专利名称：生产晶形果糖-1，6-二磷酸八水三钠盐的新方法
技术领域：
本发明涉及利用FdP水溶液生产晶形果糖-1，6-二磷酸(FdPNa3H·8H2O)八水三钠盐的新方法。
早在1909年，Young就首先分离出果糖-1，6-二磷酸，并已广泛用作治疗许多病理疾病的药物。通常生产的果糖-1，6-二磷酸均为非晶形的钠盐，这种形式的产品在空气中极易吸湿和潮解。因此，在贮存和运输这种产品时往往会产生一些困难，此外，在制备属于这种特性的药物制品时，也会遇到同样的问题。
DE 2，061，731中介绍了采用FdP水醇溶液结晶方法生产的果糖-1，6-二磷酸(FdPNa3H·8H2O)三钠盐八水合晶体。与非晶形的果糖-1，6-二磷酸钠盐相比，这种形态的产品不吸湿，而且明显地比较稳定。虽然它具有这样的效果，但是，该方法要消耗大量的乙醇，而且由于水醇混合物的化学-物理性质所决定，从母液中回收乙醇也很困难。此外，该方法生产每单位产品需要使用大量的水醇溶液，从而导致残留在母液中呈液态的一部分产品损失(4-9%)。另外，醇类受特定的财政条件所支配，这样势必增加工业生产的费用。
本发明意外地发现，甚至可以通过水/丙酮的混合物产生果糖-1，6-二磷酸的八水三钠盐的结晶，并且就产率和所得产品的质量而论均可获得极好的结果。如果认为上述DE 2，061，731文件中报道的使用类似于乙醇的醇类(甲醇、正丙醇、异丙醇)所产生的结果不满意，那么，这样的结果是非常出乎意料的。
此外，本发明所介绍的方法具有明显的经济效益，即，简单蒸馏工艺过程中的母液，很容易将丙酮几乎定量地加以回收。
因此，该溶剂可以再用来生产另一批产品，而不致明显降低产品质量，也不会降低产量。
此外，本发明的方法可以明显地减少损失于母液中的产品量该量占起初产品用量的0.2-2%。最后，本发明的另一优点是每单位产品的起始溶液用量较少这可以通过本说明中公开的方法实现，即，该生产过程从以前含有达20%(w/v)的果糖-1，6-二磷酸溶液开始。
本发明介绍的方法规定以调节果糖-1，6-二磷酸的水溶液作为第一工序pH必须达到5.5-6.3，优选5.8-6.0;如此得到的溶液(FdP的含量能达到70-200mg/mL)与第一份丙酮一起加入，以获得持久浑浊的混合物;然后将所述混合物倒入已适当冷却并处于搅拌下的另一份丙酮中。
丙酮的总加入量等于起始水溶液量的二至三倍。
经过一定时间的搅拌后，将所得悬浮液在低温下静置直至结晶完全。将所得的固体过滤、用丙酮洗涤，然后干燥直至达到恒重为止。干燥在30℃的低温下进行，为了避免结晶水的损失，不使用脱水剂。
以下实施例将对本发明做进一步说明，但对本发明没有限制。
实施例在保持低于10℃的温度下，将约120mL 2N的NaOH加入FdP钠盐溶液(1.4L，含FdPH4111mg/mL，pH为5.3)中，使pH达到5.85。加入冷却到5℃的丙酮500mL，始终保持该混合物的温度低于10℃，以获得持久浑浊的溶液。然后，将该混合物倒入(流速约为70mL/min)3.6L在2℃冷却并在剧烈搅拌下的丙酮中在添加过程中，该混合物的温度不超过3℃。经过12小时的搅拌后，将该溶液在2℃下再静置10小时。然后，将该悬浮液在减压下过滤，用丙酮(2×80mL)洗涤所得白色固体。然后，在10-20mbar、室温下用活性炭进行干燥，直至达到恒重为止，于是即可得到228.8g产品(化学产率为90%)。所得母液(总体积为5.2L)是清澈和无色的，可以在大气压下再蒸馏以回收丙酮(3.3-3.4L，蒸馏温度为58-62℃，含量为96-97%)。
产品的分析结果C6H11O12P2Na3·8H2O(分子量为550.18)实测值% 计算值%FdPH461.2 61.8Na 12.9 12.5H2O 25.4 26.2
P(无机) 0.13果糖-6P 0.36葡萄糖-6P 0.1权利要求
1.一种生产晶形果糖-1，6-二磷酸八水三钠盐的方法，其特征在于在温度为0-15℃下，用适宜的碱将D-果糖-1，6-二磷酸水溶液的pH调节为5.5-6.3，从而获得浓度范围为70-200mg/mL的果糖-1，6-二磷酸；将该溶液与总体积等于2-3倍于起始水溶液体积的丙酮在两个连续相的情况下混合；结晶和过滤反应混合物后，分离所需的产品，然后，将其进行干燥。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于用适宜的碱将D-果糖-1，6-二磷酸水溶液的pH调节为5.8-6.0。
3.根据权利要求1和2中任一项的方法，其特征在于所用的碱是NaOH。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于在添加碱后，果糖-1，6-二磷酸水溶液的浓度约为200mg/mL。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其特征在于加入丙酮总体积中的一部分直到获得持久浑浊的反应混合物为止，然后，在搅拌下将该混合物添加到剩余体积的丙酮中，直到结晶完全为止。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其特征在于在其达到完全结晶的不同阶段，混合物的温度不超过10℃。
全文摘要
本发明公开了一种生产果糖-1，6-二磷酸八水三钠盐的方法，该方法从酸性pH的D-果糖-1，6-二磷酸水溶液开始，向其中添加适量的丙酮；将该反应混合物结晶和过滤，最后进行干燥，即可获得所需的产品。
文档编号C07H11/04GK1100726SQ9410063
公开日1995年3月29日 申请日期1994年1月13日 优先权日1993年1月13日
发明者S·塞卡瑞利, F·马加纳特, S·赞纳瑞拉 申请人:韦斯卡玛生物工业化学药物合股公司