1.本发明属于化学、医学等领域，尤其涉及小分子抗癌药物的合成方法。


背景技术：

2.ras癌基因突变是人类癌症中最常见的基因突变，发生于30％的人类肿瘤当中。ras基因家族包括三个亚型(kras，hras和nras)，其中85％的ras驱动的基因突变都是由kras亚型突变所引起的。kras基因与一些肿瘤的发病机理和预后相关，主要以结直肠癌、肺癌和胰腺癌的突变率比较高。kras基因突变发生在肿瘤恶变的早期，并且原发灶和转移灶的kras基因高度保持一致。其中与肺癌关系最为密切的是kras。kras基因位于12号染色体上，其主要功能是编码p21蛋白，p21蛋白与gtp结合时细胞内信号转导系统开放，p21蛋白具有gtp酶活性，可水解gtp为gdp，p21转而与gdp结合而失活，细胞内信号转导系统关闭。当ras基因突变后，gtp酶减弱，水解gtp为gdp的作用受抑制，p21持续与gtp结合，细胞内信号转导系统持续开放，细胞无休止地分裂和增殖，导致细胞转化和恶变。kras基因突变的热点位于第1外显子的12、13位密码子和第二外显子的61位密码子，其中以12位密码子突变率最高。
3.统计结果显示。肺腺癌有12-36％病人是由kras突变引起的，27-56％结肠癌病人也是由kras驱动。此外，90％的胰腺癌、21％的子宫癌也都是由kras驱动的，病人的群体量巨大。在kras的基因突变中，97％是第12位或者第13位的氨基酸残基发生了突变。
4.本发明的有益效果
5.本发明的整个过程工艺流程简单、反应收率较高、生产成本较低、环境友好。
6.具体实施实例
7.化合物1-2的合成：
8.将1-1(10g，42.7mmol)溶于n，n-二甲基甲酰胺(100ml)，室温下将n-氯代丁二酰亚胺(6g，44.9mmol)加至反应液中，反应液于70℃反应18小时；反应液降至室温，倾入冰盐水(500ml)中，析出的固体抽滤后用水(50ml)洗涤，干燥得到黄色固体为1-2(10.5g，y：91.5％)。es-api：[m+h]
+
＝269.8。
[0009]
化合物1-3的合成：
[0010]
将1-2(10.5g，39.11mmol)及尿素(23.5g，392mmol)加热至200℃反应4小时，所得固体在热水淋洗3次，过滤，干燥，得到棕色固体为7-溴-8-氟-6-氯喹唑啉-2，4(1h，3h)-二酮(11.4g，y：99.3％)。es-api：[m+h]
+
＝295.0。
[0011]
化合物1-4的合成：
[0012]
将1-3(11.4g，粗品，38.8mmol)加入到三氯氧磷(100ml)中，反应液100℃反应16小时；反应液降至室温，真空将三氯氧磷脱除，剩余物于-10℃用冰水淬灭，淬灭的反应液用碳酸氢钠调节ph值至6，淬灭的水相用二氯甲烷(100ml x 4)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相真空脱溶，柱层析(石油醚/乙酸乙酯：1％)，得到黄色固体为1-4(3.6g，y：28.1％)。es-api：[m+h]
+
＝330.7。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.21(d，j＝2.0hz，1h).
[0013]
化合物1-5的合成：
[0014]
向50ml圆底烧瓶中加入1-4(300mg，0.908mmol)，1-4a(212mg，0.999mmol)，10ml四氢呋喃和dipea(353mg，2.731mmol)。室温搅拌反应1小时，向反应液中加入30ml水，用30ml二氯甲烷萃取2次，有机相干燥后浓缩，残留物用甲醇打浆过滤，得到1-5(390mg，y：87.2％)。es-api：[m+h]
+
＝504.0。
[0015]
化合物1-6的合成：
[0016]
向100ml圆底烧瓶中加入1-5(352mg，0.691mmol)，1-5a(121mg，0.763mmol)，20ml异丙醇和dipea(510mg，3.946mmol)，油浴升温至105℃，搅拌反应16小时，冷却至室温，过滤，异丙醇冲洗滤饼，干燥得到1-6(320mg，y：83.3％)。
[0017]
es-api：[m+h]
+
＝627.1。
[0018]
化合物1-7的合成：
[0019]
向100ml圆底烧瓶中加入1-6(282mg，0.45mmol)，1-6a(121mg，0.45mmol)，碳酸钠(250mg，2.359mmol)，四三苯基磷钯(80mg，0.069mmol)，15ml 1，4-二氧六环和3ml水，氮气置换3次，油浴升温至110℃，搅拌反应16小时，冷却至室温，加入30ml水，用30ml二氯甲烷萃取2次，有机相干燥后浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0～10％)，得到1-7(100mg，y：30.6％)。es-api：[m+h]
+
＝691.3。
[0020]
化合物1的合成：
[0021]
向50ml圆底烧瓶中加入1-7(483mg，0.17mmol)，5ml二氯甲烷和0.5ml三氟乙酸，室温搅拌反应5小时，加入30ml二氯甲烷，用30ml饱和碳酸氢钠洗2次，水相用30ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，干燥浓缩得到1(48mg，57.8％)。es-api：[m+h]
+
＝487.0。1h nmr(500mhz，chloroform-d)δ8.13(s，1h)，8.07-8.03(m，1h)，7.82(s，1h)，7.81(t，j＝1.5hz，1h)，7.54(ddd，j＝8.2，7.1，1.2hz，1h)，7.45(td，j＝7.3，1.3hz，1h)，7.19(t，j＝2.0hz，1h)，7.11(d，j＝2.0hz，1h)，4.81(dtt，j＝46.3，4.9，3.1hz，1h)，4.44(dd，j＝13.6，0.7hz，1h)，4.34-4.29(m，1h)，3.80-3.65(m，4h)，3.28-3.11(m，4h)，2.91-2.77(m，2h)，2.58(t，j＝5.7hz，1h)，2.15-2.04(m，1h)，2.00-1.63(m，9h).


技术特征：
1.小分子嘧啶并哌啶衍生物的合成路线化合物1-2的合成：将1-1(10g，42.7mmol)溶于n，n-二甲基甲酰胺(100ml)，室温下将n-氯代丁二酰亚胺(6g，44.9mmol)加至反应液中，反应液于70℃反应18小时；反应液降至室温，倾入冰盐水(500ml)中，析出的固体抽滤后用水(50ml)洗涤，干燥得到黄色固体为1-2(10.5g，y：91.5％)。es-api：[m+h]
+
＝269.8。化合物1-3的合成：将1-2(10.5g，39.11mmol)及尿素(23.5g，392mmol)加热至200℃反应4小时，所得固体在热水淋洗3次，过滤，干燥，得到棕色固体为7-溴-8-氟-6-氯喹唑啉-2，4(1h，3h)-二酮(11.4g，y：99.3％)。es-api：[m+h]
+
＝295.0。化合物1-4的合成：将1-3(11.4g，粗品，38.8mmol)加入到三氯氧磷(100ml)中，反应液100℃反应16小时；反应液降至室温，真空将三氯氧磷脱除，剩余物于-10℃用冰水淬灭，淬灭的反应液用碳酸氢钠调节ph值至6，淬灭的水相用二氯甲烷(100ml x 4)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相真空脱溶，柱层析(石油醚/乙酸乙酯：1％)，得到黄色固体为1-4(3.6g，y：28.1％)。es-api：[m+h]
+
＝330.7。1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.21(d，j＝2.0hz，1h).化合物1-5的合成：向50ml圆底烧瓶中加入1-4(300mg，0.908mmol)，1-4a(212mg，0.999mmol)，10ml四氢呋喃和dipea(353mg，2.731mmol)。室温搅拌反应1小时，向反应液中加入30ml水，用30ml二氯甲烷萃取2次，有机相干燥后浓缩，残留物用甲醇打浆过滤，得到1-5(390mg，y：87.2％)。es-api：[m+h]
+
＝504.0。化合物1-6的合成：向100ml圆底烧瓶中加入1-5(352mg，0.691mmol)，1-5a(121mg，0.763mmol)，20ml异丙醇和dipea(510mg，3.946mmol)，油浴升温至105℃，搅拌反应16小时，冷却至室温，过滤，异
丙醇冲洗滤饼，干燥得到1-6(320mg，y：83.3％)。es-api：[m+h]
+
＝627.1。化合物1-7的合成：向100ml圆底烧瓶中加入1-6(282mg，0.45mmol)，1-6a(121mg，0.45mmol)，碳酸钠(250mg，2.359mmol)，四三苯基磷钯(80mg，0.069mmol)，15ml 1，4-二氧六环和3ml水，氮气置换3次，油浴升温至110℃，搅拌反应16小时，冷却至室温，加入30ml水，用30ml二氯甲烷萃取2次，有机相干燥后浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0～10％)，得到1-7(100mg，y：30.6％)。es-api：[m+h]
+
＝691.3。化合物1的合成：向50ml圆底烧瓶中加入1-7(483mg，0.17mmol)，5ml二氯甲烷和0.5ml三氟乙酸，室温搅拌反应5小时，加入30ml二氯甲烷，用30ml饱和碳酸氢钠洗2次，水相用30ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，干燥浓缩得到1(48mg，57.8％)。es-api：[m+h]
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＝487.0。1h nmr(500mhz，chloroform-d)δ8.13(s，1h)，8.07-8.03(m，1h)，7.82(s，1h)，7.81(t，j＝1.5hz，1h)，7.54(ddd，j＝8.2，7.1，1.2hz，1h)，7.45(td，j＝7.3，1.3hz，1h)，7.19(t，j＝2.0hz，1h)，7.11(d，j＝2.0hz，1h)，4.81(dtt，j＝46.3，4.9，3.1hz，1h)，4.44(dd，j＝13.6，0.7hz，1h)，4.34-4.29(m，1h)，3.80-3.65(m，4h)，3.28-3.11(m，4h)，2.91-2.77(m，2h)，2.58(t，j＝5.7hz，1h)，2.15-2.04(m，1h)，2.00-1.63(m，9h).

技术总结
发明公开了一种嘧啶并吡啶衍生物合成的新工艺，其主要是以嘧啶并吡啶为母核在催化剂的一系列催化作用下得到一种具有抗癌活性的小分子嘧啶并吡啶衍生物。本发明方法简单，不仅大大降低了生产成本、提高了反应收率，同时也优化了工艺流程。也优化了工艺流程。


技术研发人员：王忠长 武松宇 张卿 雷德维
受保护的技术使用者：南京大学人工智能生物医药技术研究院
技术研发日：2021.10.31
技术公布日：2022/2/11