[0338]
将约50毫克式a盐的晶型b-ii样品混悬于95％乙醇约0.5毫升中在20℃搅拌4天，过滤收集固体，得产品。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例18中所得式a盐的晶型b-i样品一致。
[0339]
实施例23：式a盐的晶型b-i的制备
[0340]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克，0.21毫摩尔)悬浮于1毫升异丙醇中，搅拌下加热至微微回流，向其中加入1m的对甲苯磺酸水溶液0.23毫升，溶液澄清，停止加热析出油状物，加入异丙醇3毫升后继续室温下搅拌3天，过滤，干燥得固体131.92毫克。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例18中所得式a盐的晶型b-i样品一致。
[0341]
实施例24：式a盐的晶型b-i的制备
[0342]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克，0.21毫摩尔)悬浮于1毫升丙酮中，搅拌下加热至微微回流，向其中加入1m的对甲苯磺酸水溶液0.23毫升，溶液澄清，停止加热析出油状物，加入丙酮4毫升后继续室温下搅拌3天，过滤，干燥得固体94.77毫克。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例18中所得式a盐的晶型b-i样品一致。
[0343]
实施例25：式a盐的晶型b-ii的制备
[0344]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(100毫克，0.21毫摩尔)悬浮于1毫升甲醇中，搅拌下加热至微微回流，向其中加入1m的对甲苯磺酸水溶液0.23毫升，溶液澄清，停止加热析出油状物，加入甲醇2毫升后继续室温下搅拌3天，过滤，干燥得固体71.66毫克。
[0345]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.88(d,j＝1.9hz,1h),8.57(d,j＝1.9hz,1h),8.07(d,j＝8.4hz,2h),7.65(d,j＝8.2hz,2h),7.55(s,1h),7.31(d,j＝8.3hz,2h),7.07(d,j＝7.9hz,2h),6.95(t,j＝6.0hz,1h),4.21
–
4.12(m,1h),4.04
–
3.88(m,6h),3.47(dd,j＝42.8,12.1hz,2h),3.12
–
3.03(m,1h),2.98(t,j＝11.8hz,1h),2.83(s,3h),2.80
–
2.75(m,2h),2.71
–
2.62(m,1h),2.28(s,3h),1.98(d,j＝12.4hz,2h),1.92
–
1.84(m,2h)。
[0346]
所得粉末样品为式a盐的晶型b-ii，其粉末x-射线衍射图谱如图7所示。从中择出的峰有以下值：5.1、6.0、9.5、10.2、14.3、14.8、15.3、15.8、17.1、17.9、19.1、19.7、20.2、20.8、22.4、23.4、26.0和27.2度，每个不同的角度误差
±
0.2度(2θ)，其中特征峰为5.1、6.0、10.2、17.1和19.1度。dsc测试结果如图8所示，显示晶型b-ii的吸热峰在约203.0-211.4℃。
[0347]
实施例26：式a盐的晶型b-iii的制备
[0348]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(48毫克，0.1毫摩尔)在80-85℃下混悬于水2.5毫升中，向其中加入1m的对甲苯磺酸水溶液0.11毫升后得澄清溶液，搅拌下降温至室温，析出沉淀，过滤，干燥得固体。
[0349]
所得粉末样品为式a盐的晶型b-iii，其粉末x-射线衍射图谱如图9所示。从中择出
的峰有以下值：5.3、5.9、9.9、10.7、11.8、13.6、14.9、15.6、16.0、17.6、18.9、20.0、21.6、22.8、25.0和27.0度，每个不同的角度误差
±
0.2度(2θ)，其中特征峰为5.3、5.9、10.7、13.6和15.6度。dsc测试结果如图10所示，显示晶型b-iii在约168.1-172.5℃有放热峰，在约199.6-208.3℃有明显的吸热峰。
[0350]
实施例27：式a盐的晶型b-iii的制备
[0351]
将约50毫克式a盐的晶型b-i样品混悬于水0.5毫升中，室温下搅拌4天，过滤收集固体，60℃真空干燥2小时，得产品。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例26中所得式a盐的晶型b-iii样品一致。
[0352]
实施例28：式a盐的晶型c-i的制备
[0353]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(96.5毫克，0.2毫摩尔)混悬于异丙醇3毫升中，搅拌下加热至80-85℃，向其中加入1m的苹果酸水溶液0.3毫升和水1.8毫升，反应体系变为澄清溶液。冷却至室温，搅拌过夜。过滤收集固体，干燥得产品97.7毫克。
[0354]1h nmr(400mhz,dmso)δ9.03(d,j＝2.0hz,1h),8.77(d,j＝2.0hz,1h),8.17(d,j＝8.4hz,2h),7.98(t,j＝6.1hz,1h),7.58(s,1h),7.41(d,j＝8.4hz,2h),4.07
–
3.94(m,3h),3.91(dd,j＝9.8,4.2hz,1h),3.78
–
3.61(m,8h),3.07
–
2.66(m,14h),2.33(dd,j＝15.6,4.2hz,1h),1.93(d,j＝13.2hz,2h),1.74(dt,j＝12.5,8.9hz,2h)。
[0355]
所得粉末样品为式a盐的晶型c-i，其粉末x-射线衍射图谱如图11所示。从中择出的峰有以下值：8.6、10.8、11.8、13.5、14.3、15.5、16.4、17.2、17.7、18.1、18.4、19.5、20.9、22.2、22.6、23.8、25.8、26.7、27.8、29.2、29.8和30.7度，每个不同的角度误差
±
0.2度(2θ)，其中特征峰为8.6、14.3、15.5、19.5和22.2度。dsc测试结果如图12所示，显示晶型c-i的吸热峰在约211.1-214.9℃。
[0356]
实施例29：式a盐的晶型c-i的制备
[0357]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克，2.1毫摩尔)混悬于乙醇20毫升中，加热至80℃，向其中加入1m的苹果酸水溶液3.1毫升，再加入水12毫升，反应体系变为澄清溶液。然后再加入乙醇3毫升，冷却反应体系温度至15-20℃，并继续搅拌14小时。过滤，60℃真空干燥2小时，得产品1.03克，纯度99.7％。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例28中所得式a盐的晶型c-i样品一致。
[0358]
实施例30：式a盐的晶型c-i的制备
[0359]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(96.5毫克，0.2毫摩尔)与四氢呋喃7毫升、水0.7毫升和1m的苹果酸水溶液0.3毫升混合加热溶解，得澄清溶液，然后将反应体系冷却至15-20℃后，加入四氢呋喃5毫升，并继续搅拌3天，过滤，干燥得产品87.9毫克。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例28中所得式a盐的晶型c-i样品一致。
[0360]
实施例31：式a盐的晶型c-i的制备
[0361]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(96.5毫克，0.2毫摩尔)与甲醇5毫升、水3毫升和1m的苹果酸水溶液0.3毫升混合加热至75-80℃，得澄清溶液，然后将反应体系搅拌下慢慢冷却至15-20℃后，过滤，干
燥得产品104毫克。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例28中所得式a盐的晶型c-i样品一致。
[0362]
实施例32：式a盐的晶型c-i的制备
[0363]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(48毫克，0.1毫摩尔)混悬于乙醇3毫升中，向其中加入混悬于乙醇0.2毫升的苹果酸14.8毫克，反应体系在40℃保温搅拌20小时，搅拌下冷却至室温，过滤，干燥，得产品约40毫克。经检测，所得样品的x射线粉末衍射谱与实施例28中所得式a盐的晶型c-i样品一致。
[0364]
实施例33：式a盐的晶型c-ii的制备
[0365]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(48毫克，0.1毫摩尔)、水3.5毫升、乙腈0.6毫升和1m的苹果酸水溶液0.11毫升混合，搅拌下加热至80-85℃溶解，然后反应液冷却至室温，并继续搅拌18小时。过滤，干燥得产品35.2毫克。
[0366]1h nmr(400mhz,dmso)δ9.02(d,j＝2.0hz,1h),8.77(d,j＝2.0hz,1h),8.17(d,j＝8.4hz,2h),7.89(t,j＝6.0hz,1h),7.57(s,1h),7.42(d,j＝8.4hz,2h),3.89(d,j＝9.1hz,2h),3.84(dd,j＝10.8,3.4hz,1h),3.80
–
3.63(m,5h),3.56(dd,j＝23.4,11.8hz,2h),3.08(d,j＝12.7hz,1h),2.92(d,j＝2.1hz,4h),2.85(dd,j＝12.2,9.8hz,5h),2.70(dt,j＝22.5,11.2hz,3h),2.46(d,j＝10.8hz,1h),2.31(dd,j＝15.6,3.4hz,1h),1.93(d,j＝12.9hz,2h),1.74(dt,j＝12.2,8.5hz,2h)。
[0367]
所得粉末样品为式a盐的晶型c-ii，其粉末x-射线衍射图谱如图14所示。从中择出的峰有以下值：5.3、9.5、10.0、10.6、11.3、11.6、12.4、12.8、13.6、15.9、17.0、18.4、20.0、20.9、21.6、23.1、24.9、26.4、26.9和28.3度，每个不同的角度误差
±
0.2度(2θ)，其中特征峰为11.3、11.6、17.0、20.0、21.6和23.1度。dsc测试结果如图15所示，显示晶型c-ii的吸热峰在约70.2-90.4℃和约202.6-215.0℃。
[0368]
实施例34：式a盐的晶型c-iii的制备
[0369]
将(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(1.0克，2.1毫摩尔)、乙醇11毫升、水41毫升和1m的苹果酸水溶液3.1毫升混合，加热至80℃溶解，然后将反应体系慢慢冷却到15-20℃，并继续搅拌过夜。过滤收集固体，干燥得产品0.94克，纯度99.7％。
[0370]1h nmr(400mhz,dmso)δ9.02(d,j＝2.0hz,1h),8.76(d,j＝2.0hz,1h),8.16(d,j＝8.4hz,2h),7.90(t,j＝5.9hz,1h),7.57(s,1h),7.41(d,j＝8.4hz,2h),3.90(d,j＝8.9hz,2h),3.84(dd,j＝10.7,3.4hz,1h),3.80
–
3.65(m,5h),3.62
–
3.54(m,2h),3.10(d,j＝11.8hz,2h),2.98
–
2.79(m,7h),2.78
–
2.65(m,2h),2.46(d,j＝10.7hz,1h),2.31(dd,j＝15.6,3.4hz,1h),1.92(d,j＝12.8hz,2h),1.74(qd,j＝12.6,4.0hz,2h)。
[0371]
所得粉末样品为式a盐的晶型c-iii，其粉末x-射线衍射图谱如图17所示。从中择出的峰有以下值：5.3、10.6、11.8、12.8、16.0、17.0、17.9、18.6、18.9、20.3、21.7、22.5、23.1、25.2、25.6和27.4度，每个不同的角度误差
±
0.2度(2θ)，其中特征峰为5.3、10.6、17.0、17.9和25.2度。dsc测试结果如图18所示，显示晶型c-iii的吸热峰在约69.9-88.5℃和约201.6-206.7℃。
[0372]
实施例35：式a盐的稳定性实验
[0373]
测定方法：分别取式a盐晶型a-i、晶型b-i、晶型c-i和晶型c-iii的供试品置于培养皿中，开口裸露放置于密封洁净容器中，分别在温度为60℃条件下放置10天，以及照度为4500lx
±
500lx的条件下放置10天，以及在25℃且相对湿度为92.5％
±
5％条件下放置10天，分别于第5天和第10天取样，对样品的纯度(采用hplc分析)和晶型(采用x射线粉末衍射分析)进行考察，并比较考察结果，各种盐及其晶型的实验结果见表1、表2、表3和表4。
[0374]
表1：式a盐晶型a-i的稳定性实验结果
[0375][0376]
表2：式a盐晶型b-i的稳定性实验结果
[0377][0378]
表3：式a盐晶型c-i的稳定性实验结果
[0379][0380][0381]
表4：式a盐晶型c-iii的稳定性实验结果
[0382][0383]
结论：表1、表2、表3和表4中数据说明，式a盐晶型a-i、晶型b-i、晶型c-i和晶型c-iii在高温条件下放置10天、在光照条件下放置10天或在高湿条件下放置10天，其化学纯度和晶型均没有发生改变，表明式a盐晶型a-i、晶型b-i、晶型c-i和晶型c-iii是稳定的。
[0384]
实施例36：式a盐的溶解度测试
[0385]
(1)式a盐(醋酸盐，晶型a-i)的溶解度测定：将适量式a盐(醋酸盐，晶型a-i)样品和其游离碱(化合物(s)-7-(4-(1-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基)苯基)-n-(吗啉-2-基甲基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺)样品分别加入各种溶剂中，在一定温度下搅拌4小时，滤除过量固体，取澄清滤液测定溶解度。实验结果见表5。
[0386]
表5
[0387][0388][0389]
结论：表5中数据说明，式a盐(醋酸盐，晶型a-i)与其游离碱相比在水中的溶解度明显增加。
[0390]
(2)式a盐的粗略溶解度测定：将要测定粗略溶解度的式a盐预先称量后加入到试管中，然后向试管中分批滴加纯水，记录每次加入水的量。每次加水后将试管振摇5分钟，直到固体全部溶解。然后根据称量的化合物的质量和加入水的总量计算化合物的粗略溶解度。计算结果见表6。
[0391]
表6
[0392]
溶解介质测试温度式a盐粗略溶解度(毫克/毫升)纯水19℃醋酸盐(晶型a-i)14.6纯水19℃对甲苯磺酸盐(晶型b-i)0.65
纯水19℃苹果酸盐(晶型c-i)0.48
[0393]
结论：表6中数据结合表5中数据说明，式a盐与其游离碱相比在水中的溶解度均有不同程度的增加，其中醋酸盐的溶解度增加特别明显，对甲苯磺酸盐和苹果酸盐次之。
[0394]
应当理解的是，本文所述的实施例和实施方案仅用于解释说明目的，有鉴于此的各种改进或变化会提示给本领域技术人员，它们包括在本技术的主旨和范围以及所附权利要求的范围内。通过引用的方式将本文所引用的所有出版物、专利和专利申请合并入本文并用于所有目的。