专利名称：乙醇胺衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及对β2-肾上腺受体有兴奋作用的新颖的乙醇胺衍生物，以及它们的制备方法，药物组合物和它们在医疗方面的应用。
在此之前，乙醇胺衍生物被描述成对β-肾上腺受体有兴奋作用的支气管扩张剂。
例如，英国专利说明书2140800A号描述了具有如下通式的苯乙醇胺化合物
其中R1和R2分别代表氢或C1-3烷基，m是2-8的整数，n是1-7的整数，Ar是任意取代的苯基。
英国专利说明书2162842A和欧洲专利说明书0178919A描述了具有如下通式的氨基苯酚化合物
其中R1和R2各自代表氢或C1-3烷基，X代表C1-7烷撑，C2-7烯撑或C2-7炔撑链;Y代表C1-6烷撑，C2-6烯撑或C2-6炔撑链;Ar代表被一个或多个特定取代基任意取代的苯基;O代表R3CO-基或R3NHCO-，R3R4NSO2-，R5SO2-，其中R3或R4代表氢原子或C1-3烷基，R5代表C1-4烷基。
英国专利说明书2165542A描述了具有如下通式的二氯苯胺衍生物
其中R1和R2代表氢或C1-3烷基，X代表C1-6烷撑或炔撑链;Y代表C1-4烷撑，C2-4烯撑或C2-4炔撑链，Ar代表被一种或多种特定取代基任意取代的苯基。
我们发现了一组新颖的化合物，其结构不同于英国专利2140800A，2162842A，2165542A以及欧洲专利0178919A所述的化合物具有令人满意的作用。
本发明提供了具有如下通式的化合物及其生理上可以接受的盐及溶剂化物(如，水合物)
其中Ar代表(a)
(其中R3是直链的或支链的C1-3烷撑)，
(其中R4和R5中的一个代表羟基，另一个代表氢或卤素或羟基)，
〔其中R6是R7CO-或R7NHCO或R7R8NSO2-或R9SO2-其中R7和R8代表氢或C1-3烷基，R9代表C1-3烷基)p是0或1的整数〕，
(其中R16和R17代表氢或C1-4烷基，或者当R16是氢原子的时候，R17也可以代表C1-4烷氧基羧基基团)，
(其中R10是C13的烷基)
X代表一个键或C1-7烷撑，C2-7烯撑或C2-7炔撑链。
Y代表一个键或C1-6烷撑，C2-6烯撑或C2-6炔撑链，前提是X和Y的碳原子总和是2-10，R1和R2分别代表氢或C1-3烷基，其前提是R1和R2中的碳原子总和不超过4。
R18代表氢或C1-3烷基;
O代表下列基团中的一个
其中Z代表氧原子或硫原子;
R11代表氢或卤素或C1-3的烷基，硝基，-(CH2)tR-(CH2)rCOR13或者SO2NR14R15;
R12代表氢或C1-3的烷基，当R11是卤素时，R12也是卤素;
R代表羟基，C1-3烷氧基或NR14R15基;
R13代表羟基，C1-4烷氧基或NR14R15基团;
R14和R15代表氢原子或C1-4烷基或NR14R15形成一个饱和氨基杂环基团，该环为5-7元环，环上任意含有一个或多个选自-O-或-S-或-NH-或-N(CH3)-基团的原子;
t是1至3的整数;
r是代表0至3的整数;
显然，具有通式(Ⅰ)的化合物含一个或多个不对称碳原子，因而本发明所述的化合物包含所有的对映体，非对映异构体以及它们的混合物，包括外消旋体。基团
中的碳原子是R构型的化合物是优选化合物。
通式(Ⅰ)的定义中，术语烯撑包括顺式和反式两种结构。
通式(Ⅰ)中的优选的一类化合物是那些Z为O的化合物，另一类优选化合物是Z为S的化合物，一般Q是下列两式中的一个
在通式(Ⅰ)中，X链可以是一个键，-CH2-，-(CH2)2-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-CH2C≡C-，-(CH2)2CH＝CH-，-(CH2)2C≡C-，-CH＝CHCH2-，-CH＝CH(CH2)2-或-CH2C≡CCH2-。Y链可以是一个键，-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2CH＝CH-或-CH2C≡C-。
X和Y链中的碳原子总数最好在4-10范围内，例如，可以是4，5，6，7，8或9，显而易见，X和Y都是烷撑，X一般是C3或C4烷撑，通常是C1-5，例如C1或C2烷撑。
R1、R2和R18分别是氢或甲基、乙基、丙基或异丙基。如果R1和R2中的一个是丙基或异丙基，则另一个就是氢原子或甲基。R1，R2，R18最好代表氢或甲基，当R18代表C1-3烷基时，最好R1和R2两者都是氢。
一组优选的化合物是式中R18代表氢原子的化合物。
另一组优选化合物的取代情况为式中R1和R2均为氢，或者R1是氢，R2是C1-3的烷基，特别是甲基，或者R1是甲基，R2也是甲基。
最方便的是R1，R2和R3都是氢。
就通式(Ⅰ)化合物中Ar的定义而言，R3可以是-CH2-，
，-(CH2)2-或者-(CH2)3-。
R5中的“卤素”可以是氯或氟，R7和R8分别是氢或甲基，乙基，丙基或异丙基。R9可以是甲基，乙基，丙基或异丙基。R10可以是甲基，乙基或丙基。R16和R17分别是氢，或者甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基.异丁基，仲丁基或特丁基，另外，当R16是氢原子时，R17可以是甲酯基或乙酯基。
式(Ⅰ)化合物中的Ar可以是
(其中R6是HCO-，CH3CO-，NH2CO-，(CH3)2NSO2-或CH3SO2-)，
当式(Ⅰ)化合物中-NR14R15代表一个饱和杂环时，这个环可以是5，6，7元环，并且，在该环中任意地含有选自-O-，-S-，-NH-或-N(CH3)-中的杂原子或基团，这样的-NR14R15基团包括吡咯烷基，哌啶子基，六亚甲基亚胺基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，吗啉基，高吗啉基，硫杂吗啉基。
基团R11所代表的取代基是氢、氯、氟、溴原子或甲基、乙基、丙基、-CH2OH、-CH2N(CH3)2、-CH2N(CH2CH3)2、-COOH、-COOCH3、-COO(CH2)2CH3、-CONH2、-CON(CH3)2、-CON(CH2CH3)2、-CON、-SO2N(CH2CH3)2等基团。
取代基R12可以是氢原子、甲基、乙基或丙基，或者当R11是卤原子时，R12可以是氯、氟或溴。
当Z是氧原子时，基团Q是其中R11代表氢，C1-3的烷基(例丙基)，COR13(例CO2CH3或CO2H)，CH2OH或-CONR14R15(其中R14和R15两者都代表C1-4烷基，例如乙基)，并且，R12代表氢的那些基团，或Q代表如下基团
再者，当Z是硫原子时，基团Q是式中R11代氢、氯、烷基(例如甲基)、CONR14R15(例如CONEt2)、CH2OH、COR13(例CO2CH3，CO2H)或SO2NR14R15(例如SO2NEt2)并且R12代表氢的那些基团，或者Q代表如下基团
本发明提供了下列优选化合物α′-〔〔〔6-〔〔5-(2-呋喃基)戊基〕氧基〕己基〕氨基〕甲基〕-4-羟基-1，3-苯二甲醇，N-〔5-〔2-〔〔6-〔〔6-(2-呋喃基)己基〕氧基〕己基〕氨基〕-1-羟基乙基〕-2-羟苯基〕甲磺酰胺;
5-〔3-〔〔6-〔〔2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羟乙基〕氨基〕己基〕氧基〕丙基〕-N，N-二乙基-2-呋喃甲酰胺;
4-烃基-α′-〔〔〔6-〔3-〔3-噻吩基)丙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕-1，3-苯二甲醇;
α′-〔〔〔6-〔2-(苯并〔b〕噻吩基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕-4-羟基-1，3-苯二甲醇;
5-〔1-羟基-2-〔〔6-〔〔4-(2-噻吩基)丁氧基〕己基〕氨基〕乙基〕-1，3-苯二醇;
α′-〔〔〔6-〔2-〔2-苯并〔b〕呋喃基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕-4-羟基-1，3-苯二甲醇;
N-〔5-〔2-〔〔6-〔4-(2-苯并〔b〕呋喃基)丁氧基〕己基〕氨基〕-1-羟乙基〕-2-羟苯基〕甲磺酰胺;
4-羟乙基-α′-〔〔〔6-〔4-(2-噻吩基)丁氧基〕己基〕氨基〕甲基〕-1，3-苯二甲醇;
α′-〔〔〔1，1-二甲基-6-〔2-(2-噻吩基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕-4-烃基-1，3苯二甲醇;
S-〔2-〔〔6-〔〔2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)-2-羟乙基〕氨基〕乙基〕氧基〕乙基〕-N，N-二乙基-2-噻吩甲酰胺;
以及它们的生理上可以接受的盐和溶剂化物。
通式(Ⅰ)化合物适宜的生理上可以接受的盐包括由无机酸和有机酸制成的酸成盐，如盐酸盐，溴氢酸盐，硫酸盐，磷酸盐，顺丁烯二酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，4-甲氧基-苯甲酸盐，2或4-羟基苯甲酸盐，4-氯苯甲酸盐，对甲苯磺酸盐，萘磺酸盐，甲磺酸盐，氨基磺酸盐，抗坏血酸盐，水杨酸盐，乙酸盐，二苯基乙酸盐，三苯基乙酸盐，反丁烯二酸盐，丁二酸盐，乳酸盐，戊二酸盐，葡萄糖酸盐，丙三羧酸盐，羟基萘羧酸盐，例如，1-羟基或3-羟基-2-萘羧酸盐或油酸盐。这些化合物还可以与适当的碱形成盐，象碱金属盐(例如钠盐和钾盐)碱土金属盐(例钙盐或镁盐)，与有机碱(例三乙基胺)形成的盐。
在水中溶解度很低的盐的化合物特别便于用吸入法和吹入法来给药，象这样的盐有二苯乙酸盐，4，4′-亚甲基双-3-羟基-2-萘羧酸盐和1-羟基-3-羟基-2-羧酸盐。
按照本发明，这些化合物具有兴奋β2-肾上腺素能受体的作用，且它们具有特别有利的功能。这种兴奋作用在分离的豚鼠气管上获得证明，显示这些化合物可以松弛由PGF2α或电刺激所致的收缩，且还观察到持续的作用。
本发明的这些化合物可用来治疗与可逆性呼吸道阻塞有关的疾病，如气喘和慢性支气管炎。
本发明的这些化合物对治疗炎症和过敏性皮肤疾病，充血性心力衰竭，抑郁，早产，青光眼是有效的，也可用于改善胃酸过低，特别是消化性溃疡的症状。
按照本发明进一步提供的通式(Ⅰ)的化合物和它们的适合生理可接受的盐和溶剂化合物用于治疗和预防人或动物罹患的可逆性呼吸道阻塞疾病。
按照本发明的化合物可配制成以任何方便途径给药的配方。因而本发明还包括至少含有一种通式(Ⅰ)化合物或其适合生理上可接受的盐或溶剂化物的组合物，后者用作人或兽药。这些组合物与适合的生理学媒介物或赋形物，及任何补充药剂一起使用。
这些化合物可配制成适合吸入或吹入法给药的形式，或者是经口服，口腔，非肠道，局部(包括经鼻)或直肠给药的形式。最好是吸入或吹入法给药。
对于吸入法给药，从压力容器中，通过采用合适的推进剂，如二氯二氟甲烷，二氯四氟乙烷，三氯氟甲烷，二氧化碳或其他合适的气体，或从喷雾器中，以气溶胶喷雾的形式释放本发明的化合物。就压力气雾剂而言，通过释放计量阀来确定剂量单位。
对于吸入或吹入法给药，本发明的化合物可以采用干粉组合物的形式，例如由化合物与适合的粉基如乳糖或淀粉组成的混合粉末。粉剂组合物可以单位剂量形式存在，如胶囊或药筒，例如明胶剂，或微粒包装，借助于吸入剂或吹入剂服用来自上述剂型的粉剂。
对于口服给药，药用组合物可以采用片剂，胶囊，粉剂，溶液，糖浆或悬浮剂的形式，即按常规方法加适宜的赋形剂制得。
对于口腔给药。药用组合物按常规方法制成片剂，滴剂，或锭剂。
本发明的化合物也可以大丸药注射或持续输注经非肠道给药。用于注射的制剂以单位剂量存在于安瓿中，或者与防腐剂一道存在于多重剂量容器中。该组合物可以采取于油性或水性载体中的混悬液，溶液或乳液形式，且含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者活性成份做成粉状，在使用前用适当的载体如去热原水重新配制。
对于局部给药，药物组合物用一般方法制成软膏，洗液或奶液例如用水性或油性基质，一般再加入适当的稠化剂和/或溶剂。就鼻内给药而言，该组合物可采用喷雾形式，例如，与适当的推进剂一起制成水溶液或悬浮液，气溶胶。
本发明的化合物也可配制成肠道给药组合物，如含有常规的栓剂基质如可可油或其他甘油酯的栓剂或保留灌肠剂。
就以上介绍的口服，口腔，直肠或局部给药组合物而言，可将它们以惯用方式制成控释剂。
建议对人体使用的活性化合物的每日剂量为0.005毫克到100毫克，这个剂量一般分一或二次给药。根据患者的年龄和状况和给药方式施以正确的剂量。用吸入法给药的适合剂量为0.005毫克至20毫克，口服为0.02毫克至100毫克，非肠道以大丸药注射给药注射给药为0.01毫克至2毫克，而输注则是0.01毫克至25毫克。
下文的描述涉及通式(Ⅰ)的化合物和用来制备它们的中间体的制备，除特别说明外，X，Y，Ar，R1，R2，R18和Q与通式(Ⅰ)的定义相同，起始原料中的羟基和/或氨基需要保护，可以在最后一步去除保护基团。适当的保护基团的方法参见《有机化学中的保护基团》(“Protective Groups in Organic chemistry”)Plenum Press，1973和《有机合成中的保护基团》“Protective Groups in Organic Synthesis”Theodora Greene著(John Wiley和Sons Inc.1981)。因此可以用芳烷基例如苯甲基，二苯甲基或三苯甲基，或四氢吡喃基的衍生物来保护羟基。适合的氨基保护基包括苯甲基，2-甲基苯甲基，二苯甲基或三苯甲基，酰基象乙酰，三氯乙酰或三氟乙酰。可以使用经典的方法去除保护基团，例如，在金属催化剂(例如，载于炭上的钯)存在下氢解可以去除芳烷基。在酸性条件下水解，可以使四氢吡喃基断裂。用碱(如氢氧化钠或碳酸钾)性水解可以去除酰基，可以用锌和乙酸通过还原去除三氯乙酰基。在通式(1)中，采用惯用的烷化方法可制得通式(1)化合物。
因而，例如，在方法(a)中，通过烷化通式(Ⅱ)胺，然后按照需要除去所有保护基，可以制得式中R1是氢原子的通式(Ⅰ)化合物。
烷基化可以用通式(Ⅲ)代表的烷化剂来实现
(其中L代表离去基团，例如卤素，如，氯、溴或碘，或烃基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基)。
在合适的去酸剂，如碳酸钠，碳酸钾这样的无机碱，或三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶这样的有机碱，或环氧乙烷，环氧丙烷这样的环氧化物存在下，烷基化反应更容易进行，反应很容易在以下溶剂中进行，如乙腈，醚，如四氢呋喃或二氧六环，酮，如丁酮或甲基异丁基酮，取代酰胺，如，二甲基甲酰胺，或氯代烷烃，如，氯仿。反应还可在环境温度至溶剂回流温度这一区间进行。
根据烷化方法的另一个例子(b)，通式(Ⅰ)化合物(其中R1代表氢原子)可用通式(Ⅱ)胺和通式(Ⅳ)化合物，在还原剂的存在下进行烷化，随后需再去除所有保护基团而制得，
当Z是氧原子时，合适的还原剂包括催化剂加氢，这些催化剂可以是附着在炭上的铂、氧化铂、钯、阮尼镍或铑。反应溶剂包括醇(如乙醇)或酯(如乙酸乙酯)或醚(如四氢呋喃)或水，或两种或多种上述溶剂的混合物。反应可在常温常压或稍高的温度压力下进行，如温度为20-100°，压力1-10个大气压。另一方面，当Z是氧或硫原子时，还原剂可以是氢化物，如乙硼或金属氢化物，如硼氢化钠，氰基硼氢化钠，或氢化铝锂，使用这些还原剂时，溶剂合适与否取决于所用氢化物的种类，但不外乎是醇，如甲醇或乙醇，或醚，如二乙醚或特丁基醚，或四氢呋喃。
用式(Ⅳ)化合物烷化式(Ⅱ)胺形成式(Ⅴ)亚胺中间体
在上述条件下还原亚胺，得到式(Ⅰ)化合物。
就另一通法(2)而言，通过还原反应可以制得通式(Ⅰ)化合物。例如，将通式(Ⅵ)中间体还原，然后根据需要除去所有保护基，可以制得通式(Ⅰ)化合物，式(Ⅵ)为
(其中X1代表可还原基团和/或Ar和/或Q含有可还原基团，其它符号的意义如下所述，即X1是-CH(OH)-，Ar和Q的意义与式(Ⅰ)的定义相同)。
合适的可还原基团包括那些其中X1是＞C＝0基团，Ar含有-CHO或-CO2R19的取代基〔其中R19代表氢原子或烷基(如C13)基团〕。
可以用那些通常用来还原羧酸、醛，酯以及酮的还原剂进行该还原反应。
比如，当式(Ⅵ)中的X1代表＞C＝0基团和/或Ar含有-CHO或CO2R19取代基时，可用氢化铝锂这样的复合金属氢化物分别还原成-CH(OH)-或-CH2OH基团，反应可在醚(如二乙醚或四氢呋喃)或卤代烷烃(如二氯甲烷)中进行，反应温度区间为0℃至溶剂的回流温度。另一方面，当Z是氧原子时，X1代表＞C＝0基团时，在有前述方法(Ⅰ)，(b)部分所述的催化剂存在下用氢还原成-CH(OH)-。
采用将某一式(Ⅰ)化合物转化为另一式(Ⅰ)化合物的方法，也可以制得式(Ⅰ)化合物。
例如，一个符合式(Ⅰ)的化合物，其中R11代表-(CH2)rCOR13，R13是羟基，可通过相应化合物的水解而得到，相应化合物的R13代表C1-4烷氧基，水解可在碱性条件(如氢氧化钠)下进行。
按照相互转换法的另一实施，将相应的式中R11代表-(CH2)rNR14R15(其中r代表0，1或2)的式(Ⅰ)化合物还原，可以制得式中R11代表-(CH2)rNR14R15的式(Ⅰ)化合物。在适当溶剂(比如二乙醚或四氢呋喃这样的醚)存在下用氢化铝锂这样的氢化物还原剂可进行该还原反应。
在以上所述的通法中，得到的式(Ⅰ)化合物是可能是以盐的形式存在。这种盐一般是生理上可以接受的，需要的话，可用经典的方法将这种盐转换成相应的游离酸。
式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的盐是通过式(Ⅰ)化合物与适当的酸或碱在适当溶剂存在下进行反应制得的，这些溶剂是乙腈，丙酮，氯仿，乙酸乙酯或醇(如甲醇，乙醇或异丙醇)。
生理上可以接受的盐也可以用惯用方法通过式(Ⅰ)化合物的其它盐(包括其它生理上可接受的盐)来制备。
当需要式(Ⅰ)化合物特定对映体时，可用经典的方法拆分式(Ⅰ)化合物的外消旋体即得。
举例来说，合适的具有光学活性的酸可用来与式(Ⅰ)化合物的外消旋体生成盐，这样得到的同分异构盐可用分步结晶的方法分离成非对映异构盐，从中分离出式(Ⅰ)的对映体，分离的方法是将盐转换成所需的游离碱。
再者，用本文所述方法中任何一种方法，通过合适的光学活性中间体合成得到式(Ⅰ)的对映体化合物。
式(Ⅰ)表示的化合物中的特定非对映异构体可以通过经典的方法得到，比如，使用本文所描述的任何一种方法，以合适的非对称起始原料进行合成，或者通过使式(Ⅰ)化合物的同分异构体的混合物转变成合适的非对映异构体的衍生物，如，盐，该盐可以通过经典的分步结晶等方法来进行分离。
式中X1表示＞C＝0基团的通式(Ⅵ)中间体化合物可由式(Ⅶ)
卤代酮(这里Hal表示卤原子，Ar基中的任何羟基和/或氨基都可以选择性地加以保护)与通式(Ⅷ)胺反应制得，式(Ⅷ)为
(这里R20是氢原子，或当Z是氧原子时，R20是通过催化氢化可以转变为氢的基团)。
该反应可在碱(如，二异丙基乙胺)存在下，在冷的或者热的溶剂中实现，溶剂有二甲基甲酰胺，乙酸乙酯之类的酯，四氢呋喃之类的醚。
式(Ⅱ)的胺和形如(Ⅶ)式的卤代酮，可以是已知化合物，也可以由类似于制备这些已知化合物的方法制备得到。
式(Ⅲ)，(Ⅳ)和(Ⅷ)中间体可以通过类似于那些制备已知化合物的方法制备得到，适当的方法包括那些在英国专利说明书2140800A中描述的方法和在下文中作为实施例介绍的方法。
以下实施例对本发明作了说明，温度为℃，除作特别说明外，“干的”指用硫酸镁或硫酸钠进行干燥。薄层色谱(t.l.C)在SiO2上进行。闪柱色谱(FCC)在硅胶(Merck 9385)上进行，除特别说明外，使用下列溶剂体系中的一种A-甲苯乙醇0.88。B-乙酸乙酯甲醇三乙胺。省略形式表示如下DMF-二甲基甲酰胺;DEA-N，N-二异丙基乙胺;TAB-四-正丁基胺酸式硫酸盐。
中间体1参见下列α′-(氨甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇。
中间体22-〔(4-(6-溴己基)氧基〕丁基〕噻吩将由1，6-二溴己烷(9.5克)，2-噻吩丁醇(2.0克)，TAB(0.25克)以及50%的NaOH水溶液(8毫升)组成的混合物在23℃下激烈搅拌18小时。该混合物用50毫升水稀释，二乙醚(2×20毫升)萃取，萃取物先后用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤，然后在真空条件下干燥和挥发，得到一种黄色的油(11克)。用在硅胶上的FCC纯化，分别用环己烷和环己烷-乙酸乙酯(41)洗脱，如此得到的产品(5.2克)经真空蒸馏后，得到无色油状的标题化合物(3.6克)，b.p.185-195℃/0.8torr.T.L.c.(乙酸乙酯-环乙烷14)Rf0.73。
中间体32-〔2-(6-溴己基)氧基〕乙基〕苯并〔b〕噻吩将由2-苯并〔b〕噻吩乙醇(2.20克)，1，6-二溴己烷(2.59毫升)，TAB(0.25克)，1.25M的氢氧化钠水溶液(9毫升)和乙醚(20毫升)组成的混合物在室温下搅拌过夜。该混合物用水(50毫升)稀释，乙醚(3×50毫升)萃取，将合并、干燥后的萃取物进行蒸发。残油用FCC纯化，环己烷-二乙醚(1000→982)作洗脱剂，得到无色的油状的标题化合物(2.73克)。
元素分析C16H31BrOS实测值C，56.55;H，6.3;Br，23.8;S，9.4。
计算值C，56.3;H，6.2;Br，23.4;S，9.4%。
实例1N-〔5-〔2-〔〔6-〔4-(2-苯并〔b〕呋喃基)丁氧基〕己基〕氨基〕-1-羟乙基〕-2-羟苯基〕甲磺酰胺苯甲酸(盐)将2-〔4-〔(6-溴己基)氧基〕丁基〕苯并〔b〕呋喃(790毫克)、〔5-〔2氨基-1-羟乙基〕-2-羟苯基〕甲磺酰胺(1.07克)和DEA(1.2克)溶于DMF(20毫升)的溶液在100℃下搅拌3小时，溶剂在真空下挥发，残留物(2.2克)呈淡棕色，该残留物用FCC纯化，系统A(90101→80201)作洗脱液，得到淡黄色油状游离碱(45毫克)。将该碱溶于甲醇(10毫升)中，用苯甲酸(11毫克)进行处理，溶剂挥发后的残渣经乙醚(10毫升)研制后得到标题化合物(55毫克)，其外观呈淡棕色固体。m.p.79-80°。
元素分析C27H38N2O6S。C7H6O20。85H2O实测值C，62.3;H，7.1;N，4.5;S，5.0。
计算值C，62.2;H，7.0;N，4·3;S，4.9%实例2N-〔5-〔2-〔〔6-〔4-(2-苯并〔b〕呋喃基)丁氧基〕己基〕氨基〕-1-羟乙基〕-2-羟苯基〕甲磺酰胺4，4′-亚甲基双〔3-羟基-2-萘羧酸〕盐(21)将由2-〔4-〔(6-溴乙基)氧基〕丁基〕苯并〔b〕呋喃(2.0克)，N-〔5-(2-氨基-1-羟乙基)-2-羟苯基〕甲磺酰胺(3.48克)以及DEA(1.0毫升)溶于DMF(25毫升)形成的溶液在氮气氛下、80℃加热4小时，真空挥发溶剂后留下一深棕色油状物，用FCC纯化，系统A(90101)作洗脱液，得到不流动的黄色油状游离碱(1.2克)，将一部分于甲醇(20毫升)中的游离碱(34毫克)在甲醇(5毫升)中的Pamoic酸(170毫克)一道加热回流0.5小时，蒸发清液后得到标题化合物(521毫克)，其外观呈黄色泡沫状，m.p.99-101℃元素分析C27H38N2O6S.1/2C23H16O6.0。5H2O实测值C，63.9;H，6.5;N，3.7;S，4.25计算值C，64.1;H，6.6;N，3.9;S，4.4%实例3α′-〔〔〔6-〔2-苯并〔b〕噻吩基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕-4-羟基-1，3-苯二甲醇将中间体3(1.55克)，中间体1(1.00克)，DEA(1.20毫升)与DMF(14毫升)在氮气氛下于95;100℃下搅拌1小时，冷却的混合物进行蒸发(1 Torr)，用碳酸氢钠的饱和水溶液(50毫升)处理，再用乙酸乙酯(3×540毫升)萃取，将萃取物合并，干燥后在硅胶(Merck 7734 5克)上蒸发，所得硅胶施于FCC柱。用提供的系统B(9451→89101)洗脱，再经过乙醚制剂得到白色固体状的标题化合物(414毫克)m.p111-114.5℃，T.L.c.(NEt3去活性SiO2，系统B89101)Rf0.06
实例45-〔1-羟基-2-〔〔6-〔4-(2-噻吩基)丁氧基〕己基〕氨基〕乙基〕-1，3-苯二醇，(E)-2-丁烯二酸(21)(盐)将中间体2(800毫克)溶于干燥的DMF(1毫升)形成的溶液在100℃，搅拌下，加入由5-(2-氨基-1-羟乙基)-1，3-苯二醇(700毫克)和DEA(1.29克)溶于干燥的DMF(15毫升)形成的溶液中，100℃下搅拌2小时，将溶剂蒸发掉，残留物用FCC纯化，用系统A(80201)洗提，得一淡黄的油(550毫克)。在油和甲醇(5毫升)溶液中加入呋喃酸(100毫克)的甲醇(5毫升)溶液，将甲醇蒸发掉，残油与干燥的乙醚研制得到米色粉状的标题化合物(550毫克)，m.p.123-124°T.L.c.(系统A80201)Rf0.25。
实例5α′-〔〔〔6-〔2-〔2-苯并〔b〕噻吩基〕乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕-4-羟基-1，3-苯二甲醇，4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-萘羧酸)盐(21)将由α′-〔〔〔6-〔2-(2-苯并〔b〕噻吩基)乙氧基〕己基〕氨基〕甲基〕-4-羟基-1，3-苯二甲醇(0.378克)溶于甲醇(20毫升)的溶液经4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-萘羧酸)(165毫克)处理后加热回流1小时，混合物冷至室温，过滤后在真空下蒸发，用于乙醚研制后得到黄色泡沫状的标题化合物(380毫克)m.p.86-93℃。
元素分析C25H38NO4S.0.5.C23H16O6.0.4H2O实测值C，67.9;H，6.8;N，2.15;S，4.9。
计算值C，68.0;H，6.5;N，2.2;S，5.0%以下是本发明化合物的配方实例，术语“活性组分”此处代表本发明的化合物片剂(直接压缩)毫克/片活性组分 2.0微晶纤维素USP 196.5硬酯酸镁BP 1.5压片重量 200.0将活性组分经合适的筛子过筛，与赋形剂混合，用直径为7毫米的冲床压片。
其它强度的片剂可以通过改变活性组分与微晶纤维素的比例或改变压片重量的方法来制备。
药片可以用适当的成膜物质通过常规技术在其表面复盖上一层膜，比如用羟丙基甲基纤维素，或者用糖包裹。
计量加压气溶胶(悬浮气溶胶)毫克/次 每筒细粉活性组分 0.100 26.40毫克油酸Bp 0.010 2.64毫克三氯氟甲烷Bp 23.64 5.67毫克二氯二氟甲烷Bp 61.25 14.70克活性组分用流体能磨磨成非常细小的颗粒，将油酸与三氯氟甲烷在10-15℃混合，然后在高剪切的混合器中，将药物与该溶液混合。该悬浮液定量加入铝制的气溶胶筒中，适当的能输送85毫克悬浮体的定量阀门被拧在筒上，通过该阀将二氟二氯甲烷加压挤入筒中。
吸入药筒毫升/每筒细粉活性组分 0.200乳糖BP 25.0在与通常的制片级乳糖在高能混合器中混合前，活性组分需在流体能磨中研磨成非常细小的颗粒，通过适当的包囊机将粉状混合物注入到3号硬明胶胶囊。药筒的含量用诸如Glaxo Rotahalex类的细粉吸入机控制。
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的盐的制备方法
式中，R1和R2各代表氢原子；
其中R3是亚甲基，R4和R5各是羟基；X代表含4个碳原子的亚烷基；Y代表C1-3亚烷基链；R18代表氢原子；Q代表
这里Z代表硫；R11和R12各代表氢；该方法的特征在于，(a)以式(Ⅲ)烷基化剂烷基化式(Ⅱ)胺，所说式(Ⅱ)和式(Ⅲ)分别为
其中Ar，R2，R18，Q，X和Y的定义同上，而L代表卤原子；若需要，紧接着除去任何保持性基团；当得到的式(Ⅰ)化合物是对映的混合物时，可选择地将该混合物拆分以得到所需对映体；根据需要，将所得式(Ⅰ)化合物或其盐转化成生理上可接受的盐。
2.按照权利要求1所述的方法，其中，式(Ⅰ)化合物选自α′-[[[6-[2-(苯并[b]噻吩基)乙氧基]己基]氨基]甲基]-4-羟基-1，3-苯二甲醇;5-[1-羟基-2-[[6-[[4-(2-噻吩基)丁氧基]己基]氨基]乙基]-1，3-苯二醇;以及上述化合物的生理上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物及其生理上可接受的盐和溶剂化合物，它们的制备方法以及含有这些衍生物的药物组合物。本发明化合物对β
文档编号C07D333/16GK1086816SQ9310940
公开日1994年5月18日 申请日期1993年7月31日 优先权日1993年7月31日
发明者伊安·弗雷德里克·斯基德摩尔, 艾伦·内勒, 查尔斯·威尔比, 哈里·芬奇, 劳伦斯·亨利·查尔斯·伦特斯, 戴维·米德尔米斯 申请人:格拉克索公司