用于气溶胶递送装置的乳酸水解方法
1.公开领域
2.本公开涉及气溶胶递送装置，例如，吸烟制品，更具体地，涉及可以利用电产生的热量来产生气溶胶的气溶胶递送装置(例如，通常被称为电子烟的吸烟制品)。吸烟制品可以构造成对气溶胶前体进行加热，所述气溶胶前体可以包含这样的材料，该材料由烟草制成或源自烟草或以其它方式包含烟草，上述前体能够形成供人消耗的可吸入物质。
3.背景
4.多年来已经提出了许多吸烟装置作为对需要燃烧烟草才能使用的吸烟产品的改进或替代品。据称，这些装置中的许多被设计为提供与吸卷烟、雪茄或烟斗有关的感觉，但是不递送由燃烧烟草产生的大量不完全燃烧和热解产物。为此，提出了利用电能使挥发性材料蒸发或受热的许多吸烟产品、香味发生器和药物吸入器，或者提出的许多吸烟产品、香味发生器和药物吸入器试图提供卷烟、雪茄或烟斗吸烟的感觉而不会在很大程度上燃烧烟草。参见例如，各种替代性吸烟制品、气溶胶递送装置和生热源，其见述于如robinson等人的美国专利第7,726,320号；collett等人的美国专利第8,881,737号中所述的

背景技术：
，这些文献通过引用纳入本文。还参见例如，以商品名和商业来源在bless等人的美国专利公开第2015/0216232号中以商品名和商业来源引用的各种类型的吸烟制品、气溶胶递送装置和电动生热源，所述文献通过引用纳入本文。此外，各种类型的电动气溶胶和蒸气递送装置还在如下文献中提及：sears等人的美国专利申请公开第2014/0096781号；minskoff等人的美国专利申请公开第2014/0283859号；sears等人的美国专利申请公开第2015/0335070号；brinkley等人的美国专利申请公开第2015/0335071号；ampolini等人的美国专利申请公开第2016/0007651号；和worm等人的美国专利申请公开第2016/0050975号；上述文献均通过引用纳入本文。这些替代性吸烟制品(例如气溶胶递送装置)中的一些具有气溶胶前体(例如烟汁(smoke juice)、电子液体(e
‑
liquid)或电子烟汁(e
‑
juice)))的可替换筒匣或可再填充罐。
5.希望提供一种用于制备该气溶胶递送装置的气溶胶前体的替代性方法。
6.简述
7.本公开涉及制备气溶胶前体组合物的方法以及由该方法提供的组合物，例如用于在气溶胶递送装置(例如，电子烟)中使用。通过该方法提供了某些优点(例如，组分稳定性)，这将在下文中全面概述。
8.在一个方面中，本公开提供了用于制备气溶胶前体组合物的方法，所述方法包括如下步骤：用于制备气溶胶前体组合物的方法，所述方法包括如下步骤：提供第一水性溶液，所述第一水性溶液包含在水中的一种或多种有机酸；使所述第一水性溶液进行水解，以得到水解的水性溶液，所述水解的水性溶液的有机酸单体含量以干重计高于所述第一水性溶液中有机酸单体含量；以及使水解的水性溶液与一种或多种气溶胶形成剂(aerosol former)结合以提供气溶胶前体组合物。在一些实施方式中，该方法还包括：确定包含在气溶胶前体组合物中的目标有机酸单体含量；以及确定适当条件以确保水解的水性溶液包含的机酸单体含量足以实现气溶胶前体组合物中目标有机酸单体含量。
9.在一些实施方式中，该方法还包括：添加烟碱。可以不同方式添加烟碱，例如通过使得烟碱与水解的水性溶液组合、通过使烟碱与一种或多种气溶胶形成剂组合、或使烟碱与一种组合(水解的水性溶液和一种或多种气溶胶形成剂的混合物)组合，以提供气溶胶前体组合物(其包含烟碱)。烟碱可以是烟草衍生的或非烟草衍生的(例如，可以人工合成制备)。
10.在一些实施方式中，除了一种或多种有机酸之外，水性溶液还包含有机酸的反应产物。在一些实施方式中，除了一种或多种有机酸之外，水性溶液还包含选自下组的一种或多种反应产物：酸二聚体、酸三聚体、酸低聚物和酸聚合物。有机酸可以变化。在某些实施方式中，一种或多种有机酸是羟基酸。在一些实施方式中，一种或多种有机酸选自下组：乙酰丙酸、琥珀酸、乳酸、丙酮酸、苯甲酸、富马酸以及它们的组合。在特定实施方式中，一种或多种有机酸包括乳酸(例如，单独使用或与一种或多种其它酸组合)。
11.在一些实施方式中，水解包括：将第一水性溶液加热到40℃或更高的温度或50℃或更高的温度。通常进行水解使得水性溶液中存在的水量足以促进水解。在一些实施方式中，第一水性溶液包含至少约10重量％的水。在一些实施方式中，第一水性溶液包含至少约20重量％的水。
12.在某些实施方式中，与第一水性溶液相比，以干重计，水解的水性溶液的单体有机酸含量增加。在一些实施方式中，以干重计，水解的水性溶液包含至少约85％的有机酸。在一些实施方式中，以干重计，水解的水性溶液包含至少约88％的有机酸。在一些实施方式中，以干重计，水解的水性溶液包含至少约90％的有机酸。在一些实施方式中，以干重计，水解的水性溶液包含至少约95％的有机酸。
13.用于提供气溶胶前体组合物的一种或多种气溶胶形成剂可以变化。在一些实施方式中，一种或多种气溶胶形成剂包含多元醇，并且在一些实施方式中，其是多元醇。在一些实施方式中，水解的水性溶液的ph为小于约8，并且在一些实施方式中小于约7。在一些实施方式中，相应的气溶胶前体组合物的ph为小于约8，或小于约7。
14.在某些实施方式中，所公开的方法还可以包括：在结合步骤之前或之后添加另外的组分。例如，该另外的组分可以包括但不限于调味剂(flavorant)。在一些实施方式中，该方法还包括：将气溶胶前体组合物储存在相对湿度大于40％的条件(例如，在常规的制造条件下，例如40％
‑
60％)中。在一些实施方式中，所公开方法还包括将气溶胶前体组合物纳入气溶胶递送装置中，例如，用于气溶胶递送装置的筒匣中。
15.在本公开的另一方面中，还提供了用于制备气溶胶前体组合物的方法，所述方法包括如下步骤：使适当的酸在水中的稀释溶液(例如，市售的溶液)与烟碱和一种或多种气溶胶形成剂结合以提供气溶胶前体组合物。例如，在一些实施方式中，市售的酸的水溶液包含约75重量％或更低的酸或约50重量％或更低的酸。一些合适的溶液包含约85
‑
90重量％的酸。在一些实施方式中，该气溶胶前体组合物中的烟碱是烟草衍生的，并且在一些实施方式中，烟碱是非烟草衍生的。
16.在其它实施方式中，本公开提供了一种提高含有机酸的水性溶液的稳定性的方法，所述方法包括：使含有机酸的水性溶液经受水解；以及储存溶液形式的含有机酸的水性溶液，其中，提高稳定性通过评估以干重计溶液中酸单体含量来测量(例如，通过折射率分析)。在一些实施方式中，在环境温度下储存6个月后，以干重计溶液中酸单体含量偏差不超
过5％。
17.本公开的另一方面中，提供了用于气溶胶递送装置的筒匣，其包括：根据本文所公开的各种实施方式制备的气溶胶前体组合物。在本公开的其它方面中，提供了用于在气溶胶递送装置(开放式气溶胶递送装置，其中，使用者可以用气溶胶前体组合物重新填充筒匣或容器)中使用的气溶胶前体组合物的容器(例如，瓶)。该实施方式的容器中所含的气溶胶前体组合物可以根据本文所公开各种实施方式所述的方法制备。
18.本公开内容包括但不限于以下实施方式：
19.实施方式1：一种制备气溶胶前体组合物的方法，所述方法包括：提供第一水性溶液，所述第一水性溶液包含在水中的一种或多种有机酸；使所述第一水性溶液进行水解，以得到水解的水性溶液，所述水解的水性溶液中有机酸单体含量以干重计高于所述第一水性溶液中有机酸单体含量；以及使所述水解的水性溶液与一种或多种气溶胶形成剂(aerosol former)结合以提供气溶胶前体组合物。
20.实施方式2：如前述实施方式所述的方法，所述方法还包括：将烟碱添加到水解的水性溶液、一种或多种气溶胶形成剂或它们的组合中，以提供气溶胶前体组合物。
21.实施方式3：如任意前述实施方式所述的方法，其中，烟碱是烟草衍生的。
22.实施方式4：如任意前述实施方式所述的方法，其中，烟碱是非烟草衍生的。
23.实施方式5：如任意前述实施方式所述的方法，其还包括：确定包含在气溶胶前体组合物中的目标有机酸含量；和确定适当条件以确保水解的水性溶液包含的机酸含量足以实现气溶胶前体组合物中目标有机酸含量。
24.实施方式6：如任意前述实施方式所述的方法，其中，除了一种或多种有机酸之外，水性溶液还包含有机酸的反应产物。
25.实施方式7：如任意前述实施方式所述的方法，其中，除了一种或多种有机酸之外，水性溶液还包含一种或多种酸二聚体、酸低聚物和酸聚合物。
26.实施方式8：如任意前述实施方式所述的方法，其中，所述一种或多种有机酸选自下组：乙酰丙酸、琥珀酸、乳酸、丙酮酸、苯甲酸、富马酸以及它们的组合。
27.实施方式9：如任意前述实施方式所述的方法，其中，一种或多种有机酸包括乳酸。
28.实施方式10：如任意前述实施方式所述的方法，其中，水解包括对第一水性溶液进行加热。
29.实施方式11：如任意前述实施方式所述的方法，其中，第一水性溶液包含至少约10重量％的水。
30.实施方式12：如任意前述实施方式所述的方法，其中，以干重计，水解的水性溶液包含至少约85％的有机酸。
31.实施方式13：如任意前述实施方式所述的方法，其中，以干重计，水解的水性溶液包含至少约88％的有机酸。
32.实施方式14：如任意前述实施方式所述的方法，其中，以干重计，水解的水性溶液包含至少约90％的有机酸。
33.实施方式15：如任意前述实施方式所述的方法，其中，以干重计，水解的水性溶液包含至少约95％的有机酸。
34.实施方式16：如任意前述实施方式所述的方法，其中，一种或多种气溶胶形成剂包
括多元醇。
35.实施方式17：如任意前述实施方式所述的方法，其中，气溶胶前体组合物的ph小于约8。
36.实施方式18：如任意前述实施方式所述的方法，所述方法还包括：在结合步骤之前、之后或期间添加另外的组分。
37.实施方式19：如任意前述实施方式所述的方法，其中，另外的组分是调味剂。
38.实施方式20：如任意前述实施方式所述的方法，所述方法还包括将气溶胶前体组合物纳入用于气溶胶递送装置的筒匣中。
39.实施方式21：一种制备气溶胶前体组合物的方法，所述方法包括：使市售的酸的水溶液与烟碱和一种或多种气溶胶形成剂结合，以提供气溶胶前体组合物。
40.实施方式22：如任意前述实施方式所述的方法，其中，烟碱是烟草衍生的。
41.实施方式23：如任意前述实施方式所述的方法，其中，烟碱是非烟草衍生的。
42.实施方式24：如任意前述实施方式所述的方法，其中，市售的酸的水溶液包含约75重量％或更低的酸。
43.实施方式25：如任意前述实施方式所述的方法，其中，市售的酸的水溶液包含约50重量％或更低的酸。
44.实施方式26：如任意前述实施方式所述的方法，其中，所述酸包括乳酸。
45.实施方式27：如任意前述实施方式所述的方法，所述方法还包括将气溶胶前体组合物纳入用于气溶胶递送装置的筒匣中。
46.实施方式28：一种提高含有机酸的水性溶液的稳定性的方法，所述方法包括：使含有机酸的水性溶液经受水解；以及储存溶液形式的含有机酸的水性溶液，其中，提高的稳定性通过评估以干重计溶液中酸单体含量来测量。
47.实施方式29：如任意前述实施方式所述的方法，其中，在环境温度下储存6个月后，以干重计溶液中酸单体含量偏差不超过5％。
48.实施方式30：包含如任意前述实施方式所述的方法制备的气溶胶前体组合物的容器。
49.实施方式31：如任意前述实施方式所述的容器，其包括用于气溶胶递送装置的筒匣。
50.通过结合在下文简要描述的附图来阅读以下详细描述，可使本公开的这些以及其它特征、方面和优势显而易见。本公开内容包括两种、三种、四种或更多种本公开内容所阐述的或一项或多项权利要求所述的特征或元素的组合，无论这些特征或元素是否在本文的具体实施方式说明或权利要求中明确组合或以其它方式描述。本公开旨在于整体性阅读，在任何其各种方面和实施方式中，公开内容的任何可分割特征或元素都应当被视为旨在成为可结合的特征或元素，除非上下文中另有明确规定。
51.附图简要说明
52.以上概括地描述了本公开，下面将结合附图进行描述，附图不一定按照比例绘制，其中：
53.图1是乳酸与乳酸二聚体和更高级低聚物/聚合物平衡的示意图；
54.图2是所公开方法的一个实施方式的方法步骤的流程图；
55.图3显示了根据本公开示例性实施方式的气溶胶递送装置的侧视图，所述气溶胶递送装置包括偶联至控制体的筒匣；并且
56.图4是根据各种示例性实施方式的气溶胶递送装置的局部剖视图；
57.图5a和5b是两个不同温度下乳酸单体与乳酸(单体+二聚体)的lc
‑
ms比的图；
58.图6是不同时间的样品单体乳酸百分比的图，包括“刚刚混合”、初级水解和次级水解结果；
59.图7是含有水解和未水解乳酸的含5％烟碱的电子液体的ph图；
60.图8a和8b是乳酸样品的折射率和比重与水解时间的函数关系的图；和
61.图9是含有根据本公开水解的乳酸的电子液体的ph随时间变化的图。
具体实施方式
62.本公开将参考其示例性实施方式在下文中更全面地进行描述。对这些示例性实施方式进行描述以使本公开完备和完整，并能够向本领域技术人员完全地展示本公开的范围。实际上，本公开可以以许多不同的形式实施，不应看作仅限于本文所述实施方式；并且，提供这些实施方式使得本公开可以满足法律上的要求。除非上下文另外明确说明，否则在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式的“一个”、“一种”和“所述/该”包括复数指代物。
63.如下文所述，本公开涉及制备用于气溶胶递送系统的气溶胶前体混合物的方法。具体来说，该方法包括：对将包含在气溶胶前体组合物中的某些组分进行预处理，以提供呈现各种所需特性的气溶胶前体，例如，与目标浓度一致的成分浓度以及良好的储存稳定性。具体来说，所公开的方法可以对气溶胶前体混合物的组成和特性提供相对高程度的控制。
64.通常，气溶胶前体包含多种成分(即，组分)的组合或混合物。可以改变特定气溶胶前体组分的选择以及所使用的这些组分的相对量，从而控制由气溶胶递送装置的雾化器所产生的主气溶胶流的总体化学组成。
65.在一些实施方式中，气溶胶前体组合物可以在向其施加足够热量(并且用空气冷却，如需要)时产生可见的气溶胶，并且，气溶胶前体组合物可以产生能够被视为“烟雾状”的气溶胶。在其它实施方式中，气溶胶前体组合物可以产生基本不可见但是可以由其它特征(例如风味或质地)而被认为存在的气溶胶。因此，根据气溶胶前体组合物的具体组分，所产生气溶胶的性质可以变化。相对于燃烧烟草所产生烟雾的化学性质，气溶胶前体组合物可以在化学上是简单的。
66.特别令人感兴趣的是可表征为本质上通常为液体的气溶胶前体。例如，代表性的普通液体气溶胶前体可以是液体溶液形式、可混溶组分的混合物形式，或掺入悬浮或分散组分的液体形式，其在使用气溶胶递送装置期间所经历的那些条件下暴露于热量后能够蒸发，因此能够产生能被吸入的蒸气和气溶胶。
67.气溶胶前体通常包含所谓的“气溶胶形成剂”组分。该材料具有在雾化器的正常使用期间所经历的那些条件下暴露于热量而蒸发时产生可见气溶胶的能力，其是本公开的特征。该气溶胶形成材料包括各种多元醇/多羟基醇(例如，甘油、丙二醇以及它们的组合)。本公开的许多实施方式包含可以表征为水、水分或水性液体的气溶胶前体组分。在某些气溶胶递送装置的正常使用条件期间，纳入这些装置的水可蒸发以产生所生成气溶胶的组分。
由此，为了本公开的目的，存在于气溶胶前体中的水可以被视为气溶胶形成材料。例如，气溶胶前体组合物可以甘油和水的混合物、或者丙二醇和水的混合物、或者丙二醇和甘油的混合物、或者丙二醇、甘油和水的混合物。
68.气溶胶前体组合物还可以包含一种或多种香料(flavor)、药物、或其它可吸入材料。可以将会改变所抽吸主气溶胶流的感觉特性或性质的各种调味剂或调味材料作为气溶胶前体组分掺入。可以添加调味剂，例如，以改变气溶胶的风味、香气和/或感官性质。某些调味剂(flavoring agents)可以由除烟草以外的来源提供。调味剂本质上可以是天然或人工的，并且可以作为浓缩物或调味包来使用。
69.示例性的调味剂包括香草醛、乙基香兰素、奶油、茶、咖啡、水果(例如苹果、樱桃、草莓、桃以及包括酸橙和柠檬的柑橘香料)、花卉香料(floral flavor)、香薄荷香料(savory flavor)、枫木、薄荷醇、薄荷、欧薄荷、留兰香、冬青、肉豆蔻、丁香、薰衣草、小豆蔻、生姜、蜂蜜、茴香、鼠尾草、肉桂、檀香木、茉莉、卡藜油、可可、甘草、薄荷醇以及传统用于卷烟、雪茄和烟斗烟草调味的类型和特征的调味品和调味包。可以使用的某些植物衍生组合物见述于dube等人的美国申请第12/971,746号和dube等人的美国申请第13/015,744号，其公开内容通过引用全文纳入本文。也可以使用糖浆，如高果糖玉米糖浆。在配制最终气溶胶前体混合物之前，可以将某些调味剂掺入气溶胶形成材料中(例如，可以将某些水溶性调味剂掺入水中，可以将薄荷醇掺入丙二醇，并且将某些复合调味包掺入丙二醇中)。
70.调味剂还可包括酸性或碱性特征(例如，有机酸，铵盐或有机胺)。特别是可以将有机酸掺入气溶胶前体，从而为可与气溶胶前体组合的药物(例如烟碱)的风味、感觉或感官性质提供所需改变。例如，气溶胶前体中可包含高达或超过与烟碱等摩尔的量(基于总有机酸含量)的有机酸(例如乙酰丙酸、琥珀酸、乳酸、丙酮酸、苯甲酸和/或富马酸)。可以使用有机酸的任意组合。例如，气溶胶前体可包括约0.1至约0.5摩尔的乙酰丙酸/1摩尔烟碱、约0.1至约0.5摩尔丙酮酸/1摩尔烟碱、约0.1至约0.5摩尔的乳酸/1摩尔烟碱，或它们的组合，直至达到一定浓度，其中，存在的有机酸的总量等于或大于使气溶胶前体中单质子化烟碱含量最大化所需的量(其可以进行计算并且通常大于等摩尔量)。
71.在一些实施方式中，气溶胶前体包含烟碱组分。“烟碱组分”是指任意合适形式的烟碱(例如，游离碱、单质子化的或双质子化的)，包括盐形式的烟碱，用于提供至少部分存在的烟碱的系统性吸收。通常，烟碱组分选自下组：烟碱游离碱和烟碱盐。在一些实施方式中，烟碱是其游离碱形式的。烟碱可以是烟草衍生的(例如，烟草提取物)或非烟草衍生的(例如，合成或以其它方式获得)。
72.对于表征为电子烟的气溶胶递送装置，气溶胶前体可以包含烟草或源自烟草的组分。一方面，烟草可以作为烟草份(part)或块(piece)提供，例如精细研磨、碾碎或粉末化的烟草叶片。另一方面，烟草可以提取物的形式提供，例如包含烟草的许多水溶性组分的喷雾干燥提取物。或者，烟草提取物可以具有烟碱含量相对高的提取物形式，该提取物还可以包含少量的源自烟草的其他提取组分。另一方面，源自烟草的组分可以相对纯的形式提供，例如，源自烟草的某些调味剂。一方面，源自烟草且可以高度纯化或基本纯的形式使用的组分是烟碱(例如，药用级烟碱或usp/ep烟碱)。
73.在含有烟草提取物(包括源自烟草的药用级烟碱)的气溶胶前体材料的一些实施方式中，有利的是将烟草提取物表征为基本不含统称为霍夫曼分析物的化合物，所述统称
为霍夫曼分析物的化合物包括：例如，烟草特有的亚硝胺(tsna)，所述烟草特有的亚硝胺(tsna)包括n
’‑
亚硝基降烟碱(nnn)、(4
‑
甲基亚硝胺基)
‑1‑
(3
‑
吡啶基)
‑1‑
丁酮(nnk)、n
’‑
亚硝基新烟碱(nat)、和n
’‑
亚硝基天麻碱(nitrosoanabasine)(nab)；所述多环芳烃(pha)包括：苯并[a]蒽、苯并[a]芘、苯并[b]荧蒽、苯并[k]荧蒽、二苯并[a,h]蒽和茚并[1,2,3
‑
cd]芘。在某些实施方式中，气溶胶前体材料可以表征为完全不含包括tsan和pah在内的任意霍夫曼分析物。气溶胶前体材料的实施方式的tsna水平(或其它霍夫曼分析物水平)范围可以为低于约5ppm、低于约3ppm、低于约1ppm、或低于约0.1ppm、或者甚至低于任意可检测极限。可以使用某些提取工艺或处理工艺以实现霍夫曼分析物浓度的下降。例如，可以使烟草提取物与印迹聚合物(imprinted polymer)或非印迹聚合物接触，例如，如byrd等人的美国专利第9,192,193号；以及bhattacharyya等人的美国专利申请公开第2007/0186940号；rees等人的美国专利申请公开第2011/0041859号、jonsson等人的美国专利申请公开第2011/0159160号中所述的，所有文献通过引用纳入本文。另外，烟草提取物可以用具有胺官能团的离子交换材料进行处理，这可以去除某些醛和其它化合物。例如，参见horsewell等人的美国专利第4,033,361号；以及figlar等人的美国专利第6,779,529号；所述文献通过引用全文纳入本文。
[0074]
气溶胶前体组合物可以基于其中所使用的各种数量的材料而具有多种构型。例如，可用的气溶胶前体组合物可以包含至多约98重量％、至多约95重量％、或至多约90重量％的多元醇。各种多元醇是已知的并且可用于气溶胶前体组合物，所述多元醇包括但不限于甘油和/或丙二醇。该总量可以包含单一多元醇(例如，甘油或丙二醇)或者以两种或更多种不同多元醇之间的任意组合进行划分。例如，一种多元醇可以占气溶胶前体约50重量％至约90重量％、约60重量％至约90重量％、或约75重量％至约90重量％，并且第二多元醇可以占气溶胶前体的约2重量％至约45重量％、约2重量％至约25重量％、或者2重量％至约10重量％。可用的气溶胶前体还可以包含至多约30重量％、至多约25重量％、或至多约20重量％、或至多约15重量％的水——特别是约0重量％至约30重量％、约2重量％至约30重量％、约2重量％至约25重量％、约5重量％至约20重量％、或约7重量％至约15重量％的水。在一些实施方式中，气溶胶前体组合物没有故意添加(或非常少量，例如至多约2％)的水。香料等(其可以包括药物，例如，烟碱)可以占气溶胶前体的至多约10重量％、至多约8重量％、或至多约5重量％。通常，尽管不限于此，但除烟碱以外的香料化合物可以ppm或μg/g或约0.004％至约0.1％的水平存在；除烟碱以外的一些香料化合物(例如，薄荷醇)可以较高的水平存在，例如基于气溶胶前体，至多约4重量％(例如，约1.5重量％至约3重量％)。另外，在使用薄荷醇的情况下，在一些实施方式中，水的量可以理想地被最小化，以免导致薄荷醇沉淀。在一些实施方式中，气溶胶前体溶液中包含气溶胶形成剂溶液(例如，在水、丙二醇和/或甘油溶液)形式的香料，在该实施方式中，基于总气溶胶前体重量，可以使用含量为约5重量％至约10重量％的含香料的气溶胶形成剂溶液，其中，一种或多种香料可以各种浓度包含于其中。
[0075]
作为非限制性示例，根据本发明的气溶胶前体可以包含甘油、丙二醇、水、烟碱以及一种或多种香料(flavor)。具体来说，甘油的存在量可以为约70重量％至约90重量％、约70重量％至约85重量％、约70重量％至约80重量％、或约75重量％至约85重量％；丙二醇的存在量可以为约1重量％至约10重量％、约1重量％至约8重量％、或约2重量％至约6重
量％；水的存在量可以为约1重量％至约30重量％，例如约1重量％至约25重量％、约1重量％至约10重量％、约1重量％至约5％、约10重量％至约25重量％、约10重量％至约20重量％、约12重量％至约20重量％、约12重量％至约16重量％；烟碱的存在量可以为约0.1重量％至约7重量％、约0.1重量％至约5重量％、约0.5重量％至约4重量％、或约1重量％至约3重量％；并且香料的存在量可以为至多约5重量％、至多约3重量％、或至多约1重量％，所有的量均基于气溶胶前体的总重量。气溶胶前体的一个特定的非限制性示例包含约75重量％至约80重量％的甘油、约13重量％至约15重量％的水、约4重量％至约6重量％的丙二醇、约2重量％至约3重量％的烟碱、以及约0.1重量％至约0.5重量％的香料。例如，如上所述，烟碱可以来自烟草提取物或者可以是非烟草衍生的/合成的。
[0076]
另一非限制性示例包含较大量的丙二醇，例如，约15重量％至约40重量％，如约15重量％至约30重量％或约25重量％至约35重量％，并且甘油的以低于上述非限制性示例的量存在，例如，约40重量％至约70重量％或约50重量％至约70重量％，水的存在量可以为约5重量％至约20重量％、约10重量％至约18重量％、或约12重量％至约16重量％，烟碱的存在量可以为约0.1重量％至约7重量％、约0.1重量％至约5重量％、约0.5重量％至约4重量％、或约1重量％至约3重量％，并且香料的存在量可以为至多约5重量％、至多约3重量％、或至多约1重量％，所有的量均基于气溶胶前体的总重量。
[0077]
代表性类型的气溶胶前体组分和制剂还在以下文献中描述并表征：robinson等人的美国专利第7,726,320号和zheng等人的美国专利公开第2013/0008457号；chong等人的美国专利公开第2013/0213417号；collett等人的美国专利公开第2014/0060554号；lipowicz等人的美国专利公开第2015/0020823号；koller的美国专利公开第2015/0020830号，以及bowen等人的wo 2014/182736，这些文献的公开内容通过引用纳入本文。其它气溶胶前体组合物见述于小sensabaugh等人的美国专利第4,793,365号；jakob等人的美国专利第5,101,839号；biggs等人的pct wo 98/57556；以及《对加温型而非燃烧型烟草的新卷烟原型的化学和生物学研究》(chemical and biological studies on new cigarette prototypes that heat instead of burn tobacco)，r.j.雷诺兹烟草公司著(1988年)；所述文献的公开内容通过引用全文纳入本文。示例性气溶胶前体组合物还包括：纳入从美国乔治亚州阿克沃思的亚特兰大进口公司(atlanta imports inc.,acworth,ga.,usa.)以商品名e
‑
cig的电子雪茄的形式可购得的装置中的那些类型的材料，其可以使用相关吸烟筒匣类型(smoking cartridges type)c1a、c2a、c3a、c4a、c1b、c2b、c3b和c4b；以及从中国北京如烟sbt科技发展有限公司(ruyan sbt technology and development co.,ltd.,beijing,china)以如烟(ruyan)雾化电子烟管和如烟(ruyan)雾化电子烟可购得的那些类型的材料。
[0078]
可采用的其它气溶胶前体包括已经纳入下述产品中的气溶胶前体：r.j.雷诺烟雾公司(r.j.reynolds vapor company)的产品、罗瑞拉德技术公司(lorillard technologies)的blu
tm
产品、mistic ecigs公司的mistic menthol产品和cn创新有限公司(cn creative ltd.)的vype产品。可从约翰逊克里克企业有限责任公司(johnson creek enterprises llc)获得的电子香烟的所谓“烟汁”也是理想的。泡腾材料(effervescent material)的实施方式可与气溶胶前体一起使用，并且见述于例如hunt等人的美国专利申请公开第2012/0055494号，其通过引用纳入本文。另外，泡腾材料的使用见述于：例如，
niazi等人的美国专利第4,639,368号；wehling等人的美国专利第5,178,878号；wehling等人的美国专利第5,223,264号；pather等人的美国专利第6,974,590号；和bergquist等人的美国专利第7,381,667号以及strickland等人的美国专利公开第2006/0191548号；crawford等人的美国专利公开第2009/0025741号；brinkley等人的美国专利公开第2010/0018539号；和sun等人的美国专利公开第2010/0170522号；以及johnson等人的pct wo 97/06786号，所有文献通过引用纳入本文。
[0079]
制剂(如气溶胶前体)通常基于列出的纯度和/或分析来配制，以说明可能存在于原样提供的样品中的杂质。如本文所用，小于100％的“纯度”用于表示存在标签上所列化合物以外的化合物(不包括该化合物的反应产物，例如二聚体、三聚体、低聚物等，并排除样品中可能存在的任何溶剂，例如以稀释溶液形式提供的化合物)。作为一个简化的理论示例，可以合理地认为，如果样品显示为95重量％的纯乳酸，则为了获得含有20g乳酸的气溶胶前体制剂，考虑纯度低于100％，应加入21.1g乳酸。发明人大致发现，尤其是市售的有机酸样品实际上含有低于(并且在一些情况下，显著低于)所列百分比的机酸单体，并且通常包含(除了所列单体酸之外)一些百分比的反应产物，包括但不限于：酸二聚体、低聚物、聚合物和其他化合物。因此，在指定为有机酸的某些样品中，所列酸单体通常与其他物质平衡存在，酸单体本身占低于标签上所列有机酸总含量的100％。本文中将术语“纯度”理解为不同于“标签强度”，标签强度可包含溶剂，例如，水(例如，对于标签强度为95％酸的酸溶液样品，其按重量计含有95％酸和5％水)。
[0080]
图1显示了乳酸的常见反应产物(包括所示的乳酸二聚体，其通常被称为“乳酰乳酸”(lactoyllactic acid)或“乳酸乳酸酯”(lactic acid lactate))。除有机酸本身之外(即，除酸单体之外)的化合物(例如，二聚体、三聚体、低聚物和聚合物)的存在反过来会导致最终制剂(例如，气溶胶前体)并未包含所需含量的单体有机酸(假设所添加的100％有机酸为单体形式计算)。具体而言，该化合物(除酸单体之外)可导致有效酸度降低(例如，如图所示，两个乳酸分子(各自具有一个酸官能团)结合以产生仅具有一个(或无)酸官能团的二聚体，使相关酸官能团的数量从两个减少到一个或零)。
[0081]“酸单体”和本文所使用的涉及“单体形式”意指酸本身，例如，商业样品标签上列出的化合物(通常包含单一酸官能团，其可质子化或未质子化，取决于溶液的ph)。术语“酸单体”还旨在包括盐形式的单体酸，例如，其中，酸的氢离子(以h+或质子形式)转移到气溶胶前体中另一组分的部分(例如，包括但不限于烟碱，产生单质子化烟碱)，例如，以烟碱盐的形式。本文中使用的“酸单体”明确排除包含其他酸反应产物的部分，例如上述二聚体、三聚体、低聚物和聚合物。
[0082]
在本技术的上下文中(除非另有规定)，涉及给定酸的“二聚体”、“三聚体”、“低聚物”和“聚合物”形式应理解为包含酸单体(与其他酸单体或与其他部分)的反应产物，其可用酸部分可能少于组分酸单体之和中的可用酸部分。例如，根据本发明的特定关注的某些二聚体由两个单体(各自包含一个酸官能团)产生，其中，所得二聚体仅包含一个(或更少)的酸官能团；根据本发明的特别关注的三聚体由三个单体(各种包含一个酸官能团)产生，其中，三聚体包含两个(或更少)的酸官能团。相应地，特别关注的低聚物可描述为由“x个”单体(各自包含一个酸官能团)产生，其中，低聚物包含少于“x个”的酸官能团。本讨论集中于由各自包含一个酸官能团的单体产生的二聚体、三聚体和低聚物；然而，可以理解，通过
扩展，本讨论也适用于由含有超高跟一个酸官能团的单体产生的二聚体、三聚体和低聚物。例如，在由各自具有两个酸官能团的单体形成的二聚体、三聚体、低聚物和聚合物的上下文中，特别关注的是含有少于四个酸官能团的二聚体、含有少于六个酸官能团的三聚体等，相对于相应酸的单体形式，的其导致酸官能团整体减少。由于给定样品中二聚体、三聚体、低聚物和聚合物的存在，存在低于预期含量的酸单体可能会产生负面影响，例如，在计算为与另一种组分反应或为提供所需酸度而添加的样品量时。
[0083]
为了解决本发明人所指出的在有机酸样品中列出酸单体量的和实际存在的酸单体量的差异(由于上文提到的反应产物的存在，例如，酸二聚体、三聚体、低聚物和聚合物)，本公开提供了一种方法，其中，在气雾剂前体配制之前对气雾剂前体的某些组分进行预处理。在一些实施方式中，这种组分的预处理可确保在其所掺入的制剂中，所需组分的百分比更高(例如，更能反映标记/所需量的量)。在上文所提及的酸的上下文中，在一些实施方式中，这种预处理可以有利地在制剂中提供更能反映该酸的标记含量的酸单体量。换言之，该预处理理想地减少了样品中的反应产物(例如，由酸单体形成的二聚体、三聚体、低聚物和聚合物物质)。所得的预处理酸样品可以表征为包含的酸单体摩尔量比相当的未预处理酸样品更高。由此，在优选实施方式中，与包含未处理形式的相同量“酸”(已直接掺入制剂中)制剂相比，掺入制剂中的预处理的“酸”的计算量更接近该制剂中实际存在的酸单体的量。因此，所公开的方法提供了一种制备制剂(例如气溶胶前体)的方法，其中，一种或多种有机酸的量更接近没有本文所述预处理提供的一种或多种有机酸的目标量。
[0084]
预处理方法通常包括一种或多种有机酸样品的水解。水解应理解为与水反应。在所公开的有机酸的水解的上下文中，水解通过包括使得一种或多种有机酸样品与水结合以将平衡推向单体酸。图1中提供了一个示例，其描述了乳酸与乳酸二聚体和更高级的低聚反应产物平衡时的水解。根据本公开，有机酸样品经受水解以促进平衡线单体有机酸形式(例如，图1所示示例中的“乳酸”)移动。
[0085]
水解以多种方式进行。在一些实施方式中，水解预处理包括如下中的一种或两种：在水中稀释一种或多种有机酸样品和使稀释的样品经受高温。在一些实施方式中，该方法包括：选择有机酸在水中的稀释溶液(而不是更浓缩的溶液)，用于包含在如本文所述的制剂中。因此，在一些实施方式中，水解原位发生，而在其他实施方式中，水解通过改变原始样品(例如，通过向其中添加水或以其他方式稀释样品)而发生。
[0086]
稀释有机酸样品通常包括：将水添加至样品中或以其他方式使样品与水接触以降低样品中化合物(除水之外)的总浓度。结果是稀释的水性溶液。虽然在稀释的水性溶液中通常采用水，但可以使用其它溶剂与水组合，例如，从而确保溶解度。其它溶剂可以包括但不限于可与水混溶的溶剂，例如醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃和丙酮。该溶剂可能需要在气溶胶前体组合物包装和配制完成之前去除。
[0087]
稀释的程度可以变化，并且不认为存在提供本文公开的某种程度的结果(例如，酸二聚体、三聚体、低聚物和/或聚合物的水解)所需的真正“最小”稀释。通常，已经发现，在某些限制下，水含量越高，水解后的单体酸含量越高。因此，在一些实施方式中，较高的稀释有利于促进单体形成。需要注意的是，对于高度水解，必须使用足够的水与酸样品中除酸单体之外的所有化合物反应，从而产生酸单体。此外，通常必须使用足够的水以确保水可以接触酸样品中除酸单体之外的所有化合物，从而产生酸单体。因此，虽然水含量没有特别限制，
但这些考虑因素与确定合适的稀释有关。在一些实施方式中，稀释提供的稀释样品为至少1重量％水、至少约5重量％水、至少约10重量％水、至少20重量％水、至少30重量％水，至少40重量％水、至少50重量％的水、至少60％重量水或至少70重量％的水(例如，包括但不限于按重量计约10％至约80％的水)。在一些实施方式中，稀释提供了稀释的样品，其为约50重量％至90重量％的水。
[0088]
需要注意的是，在上述段落中提到了“稀释”；然而，在一些实施方式中，稀释不是主动进行工艺的肯定“步骤”；在一些实施方式中，购买并使用稀释溶液(而不是更浓缩的样品)可能是合适的，因为水解可以在一段时间内在某些稀溶液中发生，从而提供合适的单体酸含量。在一些实施方式中，该方法可包括购买稀释溶液并将其维持/储存一段足以在使用前确保所水解程度的时间。
[0089]
在一些实施方式中，含酸溶液所经受的条件可对水解速率产生影响。例如，在40℃温度下进行水解的溶液的水解可能比在25℃温度下进行水解的溶液更快。因此，在一些实施方式中，本文公开的预处理/水解依赖于温度。在一些实施方式中，水解还取决于经受水解的溶液的浓度。本领域技术人员将认识到，溶液中必须存在足量的水以与任意酸反应产物进行反应(从而根据需要形成酸单体)。在一些实施方式中，较稀的溶液比较浓的溶液水解得更快。尽管不旨在受限于理论，但认为溶液的较高水含量和/或较高温度条件导致更大/更快水解，提供更多酸单体。
[0090]
在一些实施方式中，水解至少部分在室温下进行。在其它实施方式中，水解至少部分在升高的温度下进行。在水解预处理期间稀释的有机酸样品所经受的升高的温度可以变化。温度可以影响在样品中获得特定百分比的酸所需的时间。较高的温度通常提供了更快的反应。因此，在较高温度下，本文公开的水解预处理可导致溶液中的总酸单体百分比比在较低温度下进行相同时间段的相同反应更高。类似地，在较高温度下，水解预处理可能需要比在较低温度下进行的相同反应更少的时间以实现溶液中相同的总酸单体百分比。
[0091]
然而，水解可以在各种温度下进行，包括约环境温度(例如，约25℃)、升高的温度(大于约25℃)、甚至冷却的温度(例如，低于约25℃)下进行。在具体实施方式中，水解预处理包括：在约30℃或更高的温度下、约40℃或更高的温度下、约50℃或更高的温度下、约60℃或更高的温度下、约70℃或更高的温度下、约80℃或更高的温度下、约90℃或更高的温度下、或约100℃或更高的温度下对稀释样品进行加热。例如，在一些实施方式中，水解预处理在约30℃至约100℃、约40℃至约100℃、例如约30℃至约80℃或约50℃至约100℃的温度下进行。在某些特定实施方式中，水解在约40℃的温度下进行，在其它特定实施方式中，水解在约70℃的温度下进行。在一些实施方式中，水解反应可以是放热的，并且因此，预处理期间，溶液的温度可以发生一些波动，甚至无需直接施加加热或冷却措施。
[0092]
进行水解的最高温度受限于例如酸单体沸腾和/或降解的温度。例如，当酸是乳酸时，水解步骤期间溶液暴露的温度的上限低于酸单体的最低降解温度(约130℃)，并且通常也低于酸单体的沸点(约127℃)。
[0093]
此类水解预处理可在不同的时间段内进行，并且如上所述，该时间段取决于例如存在的单体形式的初始含量(在开始水解处理之前)、所需的酸单体含量、以及进行水解的温度。应理解，在一些实施方式中，溶液经受水解的时间为约2小时至约144小时，例如约6小时至约48小时。在一些实施方式中，该时间段显著更长，例如约数天、数周或数月，例如，在
溶液未进行加热的情况下。
[0094]
在一些实施方式中，可以在水解之前、期间和/或之后搅拌、摇动或以其他方式搅动经受水解的溶液。然而，这不是必需的，并且在一些实施方式中，稀释的溶液被简单放置而无需有意移动。经受水解的溶液通常保持在大气压下；然而，在一些实施方式中，压力可以变化。例如，在一些实施方式中，水解在升高的压力(大于大气压力)下进行。通常理解温度和压力之间的关系，并且在一些实施方式中，可以修改压力以在较低温度下获得与使用给定温度所获得结果相当的结果。经受水解的溶液周围的气氛的组成也可以变化，并且不旨在受到限制。
[0095]
在上下文中，水解通常提供更高的酸单体含量，因此在一些实施方式中可以影响ph。例如，在一些实施方式中，当具有单一酸官能团的二聚体水解为单体酸时，酸官能团的量会增加，这会影响整个样品的ph值。因此，酸度的评估可以指示水解程度。因此，在一些实施方式中，该方法包括监测溶液的ph。所需的ph范围可以变化，并且在一些实施方式中，可以取决于设计为掺入溶液的特定产品。
[0096]
还可以监测或评估水解，例如，通过测量进行处理的溶液的折射率或比重。对这些参数中的一个或两个的评估可以指示水解程度。通常，当具有单一酸官能度的二聚体水解为单体酸时，溶液的折射率和比重会增加。因此，在一些实施方式中，该方法包括：监测折射率和/或比重(通过本领域已知的方法)以评估水解程度。通常，当随时间绘制值时，随着折射率和/或比重的初始增加，这些值趋于平稳并且不会显著变化，在一些实施方式中，这可以表示充分水解(例如二聚体、三聚体、低聚物和聚合物完全或几乎完全转化为酸单体)。
[0097]
如本文所述，与通过水解预处理之前的溶液相比，所得溶液在通过水解预处理之后有利地包含更高的酸单体总量(例如，基于干重)。有利的是，预处理的溶液包含相对少量的其他酸衍生组分，包括但不限于酸二聚体、酸三聚体、酸低聚物、酸聚合物和反应产物。在一些实施方式中，与预处理前相比，经预处理的溶液的酸单体含量更接近于所购产品标签上的指示。例如，标记为90％纯度的瓶子最初可能包含低于80％的单体酸，例如低于80％的酸是单体形式，并且在预处理之后，相同的溶液可能包含约80％或更多的单体酸(例如，溶液包含以干重计约80％至约90％的单体形式的酸)。
[0098]
在一些实施方式汇总，水解溶液中的酸单体含量以干重百分比表示(即不包括水含量)。可以理解，给定样品中酸单体的最大干重受限于其纯度，其中小于100％的纯度表示有除溶剂和酸单体、二聚体、三聚体、低聚物和聚合物之外的杂质。换言之，水解后单体的最大干重通常更接近标示纯度指示的单体干重，但通常不超过纯度指示的单体干重。例如，具有85％酸纯度的样品最初可以包含按干重计约75％的酸单体、按干重计约10％的酸反应产物(例如，二聚体、三聚体、低聚物、聚合物等)和按干重计约15％的杂质。在如本文所述的预处理后，样品有利地包含按干重计大于75％的酸单体(例如，大于80％，包括接近或基本上等于纯度指示的含量，例如85％)。
[0099]
在一些实施方式中，水解的溶液(在本文所述的预处理步骤之后)包含按干重计至少约75％的酸单体、至少约80％的酸单体、至少约85％的酸单体、至少约90％的酸单体或至少约95％的酸单体。如上所述，应理解水解时提供的酸单体的最大干重将至少部分取决于初始样品的纯度(假定纯度应理解为包括除溶剂/水之外的组分)例如，如果使用记录为以干重计给定酸的纯度为90％的样品，则获得以干重计具有大于90％酸单体的水解样品是不
合理的。在一些实施方式中，酸单体的量通过与经受水解的样品的所述纯度进行比较来描述。例如，通过水解预处理后的溶液可包含与所述纯度相差约10％以内的酸单体干重百分比(例如，对于指示具有90％纯度的酸样品，有可能在水解后获得具有按干重计约81％至约90％的酸单体，例如按干重计约85％至约90％的酸单体、按干重计约87％至约90％的酸单体或按干重计约88％至约90％的酸单体的水解溶液)。在其它实施方式中，通过水解预处理后的溶液可以包含与所列纯度相差约9％以内、与所列纯度相差约8％以内、与所列纯度相差约7％以内、与所列纯度相差约6％以内、与所列纯度相差约5％以内、与所列纯度相差约4％以内、与所列纯度相差约3％以内、与所列纯度相差约2％以内、或与所列纯度相差约1％以内的酸单体干重量百分比。
[0100]
在某些实施方式中，酸单体的摩尔增加是显著的，在乳酸的情况下尤为如此。例如，指示为“85％乳酸”标签强度(即，假定含有85重量％乳酸和15重量％水)的一个特定样品被发现仅含有约60
‑
70％的乳酸单体；水解后，单体含量增加，以致基于干重，最终样品包含88％至100％，例如大于90％或大于95％。需要注意的是，此示例并未提供直接比较(因为“标签强度”(用于描述原始样品)基于总重量(包括溶剂等)，而“基于干重”(用于描述预处理/水解样品)仅基于干重(不包括溶剂等)。以不同的方式提及样品，因为通常，将水添加到原始溶液中以促进水解(如上所述)；因此，在许多实施方式，水解后的预处理样品的同类“标签强度”实际上低于未处理样品的“标签强度”(由于稀释)。
[0101]
某些其他酸(例如，乙酰丙酸和苯甲酸)可受益于本文所公开的水解工艺，但通常不会呈现出如乳酸所证明的单体含量的显著变化。
[0102]
水解后，水解(“预处理”)的溶液可采用各种方式进行处理。有利的是，水解溶液以尽量减少/防止二聚体、三聚体、低聚物、聚合物等重新形成的方式进行处理。例如，水解/预处理溶液通常不经受遵循本文所述水解的条件，该条件可驱动酸单体向二聚体(或其他不需要的)产物的反应。在一些实施方式中，预处理溶液以稀水解溶液形式使用。换言之，其进行进一步处理，例如，从中去除至少一些水(提供稀释度较低的溶液)，包括从中去除几乎所有水(提供纯酸)。该浓缩可以例如通过本领域已知的冷冻干燥过程进行。同样，避免将溶液置于可能形成反应产物和降低酸单体含量的条件下也是有益的。然后可直接使用纯酸，或将纯酸溶解在另一溶剂中，以掺入制剂中。
[0103]
然后将所得水解酸(溶液形式或纯形式)掺入所需制剂中。有利的是，水解在溶液掺入制剂前不久进行，以便使酸保持酸单体形式。因此，在一些实施方式中，水解溶液优选不经过任何长时间的储存。例如，其可有利地在水解条件结束后约一个月内、约三周内、约两周内、约一周内、约5天内用于制剂。然而，在一些实施方式中(例如，水解酸保持在水性溶液中和/或保持在环境温度和/或保持在高相对湿度条件下)，可增加储存时间。通常，保存水解酸的环境中的水含量越高，酸的二聚能力越弱。因此，在一些实施方式中，预处理/水解酸溶液可储存六个月或更长时间，并表现出相当的稳定性(在进行预处理后保持基本相同的酸单体含量)。
[0104]
为了形成所需制剂(例如，气溶胶前体)，制剂中要包含的组分可以以任何顺序组合。在一些实施方式中，水解酸首先与烟碱结合，例如，如rai战略控股有限公司(rai strategic holdings,inc.)2017年10月24日公开的美国申请第15/792,120号，其通过引用全文纳入本文。在其它实施方式中，逐个添加组分；在一些实施方式中，两个或更多个组分
组合并将其它组分添加至其中，并且在一些实施方式中，所有组分基本同时组合。其它组分可以独立地添加或者作为一种或多种该组分的混合物添加。其它组分可以通过本领域已知的任意方式以各种量掺入。在各添加之间可以进行任意或所有组分的混合，其中，分别添加多个组分，并且/或者结合所有组分。图2描述了用于生产气溶胶前体的一般工艺，其中，一个或多个“有机酸”组分如本文所述进行预处理以提供“水解有机酸”。“水解有机酸”、“烟碱”和“其他组分”可以独立组合(如箭头所示)以形成气溶胶前体，或者可以首先混合任何两种或更多种该组分(如虚线所示)。在过程的任意步骤处可以使用加热和/或搅动，例如，从而促进溶解/混合。在一个实施方式中，制备包含预处理酸的制剂在不施加热量的情况下进行，例如，该方法在室温下进行，尽管本发明不限于此。
[0105]
掺入所需制剂中的组分可以发生变化。如果制剂为气溶胶前体，则可包含化合物，如上文中称为“气溶胶形成剂”的那些。所公开方法还包括：将如上所述的一种或多种其它组分添加到最终气溶胶前体中，例如，调味剂。在一个实施方式中，烟碱和一种或多种预处理有机酸(已经受水解)结合至水中以产生水性溶液，并且随后将一种或多种调味剂添加至其中，然后添加一种或多种气溶胶形成剂(例如，多元醇/多羟基醇)以产生气溶胶前体。
[0106]
所得制剂通常是水性溶液。“水性溶液”是指其中至少部分溶剂包含水的液体。气溶胶前体组合物的组分通常完全溶解，然而本公开不限于此，并且可以采用混合物，其中，一种或多种有机酸的至少一部分未完全溶解，例如，其中一些固体分散在液相中。应注意，在此实施方式中，制剂可任选地进行进一步处理，例如通过过滤、离心等来去除固体材料。
[0107]
有利的是，通过使将包含在制剂中的一种或多种酸组分进行水解预处理，可以获得有机酸含量接近气溶胶前体中预期有机酸含量的气溶胶前体制剂。例如，计算有机酸的量“a”以理想地在气溶胶前体中提供期望的重量百分比“x”的有机酸a，因此，在所公开的方法中使用有机酸的量“a”。有利的是，基于所公开的方法，由于在包含之前的有机酸预处理，气溶胶前体中有机酸的实际重量百分a不会显著偏离“x”。例如，在一些实施方式中，气溶胶前体中的一种或多种有机酸的浓度为比目标浓度(假定100％酸单体进行计算)小不超过约25％，比目标浓度小不超过约20％，比目标浓度小不超过约10％，或者比目标浓度小不超过约5％。在所公开方法中使用超过一种不同有机酸时，各有机酸可以独立地满足这些限制，并且/或者结合的有机酸可以满足这些限制。例如，在一些实施方式中，气溶胶前体中的一种或多种有机酸的浓度为比目标浓度小不超过约25％，比目标浓度小不超过约20％，比目标浓度小不超过约10％，或者比目标浓度小不超过约5％，并且/或者气溶胶前体中的有机酸总浓度比目标浓度小不超过约25％，比目标浓度小不超约20％，比目标浓度小不超过约10％，或者比目标浓度小不超过约5％。
[0108]
本公开的方法导致了酸单体量接近气溶胶前体中目标量的制剂，提供了某些益处。例如，应理解，气溶胶前体中的有机酸可以在确保存在于气溶胶前体中的至少一部分烟碱质子化时是有利的。该质子化期望导致由前体产生的气溶胶，其在使用者的喉部提供了低度至中度的不适感(harshness)。通常认为如果在气溶胶前体中包含的酸太少，则较大量的烟碱将保持未质子化，并且保持在气溶胶的气相中，使用者会感到喉咙不适感增加。参见例如lipowicz等人的美国专利公开第20150020823号，该文献通过引用纳入本文。由此，各种实施方式的方法可以在气溶胶前体中提供接近目标量的有机酸量，可以产生理想的感官/味道特征(例如，不适感降低)。
[0109]
在一些实施方式中，气溶胶前体的ph可以保持在所需范围内。同样，通过限制除由添加一种或多种“有机酸”贡献的酸单体以外的化合物的存在，可以更精确地获得气溶胶前体的目标ph。在一些实施方式中，本文所公开的方法另外提供了杂质减少(即，除了意图包含在制剂中的那些以外的化合物的量减少，该化合物为例如酸二聚体、低聚物、聚合物和反应产物)的气溶胶前体。通常，所公开的方法可以对由此产生的气溶胶前体组合物的组成(例如，一种或多种有机酸的量，不希望的杂质的量等)和特征(例如，ph、稳定性)提供增强的控制。基于本文的公开，应注意，预处理/水解可描述为提供制剂控制。
[0110]
虽然“稀释”被称为上文提供的所公开方法的步骤，但应注意，在一些实施方式中，不需要稀释，即，以稀释形式购买样品(例如，在水中稀释)。例如，酸溶液可以进行购买(包括但不限于50％的酸溶液)。在一些实施方式中，使用该样品可以避免本文所提及的稀释步骤和/或水解步骤的需要。在水性溶液形式中，认为所需单体形式的酸含量更高，因此，可能需要使用该样品进行少量水解或不进行水解，以提供接近标记酸含量的单体形式百分比。在该实施方式中，通过将稀释样品(例如，市售酸溶液)的水含量考虑在内，最终气溶胶前体可通过使稀释样品直接与最终气溶胶前体中所需的一种或多种其它组分(以及构成其总所需水含量需要的任何水)组合来制备。
[0111]
所公开的方法还可以包括将气溶胶前体纳入气溶胶递送系统中，如本领域通常已知的。气溶胶递送系统通常使用电能对材料进行加热(优选无需将材料燃烧至任意显著程度)以形成可吸入物质；并且该系统的部件具有最优选足够紧凑以视为手持装置的制品形式。也就是说，优选气溶胶递送系统的部件的使用不会导致烟雾——在气溶胶主要来自烟草的燃烧或热解的副产物的意义上——的产生，而是那些优选系统的使用会产生由包含于其中的某些组分的挥发或蒸发而造成的蒸气。在一些示例性实施方式中，气溶胶递送系统的部件可以表征为电子烟，并且那些电子烟最优选含有烟草和/或源自烟草的组分，并且因此递送气溶胶形式的烟草衍生组分。其中纳入如本文所公开制备的气溶胶前体的气溶胶递送系统可以表征为产生蒸气的制品或药物递送制品。因此，可以对该制品或装置进行调整以提供吸入形式或状态的一种或多种物质(例如，调味剂和/或药物活性成分)。例如，可吸入物质可以基本是蒸气(即，在低于其临界点的温度下处于气相的物质)形式的。或者，可吸入物质可以是气溶胶形式的(即，细小固体颗粒或液滴在气体中的悬浮物)。出于简化的目的，本文使用的术语“气溶胶”意指包括适于人类吸入的形式或类型的蒸气、气体和气溶胶，无论是否可见、以及是否可以被认为是烟状的形式。
[0112]
气溶胶递送系统通常包括设置在外体或外壳中的多个部件，所述外体或外壳可以被称为壳体。外体或外壳的总体设计可以变化，并且外体的形式或构造可以变化，所述外体可限定气溶胶递送装置的总体尺寸和形状。典型地，类似于卷烟或雪茄形状的细长主体可以由单个整体壳体形成；或者细长壳体可以由两个或更多个可分离主体形成。例如，气溶胶递送装置可以包括细长的壳或主体，所述细长的壳或主体可以是大致管状形状，并且因此类似于常规卷烟或雪茄的形状。在一个示例中，气溶胶递送装置的所有部件都包含在一个壳体中。或者，气溶胶递送装置可以包括两个或更多个壳体，所述壳体连接并且是可分离的。例如，气溶胶递送装置可在一端具有包括壳体的控制体，所述壳体包含一个或多个可重复使用的部件(例如，蓄电池，如可充电电池和/或超级电容器，和用于控制该制品操作的各种电子器件)，并且在另一端具有可拆卸地与其偶联的包含一次性部分的外体或外壳(例
如，含香料的一次性筒匣)。还参见述于如下文献的装置类型：sur等人2017年9月19日提交的美国专利申请第15/708,729号；sur等人2017年1月27日提交的美国专利申请序列号15/417,376；这些文献均通过引用全文纳入本文。
[0113]
本公开的气溶胶递送装置最优选包括下述的一些组合：电源(即，电力电源)、至少一个控制部件(例如，诸如通过控制从电源到气溶胶递送装置其它部件的电流而用于驱动、控制、调节和停止用于产生热量的电力的装置——例如，模拟电子控制部件)、加热器或生热构件(例如，电阻加热元件或其它部件，其单独或与一种或多种其它元件一起通常可称为“雾化器”)、气溶胶前体组合物(例如，通常是在施加足够热量时能够产生气溶胶的液体，例如通常称为“烟汁”，“电子液体(e
‑
liquid)”和“电子烟汁(e
‑
juice)”的成分)；以及允许在气溶胶递送装置上进行抽吸以吸入气溶胶的烟嘴(mouthend)区域或端部(例如，限定的空气流动路径通过制品，使得产生的气溶胶可以在抽吸时从其中抽出)。
[0114]
例如，考虑到市售的电子气溶胶递送装置，例如，在本公开背景技术部分中提及的那些代表性产品，可以理解各种气溶胶递送系统部件的选择和设置。在各种示例中，气溶胶递送装置可包括构造成保持气溶胶前体组合物的贮器。在一些实施方式中，贮器可包括罐或容器，其可例如形成在塑料(例如聚丙烯)的部分中，构造成容纳气溶胶前体组合物。容器壁可以是柔性的，也可以是可折叠的。容器壁也可以是基本刚性的。
[0115]
一些实施方式的贮器可以至少部分由多孔材料(例如，纤维材料)形成，因此可以称为多孔基材(例如，纤维基材)。贮器还可以包含在铁素体材料中或以其它方法由铁素体材料围绕，以促进感应加热。在一些实施方式中，气溶胶递送装置可使用可替换的筒匣，其可包括含有根据本文公开的各种示例性实施方式制备的气溶胶前体组合物的贮器。可用作一些气溶胶递送装置中的贮器的纤维基材可以是由多根纤维或纤丝形成的织造或非织造材料，并且可以由天然纤维和合成纤维中的一种或两者形成。例如，纤维基材可包括纤维玻璃材料。在一些特殊的示例中，可以使用乙酸纤维素材料。在另一些示例性实施方式中，可以使用碳材料。贮器可以是基本上为容器的形式，且可包括包含在其中的纤维材料。
[0116]
图3显示了根据本公开各种示例性实施方式的气溶胶递送装置100的侧视图，所述气溶胶递送装置100包括控制体102和筒匣104。具体来说，图3显示了控制体和筒匣彼此联接。控制体和筒匣可以在功能关系上可拆卸地对齐。各种机构可以将筒匣连接到控制体，以产生螺纹接合、压配合接合、过盈(interference)配合、磁接合等。在一些示例性实施方式中，当筒匣和控制体处于组装构造时，气溶胶递送装置可以是基本上杆状、基本上管状或基本上圆柱形的形状。气溶胶递送装置的横截面也可以是基本上矩形或菱形的，这可以使其自身与基本上扁平的电源或薄膜电源(例如包括扁平电池的电源)更好地兼容。筒匣和控制体可以包括单独的相应壳体或外体，其可以由许多不同材料中的任何材料形成。壳体可以由任何合适的结构合理的材料形成。在一些示例中，壳体可以由金属或合金形成，例如不锈钢、铝等。其它合适的材料包括各种塑料(例如聚碳酸酯)、镀覆在塑料上的金属(metal
‑
plating over plastic)、陶瓷等。
[0117]
在一些示例性实施方式中，气溶胶递送装置100的控制体102和筒匣104中的一个或两者可以是一次性的或可重复使用的。例如，控制体可具有可更换电池、或可充电电池，因此可以与任何类型的再充电技术组合，包括连接至常规墙壁插座、连接到车载充电器(即，点烟器插座)、连接至计算机(例如，通过通用串行总线(usb)线或连接器连接)、连接至
无线射频(rf)充电器、或者连接至光伏电池(有时称为太阳能电池)或太阳能电池的太阳能电池板。在下文中描述了合适的充电技术的一些示例。此外，在一些示例性实施方式中，筒匣可以包括单次使用的筒匣，如chang等人的美国专利第8,910,639号中所公开，其通过引用以其全文纳入本文。
[0118]
图4更具体地显示了根据一些示例性实施方式的气溶胶递送装置100。如其中示出的剖视图中所见，气溶胶递送装置同样可以包括控制体102和筒匣104，控制体102和筒匣104各种包括多个相应的部件。图4中所示的部件是可能存在于控制体和筒匣中的部件代表，并不旨在于限制本公开所涵盖的部件的范围。如图所示，例如，控制体可以由控制体外壳206形成，所述控制体外壳206可以包括各种电子部件，例如，控制部件208(例如，电子模拟部件)、传感器210、电源212和一个或多个发光二极管(led)214(例如，有机发光二极管(oled))，并且这些部件可以可变地对齐。流量传感器可以包括多个合适的传感器，例如，加速度计、陀螺仪、光学传感器、接近传感器等。
[0119]
此外，电源212可以是合适的供电，或者包括合适的供电，例如，见述于sur等人的美国专利申请序列号2017/0112191中所述的锂离子电池、固态电池或超级电容，所述文献通过引用纳入本文。合适的固态电池的示例包括：意法半导体公司(stmicroelectronics)的enfilm
tm
可充电固态锂薄膜电池。合适的超级电容器的示例包括：双电层电容器(edlc)，混合电容器，例如锂离子电容器(lic)等。
[0120]
在一些示例性实施方式中，电源212可以是可充电电源，其构造成为控制部件208(例如，模拟电子部件)供电。在这些示例中，电源可以经由电阻测温度计(rtd)连接至充电电路。rtd可以构造成当电源温度超过阈值量时向充电电路发送信号，并且充电电路可以响应于此而关闭电源的充电。在这些示例中，可以独立于电子处理器(例如，微处理器)和/或数字处理逻辑器(digital processing logic)来确保电源的安全充电。
[0121]
led 214可以是合适的视觉指示器的一个示例，其可以装备在气溶胶递送装置100中。在一些示例中，led可以包括有机led或启用量子点的led(quantum dot
‑
enabled led)。除了视觉指示器(例如，led，包括有机led或启用量子点的led)之外或作为其替代，可以包括其它指示器，例如，声频指示器(例如，扬声器)、触觉指示器(例如，振动马达)等。
[0122]
筒匣104可以由使贮器218封闭的筒匣壳216形成，所述贮器218与液体输送元件220流体连通，所述液体输送元件220适用于芯吸或以其他方式将存储在所述贮器壳体中的气溶胶前体组合物输送至加热器222(有时称为加热元件)。在各种构造中，该结构可以称为罐(tank)；因此，术语“罐”、“筒匣”等可以互换使用，是指封闭用于气溶胶前体组合物的贮器并且包括加热器的壳或其它壳体。在一些示例中，阀可以位于贮器和加热器之间，并且构造成控制从贮器传递或递送至加热器的气溶胶前体组合物的量。在多个实施方式中，所公开的气溶胶前体容纳在筒匣通中。该气溶胶前体可包含本文大致描述的组分，并可根据本发明概述的方法进行制备。
[0123]
构造成在通过其施加电流时产生热量的材料的各种示例可用于形成加热器222。这些示例中的加热器可以是电阻加热元件，例如线圈、微型加热器等。可以形成线圈的示例性材料包括：坝塔尔合金(fecral)、尼克洛姆合金(nichrome)、二硅化钼(mosi2)、硅化钼(mosi)、掺杂有铝的二硅化钼(mo(si,al)2)、钛(ti)、石墨和基于石墨的材料(例如，碳基泡沫和纱线)以及陶瓷(例如，正或负温度系数陶瓷)。在根据本公开的气溶胶递送装置中可用
的加热器或加热元件的示例性实施方式在下面进行进一步描述，并且可以纳入如本文所述的图4中所示的装置中。
[0124]
开口224存在于筒匣壳216中(例如在烟嘴(mouthend)处)以使得所形成的气溶胶从筒匣104排出。除了加热器222之外，筒匣104还可以包括一个或多个电子部件226。这些电子部件可以包括：集成电路、记忆部件、传感器等。电子部件可适用于通过有线或无线方式与控制部件208和/或外部装置连通。电子部件可以位于筒匣中或其底座228上的任意位置。
[0125]
虽然控制部件208和传感器210分开显示，但是应理解控制部件和传感器可以组合成电子电路板。此外，电子电路板可以相对于图4的图示以水平方式放置，其中，电子电路板可以纵向平行于控制体的中心轴。在一些示例中，传感器可以包括其本身的电路板或其可以连接至的其它底座元件。在一些示例中，可以使用柔性电路板。柔性电路板可以构造为各种形状，包括大致管状的形状。在一些示例中，柔性电路板可以与加热器基板组合、层叠在加热器基板上、或形成加热器基板的一部分或全部，如下面进一步所描述。
[0126]
控制体102和筒匣104可以包括适用于促进其间的流体接合的部件。如图4所示，控制体可以包括其中具有腔室232的联接器230。筒匣的底座228可以适于接合联接器，并且可以包括适于在腔内配合的突起234。该接合可以有助于控制体与筒匣之间的稳定连接，并且可以在控制体中的电源212和控制部件208与筒匣中的加热器222之间建立电连接。此外，控制体壳206可以包括空气入口236，其可以是壳中的凹口，此处凹口连接到联接器以允许联接器周围的环境空气通过并进入壳，然后空气经过联接器的腔室232并通过突起234进入筒匣。
[0127]
在使用时，激活加热器222以使气溶胶前体组合物的组分蒸发。在气溶胶递送装置的烟嘴上进行抽吸导致环境空气进入空气入口236，并且通过联接器230中的腔室232和底座238的突起234中的中央开口。在筒匣104中，所抽吸的空气与所形成的蒸气结合以形成气溶胶。气溶胶被迅速带走、吸出或以其它方式从加热器抽出并从气溶胶递送装置的烟嘴的开口224中抽离。
[0128]
根据本公开可用的联接器和底座见述于novak等人的美国专利公开第2014/0261495号，其通过引用全文纳入本文。例如，如图4所示的联接器230可以限定构造成与底座228的内周240匹配的外周238。在一个示例中，底座的内周可以限定半径，该半径基本等于、或略大于联接器的外周半径。此外，联接器可以限定外周处的一个或多个突出物242，其构造为与在底座内周处限定的一个或多个凹陷244接合。然而，可以使用多个其它示例的结构、形状和部件以将底座连接至联接器。在一些示例中，筒匣104的底座和控制体102的联接器之间的连接可以是基本永久的，而在其它示例中，其间的连接可以是可解除的，以使得，例如，控制体可以与一个或多个其它筒匣一起重复使用，所述一个或多个其它筒匣可以是一次性的和/或可再填充的。
[0129]
在一些示例中，气溶胶递送装置100可以是基本杆状、或基本管状或基本圆柱形形状。在其它示例中，涵盖了其它形状和尺寸——例如，矩形截面或三角形截面、多面形状等。
[0130]
如前所述，如图4所示的贮器218可以是容器或可以是纤维贮器。例如，在该示例中，贮器可以包括一层或多层非织造纤维，其基本形成为环绕筒匣壳216内部的管的形状。气溶胶前体组合物(如本文所述)可以储存于贮器中。例如，液体组分可以通过贮器吸附保存。贮器可以与液体输送元件220流体连接。在该示例中，液体输送元件可以将存储于贮器
中的气溶胶前体组合物通过毛细作用输送到加热器222，所述加热器222可以是金属线圈形式的。由此，加热器与液体输送元件呈加热布置。在根据本公开的气溶胶递送装置中可用的贮器和输送元件的示例性实施方式在下面进行进一步描述，并且该贮器和/或输送元件可以结合到如本文所述的图4中所示的装置中。特别地，如下文进一步描述的加热元件和输送元件的特定组合可以结合到如本文所述的图4中所示的装置中。
[0131]
气溶胶递送装置的各种部件可以选自本领域中所述且可购得的部件。根据本公开的可使用的电池的示例见述于peckerar等人的美国专利申请公开第2010/0028766号，其通过引用以其全文纳入本文。
[0132]
气溶胶递送装置100可以包含传感器210或另一传感器或检测器，用于在需要产生气溶胶时控制向加热器222的电力供应。由此，例如，提供了一种方式或方法，其在气溶胶递送装置时关闭加热器的电源，并且在抽吸期间打开电源以通过加热器来驱动或触发热量的产生。另外的代表性类型的传感或检测机制、其结构和构造、其部件及其一般操作方法见述于小sprinkel的美国专利第5,261,424号；mccafferty等人的美国专利第5,372,148号；以及flick的pct专利申请公开第wo 2010/003480号；这些文献都通过引用以其全文纳入本文。
[0133]
气溶胶递送装置100最优选地包括控制部件208或另一控制机制，用于控制对加热器222的电力供应量。代表性类型的电子部件、其结构和构造、其特征及其一般操作方法见述于gerth等人的美国专利第4,735,217号；brooks等人的美国专利第4,947,874号；mccafferty等人的美国专利第5,372,148号；fleischhauer等人的美国专利第6,040,560号；nguyen等人的美国专利第7,040,314号；pan的美国专利第8,205,622号；fernando等人的美国专利申请公开第2009/0230117号；collet等人的美国专利申请公开第2014/0060554号；ampolini等人的美国专利申请公开第2014/0270727号，以及henry等人的美国专利申请公开第2015/0257445号，所有这些文献都通过引用全文纳入本文。
[0134]
用于支承气溶胶前体的代表性类型的基材、贮器或其它部件见述于newton的美国专利第8,528,569号；chapman等人的美国专利申请公开第2014/0261487号，davis等人的美国专利申请公开第2015/0059780号，以及bless等人的美国专利申请公开第2015/0216232号，所述文献通过引用全文纳入本文。此外，某些类型的电子烟内的各种芯吸材料及这些芯吸材料的构造和操作见述于sears等人的美国专利申请公开第2014/0209105号，该文献通过引用以其全文纳入本文。
[0135]
在气溶胶递送装置100中可以使用产生视觉提示或指示器的其它代表性类型的部件，例如视觉指示器和相关部件、音频指示器、触觉指示器等。合适的led部件以及其构造和用途的示例见述于sprinkel等人的美国专利第5,154,192号、newton的美国专利第8,499,766号、scatterday的美国专利第8,539,959号、和sears等人的美国专利第9,451,791号，所述文献通过引用全文纳入本文。
[0136]
可以结合到本公开的气溶胶递送装置中的其它特征、控制或部件描述于harris等人的美国专利第5,967,148号；watkins等人的美国专利第5,934,289号；counts等人的美国专利第5,954,979号；fleischhauer等人的美国专利第6,040,560号；hon的美国专利第8,365,742号；fernando等人的美国专利第8,402,976号；katase的美国专利申请公开第2005/0016550号；fernando等人的美国专利申请公开第2010/0163063号；tucker等人的美国专利
申请公开第2013/0192623号；leven等人的美国专利申请公开第2013/0298905号；kim等人的美国专利申请公开第2013/0180553号；sebastian等人的美国专利申请公开第2014/0000638号；novak等人的美国专利申请公开第2014/0261495号；以及depiano等人的美国专利申请公开第2014/0261408号，所有这些文献都通过引用以其全文纳入本文。
[0137]
控制部件208包括多个电子部件，并且在一些示例中，可以由支撑并电连接电子部件的印刷电路板(pcb)形成。电子部件可以包括模拟电子部件，其构造成独立于电子处理器(例如，微处理器)和/或数字处理逻辑器进行操作。在一些示例中，控制部件可偶联至通信接口，以实现与一个或多个网络、计算装置或其它适当启用的装置进行无线通信。合适的通信接口的示例公开于marion等人的美国专利申请公开第2016/0261020号，其内容通过引用全文纳入本文。并且，根据可以将气溶胶递送装置构造成无线通信的合适方法的示例公开于ampolini等人的美国专利申请公开第2016/0007651号和henry,jr.等人的美国专利申请公开第2016/0219933号，所述文献各自通过引用全文纳本文。
[0138]
虽然本公开包括如本文所述的气溶胶前体，如上文所述，这些前体包含在筒匣或贮器中，但此类前体的容纳并不限于此。在一些实施方式中，气溶胶前体可以在容器(例如瓶)内提供，所述容器设计用于在使用前将气溶胶前体储存一段时间。例如，可提供在气溶胶递送装置中使用的气溶胶前体的容器(例如瓶)，使用者可从中重新填充筒匣或容器。在一些实施方式中，该容器可根据本文概述的各种实施方式的方法进行制备。
[0139]
实施例1
[0140]
对乳酸样品(列为85％纯度)进行评估并确定其主要包含l
‑
乳酸。通过lc
‑
ms粗略分析直接从容器取出的样品的乳酸含量(在下表1中称为“起始”)。如图所示，根据峰曲线下的面积，发现该样品含有70.99％的乳酸单体。将样品稀释至50重量％水性溶液，并将所得的稀释样品放置在温度40℃、相对湿度为75％的密封环境室内的hdpe瓶中。在第0周(在稀释后且在将瓶放入室中之前)、第1周(将稀释样品放入室中后1周)和第2周(将稀释样品放入室中后2周)对室内的稀释样品进行取样；结果如下表1所示。
[0141]
表1：随时间变化的乳酸含量(稀释50％，40℃、75％rh)
[0142][0143][0144]
实施例2
[0145]
d,l
‑
乳酸(列为90％纯度)和l
‑
乳酸(列为98％纯度)的样品从商业来源获得。水(18.2m
′
ω/cm)获取自barnsted nanopure unit(利诺州洛克福德的赛默科技公司(thermo scientific))。在装有qda单四重ms检测器(马萨诸塞州米尔福德市的沃特斯公司(waters corp.))的具有购自phenomenex(加利福尼亚州托伦斯市)的含4μm颗粒的synergy hydro rp 250
×
3.0mm柱的waters uplc acquity i上，通过液相色谱/质谱(lc
‑
ms)对样品进行分析。在161.100的m/z离子处检测确定为代表乳酸二聚体，并在89的m/z离子处检测确定为代表乳酸。
[0146]
需要注意的是，由于待分析物质的平衡，使用乳酸、乳酸二聚体、乳酸三聚体等的
纯标准物进行比较(用于量化测试样品中各物质的量并测定总酸度)是不可行的。作为粗略估计，使用乳酸与乳酸二聚体的质谱比来估算水解程度。应理解，该方法在某种程度上受限于不同物质的不同电离产率。结果表明，乳酸和乳酸二聚体电离约1/3；因此，作为校正因子，乳酸二聚体的面积乘以1/3，从而可以更准确地估算相对浓度。使用相对比率，可以跟踪水解程度并确定对乳酸溶液进行加热以达到平衡花费的时间，如下所述。
[0147]
将市售的d,l
‑
乳酸样品用水基于重量与重量(weight
‑
by
‑
weight basis)进行稀释，以获得乳酸浓度为15％至65％的稀释样品。在分析天平上测定水和乳酸的重量，并且重量显示于下表2中。使溶液彻底混合并通过lc
‑
ms分析以确定初始乳酸：乳酸二聚体的比率。各样品大致分成两半，密封在2ml gc
‑
ms小瓶中进行热水解(提供14个样品，每个浓度2个)。
[0148]
表2：市售样品中乳酸含量的分析(多种稀释)
[0149][0150][0151]
*乳酸的分析证明表明含有12.8％的水。通过校正12.8％的水来确定实际乳酸％。
[0152]
各小瓶都紧密密封并放置在70℃加热块或100℃加热块(来自美国科学产品公司(american scientific products)的temp
‑
block模块加热器)上并加热6天。在24、48和144小时的时间点从各小瓶中取出约2μl的等分试样。将收集的各等分试样冷却至室温，历时30分钟，用1.9ml水进行稀释，并通过lc
‑
ms进行分析以确定与初始样品相比乳酸:乳酸二聚体比率的增加。结果如图5a和5b所示。这些图的y轴使用下式计算：
[0153][0154]
如图5a和5b所示，确定在70℃下48小时后完成本研究中的乳酸水解。如果样品在更高的温度(100℃)下加热，则在仅24小时后完成乳酸水解。
[0155]
为了确定初始水解后乳酸二聚体、三聚体和聚合乳酸化合物的量，将约15mg上述各水解样品(不同初始乳酸浓度的7个样品)进一步稀释至100ml水中。从这些溶液中的每一个中，获得40μl等分试样，并在2ml小瓶中用960μl水进行进一步稀释。这样的稀释溶液各自在100℃下进行24小时“次级”水解，然后冷却。将20μl等分的内标物(d3
‑
乳酸的钠盐)加入到各冷却的溶液中。如上所述，这些样品经受lc
‑
ms定量。该过程用于确定以聚合形式存在的乳酸的量(因为本文所引用的可靠标准物不可用)。通过将这些结果与混合时的乳酸百分比和初级水解后的结果结合，可以清楚地证明水解的优点，如图6所示。混合后的组合物和初级水解后的组合物之间的差异凸显了乳酸在各种稀释下随时间增加的程度。
[0156]
在水解之前，发现90％样品中的总乳酸为～66％乳酸(34％二聚/低聚/聚合乳酸)。用水稀释得到图6中所示的“刚刚混合”(just mixed)曲线(该曲线取决于所获得样品中的乳酸百分比，并且可能因批次和供应商而变化)初级水解被证明使大部分非单体形式
(例如，二聚体、低聚物、聚合物形式)水解为单体乳酸(如图6中的“初级水解”曲线所示)。从“刚刚混合”曲线到“初级水解”(primary hydrolysis)曲线的变化展示了为什么电子液体的ph会随着时间推移而降低。“次级水解”(secondary hydrolysis)曲线是乳酸样品中所有化合物转化为单体时的结果，“初级水解”曲线和“次级水解”曲线之间的差异表明存在多少乳酸低聚物。
[0157]
基于图6，建立了可以粗略确定平衡后样品将具有的单体量和二聚体量(在15
‑
55％总乳酸的起始范围之间)的方程。用于计算15
‑
55％乳酸之间稀释比下的酸度的系数也在下表3中提供。
[0158]
表3：用于计算酸度的系数
[0159] ab初级
‑
0.001931.1278次级0.000641.09371差值(计算的)0.00257
‑
0.03409
[0160]
作为基于图6/表3所以确定信息的计算示例，如果使乳酸与水混合达到50％浓度并加热至100℃，进行24小时，则可以通过将“x”(浓度)＝50乘以表3(式2)中的初级系数来确定游离乳酸的量。乳酸二聚体(作为乳酸)可以使用差分系数(式3)确定。51.57和4.72
×
0.5(乳酸二聚体是具有1/2可用酸度的二聚体)相加产生53.93(作为乳酸)的可用酸度。其它示例性计算显示于下表4。这些可用于快速估酸在特定稀释度下可以获得多少乳酸。
[0161]
式2：初级(primary)＝502×
(
‑
0.00193)
×
1.1278＝51.57％乳酸
[0162]
式3：差分(difference)＝502×
0.0257+50
×‑
0.03409＝4.72二聚体(乳酸二聚体)
[0163]
表4：由乳酸重量％计算浓度的示例性结果
[0164][0165]
实施例3
[0166]
为了了解前期水解提供的制剂控制，研究了水解和未水解乳酸对含5％烟碱的溶液模型的ph的影响。在图7中，显示了烟碱的计算(或预测)ph滴定曲线。对该实验，将两种不同的水解方法与未水解乳酸进行比较。两种水解方法包括孵育～51/49(％w/w)乳酸水溶液：1)在40℃下4周和2)在70℃下48小时。来自4周方法的水解乳酸以化学计量地以0.95到1.0摩尔当量添加至烟碱(由曲线上的圆圈表示)。来自48小时方法的水解乳酸化学计量地以0.95到1.0摩尔当量添加(由曲线上的黑色菱形表示)。这两种方法产生的溶液在滴定范围结束时差小于0.03ph单位，从而证明了两种方法之间的一致性。此外，这两种方法得到的ph与用弱酸滴定烟碱的预测ph曲线非常接近。形成鲜明对比的是，添加1.0和1.1摩尔当量的未水解乳酸(上方椭圆内两个圆圈标记为“未水解”)与预测的ph曲线显著不同。这些数据一起表明，如果所得溶液的ph有任何问题，则非水解乳酸是制剂控制的不良选择，并且可以
采用多种水解方法获得相似的结果。
[0167]
实施例4
[0168]
评估了验证水解(“预处理”)反应完全性的分析方法。对于50/50(％w/w)乳酸(88％)/水溶液，评估了在70℃下水解48小时期间的两个指标，即比重和折射率。如图8a和8b以及下表5所示，这两个指标在24小时后趋于平稳之前均表现出初始增加。比重和折射率曲线都映照了水解过程期间乳酸:乳酸二聚体比率的lc
‑
ms曲线。换句话说，比重和折射率都在单体乳酸达到其在水解期间的最大值的同时趋于平稳。此外，比重也适用于确保水解期间不会排出多余的水。这有助于确保多余的水不会蒸发掉，酸也不会随后浓缩。
[0169]
表5：在48小时/70℃水解过程中50/50(88％)乳酸/水混合物的ri和比重的示例性结果
[0170][0171]
实施例5
[0172]
除了提供已知的酸浓度外，水解还提供了溶液ph的稳定性。在含水的电子液体制剂中，任何程度的乳酸二聚体或更高级低聚物都会搁在货架上时进行原位水解。这将导致电子液体的ph随时间下降。然而，如果在酸加入之前进行水解，则后续配方的货架稳定性将具有显著的ph稳定性。为了通过实验证明这一点，使用水解乳酸以相对于烟碱1摩尔当量来配制含5％烟碱溶液(该溶液还包含甘油、水、丙二醇和风味化合物)。溶液在20℃下储存在没有惰性气体顶空的密闭瓶中。随时间监测该溶液的ph，并显示在图9和下表6中。该电子液体模型的ph从t＝0个月到t＝10个月相差0.03个ph单位，表明水解乳酸提供了显著的ph控制。
[0173]
表6：包含水解乳酸的含5％烟碱的模型电子液体制剂的ph与时间之间关系的示例性结果
[0174][0175]
相比之下，发现未对乳酸组分进行预处理/水解而制备的电子液体的ph随时间下
降。在储存在瓶和筒匣中的该电子液体中观察到这种趋势，例如，对于在储存9个月后测试的各种口味，ph降低至少0.25单位(范围为0.29ph单位下降至0.95ph单位下降)。
[0176]
通过以上描述和相关图所示内容中呈现的教导的益处，本发明相关领域技术人员可以想到本发明的许多改良和其它实施方式。因此，应当理解本公开不仅限于本公开所述的具体实施方式，其各种改良和其它的实施方式也意图包括在所附权利要求书限定的范围之内。此外，尽管前面的说明书和相关附图就元件和/或功能的某些示例性组合描述了示例性实施方式，但是应当理解，可以通过替代的实施方式来提供元件和/或功能的不同组合而不脱离所附权利要求书的范围。在这方面，例如，也可以预期除上面明确描述的元件和/或功能的组合以外的元件和/或功能的不同组合，如可以是一些所附权利要求中阐述的。尽管在本文中使用了具体的术语，但是这些术语仅以通用和描述性意义使用，而不用于对本发明构成限制。