用于微血管评估的眼底成像


背景技术：

1.人们经常观察到，某些被诊断患有某种疾病的患者在发病时症状轻微，但随后病情迅速恶化。例如，被诊断为败血症或冠状病毒疾病的患者可能有轻微的症状，这些轻微的症状后来引发急性呼吸窘迫、多器官衰竭、感染性休克和血栓。
2.在诊断为败血症或冠状病毒疾病的患者中，可能会发生内皮细胞功能障碍，导致微血管问题和患者病情迅速恶化。微血管的变化可能先于宏观生命体征的变化，如心率、呼吸率和血压，并有助于预测患者病情恶化。


技术实现要素：

3.本公开的实施方式针对使用眼底成像设备对患者进行微血管评估。
4.一种或多种技术的细节在附图和下列说明中陈述。这些技术的其他特征、目的和优点将从说明书、附图和权利要求书中彰显。
附图说明
5.图1为示出用于患者微血管评估的示例系统的示意图；
6.图2为提供图1的眼底成像设备的详细图解说明的框图；
7.图3为提供图1的微血管评估计算设备的详细图解说明的框图；
8.图4为图1的示例眼底成像设备的实施例；
9.图5为图4的眼底成像设备的另一视图；
10.图6为图4的眼底成像设备的另一视图；
11.图7为图4的眼底成像设备的另一视图；
12.图8为评估患者微血管的示例方法的流程图；
13.图9示出了使用图8的方法拍摄的一系列示例图像；
14.图10为评估患者微血管的另一种示例方法的流程图；
15.图11示出了关于两个不同眼底图像的示例；
16.图12为评估患者微血管的另一种示例方法的流程图；
17.图13为可用于实现图1的跌倒风险管理系统的各个方面的示例计算设备的示意框图。
具体实施方式
18.受试者的微血管评估对于诊断和监测包括败血症在内的一些危急和紧急情况是至关重要的。内皮细胞功能障碍对微血管结构、功能，以及最重要的外观的影响得到很好的证明。在体内定位和成像这样的组织床有很大的困难。虽然舌下、甲襞和其他区域已经被探究过，但在眼睛中存在着非常丰富的致密血管结构来源。视网膜是由血管内容物组成的非常致密的一层。
19.对眼底成像进行了优化，以提供反映视网膜、视神经、视盘、视杯和其他区域状况
的良好图像。此外，为了获得良好的动态对比度和准确的色彩再现，通常使用中性白光的高强度闪光来进行眼底成像。而这有导致瞳孔收缩的有害影响，限制了可获得的视野。这也限制了在没有扩张或患者不适的情况下连续成像血管的能力。
20.本公开针对使用眼底成像设备评估患者微血管健康的方法和系统。如本文所用，“底部”是指眼底，包括视网膜、视神经、黄斑、玻璃体、脉络膜和后极。在一些实施例中，对眼底成像设备进行了改进，以提高其直接评估患者内皮细胞功能障碍的能力。
21.图1为示出用于患者微血管评估的示例系统100的示意图。类似的系统在2019年6月17日提交的美国专利申请号16/443,234、2018年12月21日提交的美国专利申请号：16/229,939，及2018年12月21日提交的美国专利申请号：16/230,315中有描述，其全部内容通过引用结合在本公开中。所述系统100包括眼底成像设备102，眼底成像设备102包括与网络106通信的微血管评估计算设备104。
22.临床医生c操作眼底成像设备102以捕获患者p的眼睛图像。在一些实施例中，眼底成像设备102运行以捕获眼底的一个或多个图像。在一些实施例中，眼底成像设备102运行以捕获患者p的瞳孔的一系列图像。在一些实施例中，眼底成像设备102运行以捕获患者p眼底可见的血管(包括微血管)的一个或多个图像。如图1所示，眼底成像设备102包括微血管评估计算设备104。然而，微血管评估计算设备104可以安装在通过网络106与眼底成像设备102通信的远程服务器上。
23.微血管评估计算设备104运行以分析由眼底成像设备102捕获的图像。对图像进行分析，以评估患者p的微血管。临床医生c可以利用该评估来确定患者p的临床状况。
24.示例性眼底成像设备102连接到网络106。网络106可以包括本领域已知的任何类型的无线网络、有线网络或任何通信网络。例如，无线连接可以包括蜂窝网络连接和使用802.11a、802.11b和/或802.11g等协议进行的连接。在其他示例中，可以使用一个或多个有线或无线协议，如蓝牙、无线直连、射频识别(rfid)或紫蜂(zigbee)，直接在眼底成像设备102和外部显示器之间实现无线连接。其他配置也可以。
25.该系统100可用于协助临床医生c筛查、监测或诊断各种眼病，如高血压眼病、糖尿病性视网膜病变、青光眼和视神经乳头水肿。该系统100还可用于协助临床医生c筛选内皮恶化的迹象，内皮恶化是各种健康状况如败血症的早期征兆。应该理解的是，操作眼底成像系统102的临床医生c与评估结果图像的临床医生c可能不同。
26.图2为提供图1的眼底成像设备102的详细图解说明的框图。在该实例中，眼底成像设备102包括照相机120、计算设备122、显示器124、光源128、滤光器130和微血管评估计算设备。在一些实施例中，根据眼底成像设备102的特定预期用途，所述眼底成像设备102可包括更少或更多的组件。
27.照相机120运行以记录患者眼睛的图像。在一些实施例中，照相机120是包括镜头、光圈和传感器阵列的数字照相机。在一些实施例中，照相机120的镜头是可变焦镜头，如由步进电机移动的镜头，或含液镜头，在本领域也被称为液体镜头。在一些实施例中，照相机120被配置为一次记录一只眼睛眼底的图像。在其他实施例中，照相机120被配置为基本上同时记录双眼的图像。在那些实施例中，眼底成像设备102可以包括两个独立的照相机120，每只眼睛一个。
28.计算设备122运行以执行软件程序和访问数据。计算设备122包括至少一个处理器
和至少一个存储器。计算设备122调控眼底成像设备102的照相机120、显示器124和其他组件的运行。计算设备122也通过网络106调解通信。图13提供了示例计算设备122的更详细视图。
29.显示器124运行以给操作眼底成像设备102的临床医生c提供可视化输出。在一些实施例中，外壳支撑显示器124。显示器124运行以重现由眼底成像设备102产生的图像，其大小和格式可被临床医生c读取。例如，显示器124可以是液晶显示器(lcd)和有源矩阵有机发光二极体(amoled)显示器。显示器可以是触摸感应的。
30.光源128运行以将光线直射到患者的眼睛。在一些实施例中，光源128是红外led。在一些实施例中，光源128是可见光led。在一些实施例中，光源128包括红外led和可见光led。在一些实施例中，光源128用于提供持续的光。在一些实施例中，光源128用于提供短暂的闪光。
31.滤光器130运行以选择性地透射在特定波长范围内的光。在一些实施例中，滤光器130是带通滤波器，其被配置为滤除特定波长范围的所有波长的光。在一些实施例中，带通滤波器被配置为只允许黄光和绿光通过。在一些实施例中，滤光器130是偏振滤波器，其被配置为允许特定偏振的光波通过同时在阻挡其他偏振的光波。
32.在一些实施例中，在照明光源和眼底成像设备102的图像返回路径处提供相位可调线性偏振器。一般来说，在成像系统中，偏振可以用来管理反射和抑制来自线性伪影的眩光。这用在此处是为了加强在几个目标血管位置的微血管的线性外观。连续捕获微血管图像。在图像捕获期间，偏振器逐渐旋转约90度的范围。采用图像差分算法以在最佳偏振角处提取图像。
33.图3为提供图1和图2的微血管评估计算设备104的详细图解说明的框图。在此例中，微血管评估计算设备104包括图像处理器150、微血管健康指数计算器152、瞳孔反应性计算器154、微血管密度计算器156和qrs波形协调器158。
34.图像处理器150运行以操作和修改从眼底成像设备102接收的图像。这样的操作是用来增强图像的不同方面，使检测血管的各种参数变得更容易。
35.微血管健康指数计算器152运行，以基于眼底成像设备102所捕获的一个或多个图像的分析来确定患者的微血管健康指数。在一些实施例中，图像在分析之前由图像处理器150进行操作和修改。在一些实施例中，微血管评估计算设备104的其他组件，如瞳孔反应性计算器154或微血管密度计算器156，与微血管健康指数计算器152联合操作，以确定患者的临床状况。基于对患者眼睛的各种测量可以推断出患者的整体内皮健康状况。在一些实施例中，微血管健康指数是基于同与被检查患者具有相似人口统计特征的其他患者的比较。
36.瞳孔反应性计算器154运行以测量患者对光刺激作出反应的瞳孔随时间变化的直径。反应性是基于：1)瞳孔闭合或张开的速度，2)瞳孔闭合或张开的距离，和3)瞳孔保持闭合或张开的时间。
37.微血管密度计算器156运行以测量如图10中所述的分支位置的直径和距离的比率。
38.qrs波形协调器158运行以从ecg机器接收ecg数据。几个心跳的qrs波形用于对捕获的眼底图像的分析计时，如下所作的进一步描述。
39.图4-7显示了眼底成像设备102的示例，其包括支撑该设备组件的外壳170。外壳
170在第一端172处支撑显示器124并被配置为在相对端174啮合患者p的一只或两只眼睛。如本文所述，眼底成像设备102可用于实现所述的一种或多种眼底和其中的微血管成像方法。
40.如图5和图7所示，外壳170包括开口178，其用于一次对一只或两只眼睛成像。眼底成像设备102的照相机120位于腔180内，该腔180形成于外壳170的一端174。在某些例子中，外壳170支撑用于上升和下降照相机120，以使其与患者p的眼睛对齐的结构。当外壳170对着患者p的头部时，照相机120可以在三个方向移动，从而完成患者p的双眼成像。
41.外壳170支撑用于患者p的位置向导，如在外壳170的另一端174上的表面182，该表面被配置为啮合患者p的头部。在一些实施例中，外壳170也可以支撑额外的位置向导，如可选的可调节下巴托。表面182被配置为紧贴患者p的头部并环绕患者p的双眼。当患者p使用眼底成像设备102捕获他们眼睛的一个或多个图像时，例如在没有临床医生c的帮助或协助下，位置向导如表面182，可以帮助患者p使他们的眼睛与一个或两个孔178对齐。
42.在图4-7所示的示例实施例中，外壳170支撑显示器124。在某些实施例中，系统100还可以使用作为与外壳170分开定位的智能手机、平板电脑或外部显示器一部分的辅助显示器，以显示由照相机120捕获的至少一个图像。
43.显示器124运行以重现由眼底成像设备102摄制的图像，其大小和格式可被临床医生c读取。例如，显示器124可以是液晶显示器(lcd)和有源矩阵有机发光二极体(amoled)显示器。显示器可以是触摸感应的。
44.示例性眼底成像设备102的外壳170大小为手持式。显示器124可以显示眼睛的图像和捕获那些图像的控制方式。在一些实施例中，显示屏124是触摸屏。在一些实施例中，外壳170还支撑显示器124附近的一个或多个用户输入按钮。显示器124和用户输入按钮可用于捕获患者p眼睛的一个或多个图像。因此，该眼底成像设备102能够配置为临床医生c可以完成一个或多个自动和/或手动工作流程来捕获患者p的眼睛图像。
45.此外，眼底成像设备102可以配置成自动执行工作流来捕获患者p眼睛的一个或多个图像，而不需要患者或临床医生c使用显示器124或其附近的一个或多个用户输入按钮显示124来控制眼底成像设备102的操作。当患者p在没有临床医生c的协助下使用眼底成像设备102时，例如当眼睛成像设备102用于监测冠状病毒(例如，2019冠状病毒病)等传染性疾病的进展时，这种配置是有帮助的，以减少暴露于医院重症监护室等急症监护空间内的临床医生c和其他护理人员。
46.眼底成像设备102可以检测到患者p的眼睛何时与位于外壳170的一端174的一个或两个孔178对齐，从而使患者p被定位并准备好图像捕获序列。在一些实施例中，眼底成像设备102的照相机120可检测到患者p的眼睛何时与一个或两个孔178对齐。
47.图8为评估患者微血管的示例方法200的流程图。特别是，这种方法200利用荧光染料对患者眼睛微血管中的血流进行成像。在一些实施例中，方法200由图1-3中描述的系统100来执行。
48.在操作202中，将荧光染料注入到患者的血流中。在一些实施例中，荧光染料是荧光素。荧光素是荧光团，其激发峰是494nm，发射峰是521nm。当荧光素暴露在红外光下时，其发出明亮的黄绿色光。
49.在操作204中，眼底成像设备位于患者眼睛处。在一些实施例中，使用图1的眼底成
像设备102。在一些实施例中，在眼底成像设备102上进行颜色带通滤波。选择带通滤波器以允许黄绿色光通过，但过滤掉所有其他的光。
50.在操作206中，激活眼底成像设备的红外led光源，以使红外光直射到患者的眼底。在一些实施例中，红外光激发荧光染料，使其发出黄绿色光。
51.在操作208中，捕获患者眼底的一系列图像。这些图像包括微血管，当荧光染料通过患者的血管泵入眼底时，微血管被照亮。当患者的心脏继续跳动时，荧光染料泵出眼底，黄色光照消失。在一些实施例中，该系列图像由眼底成像设备102的照相机120记录。
52.在操作210中，对该一系列图像进行分析，以确定荧光染料在眼底血管中的穿透率和分散率。在一些实施例中，图像由微血管评估计算设备104的图像处理器150进行分析。在一些实施例中，穿透率和分散率是由基于黄色像素和绿色像素的数量如何随时间变化的图像处理算法确定的。这些比率受患者微血管健康的影响。如果在血管中检测到的荧光染料的量没有达到最小阈值，或者荧光染料需要很长时间才能进入眼底的血管，这可能表明潜在的健康问题正在影响患者的内皮健康。
53.在操作212中，计算患者的微血管健康指数。在一些实施例中,微血管健康指数计算器152基于操作210中确定的穿透率和分散率执行这一步骤。当患者p可能需要额外的医疗看护或诊断检测时，微血管健康指数会提示临床医生c。
54.图9阐明了使用图8方法拍摄的一系列示例图像230。板(a)显示荧光染料开始穿透眼底的小血管。在板(b)中，荧光染料已穿透大部分血管。在板(c)中，记录荧光染料在眼底的峰值水平。在板(d)中，荧光染料已开始从血管中分散。总的来说，在眼底检测到的荧光水平应该是先升高后降低的，这样如果把该水平绘制成图表，该图表将创建一条曲线。
55.图10为评估患者微血管的另一种示例方法250的流程图。特别是，这种方法250分析眼底图像以量化患者眼睛微血管中的血管密度。在一些实施例中，方法200由图1-3中描述的系统100来执行。
56.在操作252中，眼底成像设备位于患者的眼睛处。在一些实施例中，使用图1的眼底成像设备102。在一些实施例中，选择一个广阔的视野来捕获图像。
57.在操作254中，捕获眼底图像。在一些实施例中，用红外光或近红外光照射患者的眼睛，以消除曝光对瞳孔的影响，从而可以捕获广阔的视野。在一些实施例中，利用较低水平的可见光照明来捕获图像，以使得视野更广阔。
58.在一些实施例中，在低水平照度下，可能需要较长的曝光时间来使眼底正确成像。在这样的实施例中，由于任务(眼球运动)的动态性，多个捕获帧通过算法拼接在一起。用算法表达视网膜。图像被重新定位并对齐到一个共同的质心点。将多个图像归入统计堆，以增加动态范围和保真度，降低本底噪声。
59.在一些实施例中，利用眼底近暗成像。灵敏度增强dqe利用主动冷却的cmos,sipm/spad成像仪。边界设置在所需的通量水平上。成像仪与患者lut结合使用，以确定成像仪达到适当成像的灵敏度和dqe所需的热负荷。
60.在操作256中，对眼底图像进行操作，以定位患者眼底血管的边缘。在一些实施例中，采用一种算法对图像进行修改，以能够识别使血管分支。图像对比度扩大。利用颜色阈值技术突显主要血管。利用连续形态学侵蚀和膨胀来定位血管边缘。
61.在操作258中，从原发性动脉结构追踪血管以确定所述血管的分支点位置。利用基
于图谱的剖析找到用于识别原发性动脉和静脉结构的根节点。遗传蛇形算法植根于追踪血管树形结构的原发性动脉位置和原发性静脉位置。沿着结构的每条路径，顺着通过蛇形算法生成的树的左边缘或右边缘丢失的地方枚举分支点。
62.在操作260中，计算每个分支点位置前后的血管的直径。利用分支点位置和成像设备已知的摄影测量法，测量直径来解释血管宽度。
63.在操作262中，测量分支点位置之间的距离。测量连续的分支点位置之间的距离。
64.在操作264中，计算分支点位置的直径和分支点位置之间的距离的比率。对于每一个计算，分支位置的直径到沿着树到下一个(或先前的)分支的距离都是计算过的。在一些实施例中，采用基于局部图谱的分割计算从可见图像中分割视网膜中央静脉等效直径(crve)和视网膜中央动脉等效直径(crae)。最终，计算单个路径上血管管径比与分支数量的最终迹度量。
65.在操作266中，根据计算的比率来确定患者的临床特征。这些比率用于确定血管分流的绝对度量，并与临床特征相关。
66.在一些实施例中，在操作264之后，调整视野以将原发性血管的次级后代定位在眼部的极端处。可以执行操作256、258、260、262和264的另一次迭代。
67.图11示出了关于两个不同眼底图像的示例。左侧眼底图像290比右侧眼底图像292显示更多的分支。因此，两幅图像的比率将会非常不同。
68.图12为评估患者微血管的另一种示例方法300的流程图。特别是，方法300测量患者的瞳孔对光刺激的反应。瞳孔收缩的速率可以成为衡量患者整体健康状况的一个有意义的度量标准。在一些实施例中，方法300由图1-3的系统100的一个或多个组件执行。
69.在操作302中，眼底成像设备位于患者的眼睛处。眼底成像设备包括至少一个照相机和可见光源。在一些实施例中，所述眼底成像设备为图1的眼底成像设备102。
70.在操作304中，连续捕获眼睛的图像。在一些实施例中，照相机以大约每秒100帧的频率捕获图像。
71.在操作306中，测量图像中瞳孔的基线直径。该测量是在低环境照明的稳定状态下进行的。在一些实施例中，此步骤由图3的图像处理器150执行。
72.在操作308中，激活可见光源以使光线直射到患者的眼睛。光线使患者的瞳孔收缩。在操作310中，测量瞳孔随时间扩张和收缩时瞳孔的直径。
73.在一个实施例中，激活可见光源以提供短暂的闪光。随着瞳孔对光的反应而收缩，连续测量瞳孔的直径。光停止后继续测量，直到瞳孔再次开始扩大。这被称为边缘阈值检测。
74.在另一实施例中，激活可见光源以缓慢增加亮度。为瞳孔的起始直径和结束直径选择先验目标。测量产生瞳孔收缩反应所需的照明通量的量值。用度量标准来确定瞳孔的灵敏度。
75.回到操作312，计算瞳孔的反应性指数。利用加速度、速度和瞳孔直径的峰值来计算该瞳孔的反应性指数。在一些实施例中，此步骤是由图3的瞳孔反应性计算器154执行。临床医生可以使用反应性指数来确定患者的一般健康水平。
76.使用眼底成像设备102也可实现评估微血管健康和内皮健康的其他方法。在一示例中，一种评估患者微血管的方法包括与qrs波形数据同步的眼底图像捕获。血管机械性变
形来反应血液压力和血液流速变化。达到峰值流量变化的间隙时间将导致血管的扩张和收缩。这种弹性可以作为流速的函数来测量。
77.眼底成像设备位于患者的眼睛处。眼底成像设备的照相机运行以不断捕获患者眼睛的图像。在眼底成像发生的同时，记录患者的几个心跳周期。在一些实施例中，心跳是用超声心动图机(ecg)记录的。qrs波形数据用于同步眼底图像与心跳周期。进行后捕获分析。执行图像分割和血管识别。相关差分成像用于根据心跳模式，在沿着成像的微血管开窗的一些位置，从最小血管直径中减去峰值血管直径。同轴血管运动也可以用类似的方法在配准点进行测量。然后用这些测量来计算患者的顺应性因子，该因子代表了内皮的临床情况。
78.在另一示例中，对角膜内层上的内皮细胞进行细胞测量，以直接评估患者的内皮健康状况。将不同的成像平面和任务与眼底成像设备相结合。这是用来对角膜内皮层的单个细胞进行成像。然后用这些图像来计算受损细胞与健康细胞的比率。眼底成像设备位于患者眼睛处。眼底成像设备经过改进，包括具有偏振滤波、暗场照明和高放大倍数的照相机。捕获在眼睛角膜内层上的单个内皮细胞的图像。计算受损内皮细胞与健康内皮细胞的比率。这一比率可以在确定患者的内皮健康状况方面为临床医生提供有用信息。
79.图13示出了计算设备400的物理组件的示例的框图。计算设备400可以是任何与系统100联合使用的用于对患者进行微血管评估的计算设备，如图2的计算设备122。
80.在图13所示的示例中，计算设备400包括至少一个中央处理器(“cpu”)402、系统存储器408和系统总线422，系统总线422将系统存储器408连接到cpu402。系统存储器408包括随机存取存储器(“ram”)410和只读存储器(“rom”)412。基本输入/输出系统储存在rom412中，基本输入/输出系统包含帮助在计算设备400内的元件之间传递信息的基本程序，例如在启动期间。计算设备400还包括大容量存储设备414。大容量存储设备414能够存储软件指令和数据。
81.大容量存储设备414通过连接到系统总线422的大容量存储控制器(未显示)连接到cpu402。大容量存储设备414及其关联的计算机可读存储介质为计算设备400提供非易失性、非临时性数据存储。虽然这里所包含的计算机可读存储介质的描述是指大规模存储设备，如硬盘或固态硬盘，但本领域技术人员应该明白的是计算机可读数据存储介质可以包括任何可用的有形的物理设备或产品，cpu402可以从其中读取数据和/或指令。在某些实施例中，计算机可读存储介质包括完全非临时性介质。
82.计算机可读存储介质包括易失性和非易失性、可移动和不可移动介质，这些介质以任何存储信息的方法或技术实现，如计算机可读的软件指令、数据结构、程序模块或其他数据。计算机可读数据存储介质的示例类型包括但不限于：ram、rom、eprom、eeprom、闪速存储器或其他固态存储技术、cd-roms、数字化多功能光盘(“dvd”)、其他光存储媒体、磁带盒、磁带、磁盘存储器或其他磁性存储设备、或可用于存储所需信息并可被计算设备400访问的任何其他介质。
83.根据各种实施例，计算设备400可以使用通过网络421(如无线网络、互联网或其他类型的网络)到远程网络设备的逻辑连接在网络化环境中运行。计算设备400可以通过连接到系统总线422的网络接口单元404连接到网络421。应当理解，网络接口单元404也可用于连接到其他类型的网络和远程计算系统。计算设备400还包括输入/输出控制器406，用于接收和处理来自许多其他设备的输入，包括触摸用户界面显示屏幕或其他类型的输入设备。
同样地，输入/输出控制器406可以向触摸用户界面显示屏幕或其他类型的输出设备提供输出。
84.如上简述，计算设备400的大容量存储设备414和ram410可以存储软件指令和数据。软件指令包括适合于控制计算设备400的运行的操作系统418。大容量存储设备414和/或ram410也存储软件指令，当cpu402执行软件指令时，使计算设备400提供在本文中讨论的功能。例如，大容量存储设备414和/或ram410可以存储软件指令，当cpu402执行软件指令时，软件指令使计算设备400控制照相机120的运行。
85.尽管在此描述了各种实施例，但本领域普通技术人员将理解在本公开范围内可以对其进行许多修改。因此，所提供的示例无意以任何方式限制本公开的范围。