用于治疗激酶依赖性病症的化合物
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求美国临时申请序列号62/856,920的优先权，所述临时申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
发明领域
3.本发明涉及通过调节蛋白激酶酶促活性来调节细胞活性，如增殖、分化、程序性细胞死亡、迁移和化学侵袭的化合物。甚至更具体地，本发明涉及抑制、调控和/或调节axl和mer受体酪氨酸激酶的化合物，含有这些化合物的组合物，使用它们治疗激酶依赖性疾病和疾患的方法，所述化合物的合成，以及配制用于药物目的的化合物的工艺。
4.发明背景
5.人类axl属于包括mer的受体酪氨酸激酶tam亚家族。tam激酶的特征在于由两个免疫球蛋白样结构域和两个纤连蛋白iii型结构域组成的胞外配体结合结构域。axl在许多肿瘤细胞类型中过度表达，并且最初是从患有慢性骨髓性白血病的患者中克隆而来。当过度表达时，axl展现出转化潜力。据信，axl信号传导通过激活增殖和抗凋亡信号传导通路而导致肿瘤生长。axl已经与癌症，如肺癌、髓系白血病、子宫癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、肾细胞癌、骨肉瘤、胃癌、前列腺癌和乳腺癌相关。axl的过度表达导致患有指定癌症的患者预后不良。
6.mer的激活与axl一样，传递导致肿瘤生长和激活的下游信号传导通路。mer结合配体，如可溶性蛋白gas-6。gas-6与mer的结合诱导mer在其细胞内结构域上的自磷酸化，从而导致下游信号激活。mer在癌细胞中的过度表达导致转移增加，最有可能是通过产生可溶性mer细胞外结构域蛋白作为诱饵受体。肿瘤细胞分泌可溶性形式的细胞外mer受体，这降低可溶性gas-6配体激活内皮细胞上的mer的能力，从而导致癌症进展。
7.因此，需要抑制tam受体酪氨酸激酶，如axl和mer的化合物来治疗所选的癌症。


技术实现要素：

8.在一个方面，本发明包括式i化合物：
[0009][0010]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0011]
r1选自-h、卤基、(c
1-c6)烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)炔基、(c
1-c6)卤烷基、(c
1-c6)卤烷氧基、(c
6-c
10
)芳基、(c
3-c
10
)环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、(c
6-c
10
)芳基-(c
1-c4)亚烷基-、(c
3-c
10
)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(5-14元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-、(4-14元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-、-cn、-no2、-ora、-sra、-nhora、-c(o)ra、-c(o)nrara、-c(o)nhora、-c(o)ora、-c(o)nras(o)2ra、-oc(o)ra、-oc(o)nrara、-nhra、-nrara、-nrac(o)ra、-nrac(＝nra)ra、-nrac(o)ora、-nrac(o)nrara、-c(＝nra)ra、-c(＝noh)ra、-c(＝noh)nra、-c(＝ncn)nrara、-nrac(＝ncn)nrara、-c(＝nra)nrara、-nrac(＝nra)nrara、-nras(o)ra、-nras(o)2ra、-nras(o)2nrara、-s(o)ra、-s(o)nrara、-s(o)2ra、-s(o)2nrac(o)ra、-p(o)rara、-p(o)(ora)(ora)、-b(oh)2、-b(ora)2和-s(o)2nrara，其中r1的所述(c
1-c6)烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)炔基、(c
6-c
10
)芳基、(c
3-c
10
)环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、(c
6-c
10
)芳基-(c
1-c4)亚烷基-、(c
3-c
10
)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(5-14元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-和(4-14元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-各自任选地经1、2、3、4或5个独立选择的rb取代基取代；
[0012]
r2选自(c
2-c6)炔基、(c
6-c
10
)芳基、c
3-10
环烷基、5-14元杂芳基和4-14元杂环烷基，其中每一者任选地经1、2、3、4或5个独立选择的rb取代基取代；
[0013]
r5和r6各自独立地选自由以下组成的组：-h、卤基、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤烷基、(c
1-c6)卤烷氧基、(c
6-c
10
)芳基、(c
3-c
10
)环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、(c
6-c
10
)芳基-(c
1-c4)亚烷基-、(c
3-c
10
)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(5-14元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-、(4-14元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-、-cn、-no2、-ora、-sra、-nhora、-c(o)ra、-c(o)nrara、-c(o)ora、-c(o)nras(o)2ra、-oc(o)ra、-oc(o)nrara、-nhra、-nrara、-nrac(o)ra、-nrac(＝nra)ra、-nrac(o)ora、-nrac(o)nrara、-c(＝nra)ra、-c(＝noh)ra、-c(＝noh)nra、-c(＝ncn)nrara、-nrac(＝ncn)nrara、-c(＝nra)nrara、-nrac(＝nra)nrara、-nras(o)ra、-nras(o)2ra、-nras(o)2nrara、-s(o)ra、-s(o)nrara、-s(o)2ra、-s(o)2nrac(o)ra、-p(o)rara、-p(o)(ora)(ora)、-b(oh)2、-b(ora)2和s(o)2nrara，其中r5或r6的所述(c
1-c6)烷基、(c
6-c
10
)芳基、(c
3-c
10
)环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、(c
6-c
10
)芳基-(c
1-c4)亚烷基-、(c
3-c
10
)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(5-14元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-和(4-14元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-各自任选地经1、2、3、4或5个独立选择的rb取代基取代；
[0014]
每个r3独立地选自由以下组成的组：-h、卤基、-oh、-cn、任选经取代的(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、(c
1-c6)卤烷氧基、-nh2、
‑‑
nh(c
1-c6)烷基、-n(c
1-c6烷基)2和(c
3-c6)环烷基，其中r3的所述(c
1-c6)烷氧基、-nh(c
1-c6)烷基、-n(c
1-c6烷基)2和(c
3-c6)环烷基各自任选地经1、2或3个独立选择的rg取代基取代；
[0015]
每个r7独立地选自由以下组成的组：卤基、-oh、-nh2、-cn、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、(c
1-c6)卤烷基、(c
1-c6)卤烷氧基、-cooh、-nh(c
1-c6)烷基、-n(c
1-c6烷基)2、苯基、苯基-(c
1-c2)亚烷基、(c
3-c6)环烷基、(c
3-c6)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、4至6元杂环烷基、(4至6元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-、5至6元杂芳基、(5至6元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-和-ore，其中r7的所述(c
1-c6)烷基、苯基、苯基-(c
1-c2)亚烷基、(c
3-c6)环烷基、(c
3-c6)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、4至6元杂环烷基、(4至6元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-、5至6元杂芳基和(5至6元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-各自任选地经1、2或3个独立选择的rg取代基取代，
[0016]
r8是h或c
1-6
烷基，其中r8的所述c
1-6
烷基任选地经1或2个独立选择的rg取代基取代；
(c
1-c4)亚烷基-各自进一步任选地经1、2或3个独立选择的rd取代基取代；
[0022]
每个rc独立地选自由以下组成的组：-h、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)炔基、(c
6-c
10
)芳基、(c
3-c
10
)环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、(c
6-c
10
)芳基-(c
1-c4)亚烷基-、(c
3-c
10
)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(5-10元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-和(4-10元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-，其中rc的所述(c
1-c6)烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)炔基、(c
6-c
10
)芳基、(c
3-c
10
)环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、(c
6-c
10
)芳基-(c
1-c4)亚烷基-、(c
3-c
10
)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(5-10元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-和(4-10元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-各自任选地经1、2、3、4或5个独立选择的rf取代基取代；
[0023]
每个rd独立地选自由以下组成的组：(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤烷基、卤基、(c
6-c
10
)芳基、5-10元杂芳基、(c
3-c
10
)环烷基、4-10元杂环烷基、(c
6-c
10
)芳基-(c
1-c4)亚烷基-、(c
3-c
10
)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(5-10元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-、(4-10元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-、-cn、-nh2、-nhore、-ore、-sre、-c(o)re、-c(o)nrere、-c(o)ore、-oc(o)re、-oc(o)nrere、-nhre、-nrere、-nrec(o)re、-nrec(o)nrere、-nrec(o)ore、-c(＝nre)nrere、-nrec(＝nre)nrere、-nrec(＝noh)nrere、-nrec(＝ncn)nrere、-s(o)re、-s(o)nrere、-s(o)2re、-nres(o)2re、-nres(o)2nrere和-s(o)2nrere，其中rd的所述(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤烷基、(c
6-c
10
)芳基、5-10元杂芳基、(c
3-c
10
)环烷基、4-10元杂环烷基、(c
6-c
10
)芳基-(c
1-c4)亚烷基-、(c
3-c
10
)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(5-10元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-和(4-10元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-各自任选地经1、2或3个独立选择的rf取代基取代；
[0024]
每个re独立地选自由以下组成的组：-h、(c
1-c6)烷基、(c
3-c6)环烷基、(c
3-c6)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(c
6-c
10
)芳基、(c
6-c
10
)芳基-(c
1-c4)亚烷基-、5或6元杂芳基、(5或6元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-、4-7元杂环烷基、(4-7元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-、(c
1-c6)卤烷基、(c
1-c6)卤烷氧基、(c
2-c4)烯基和(c
2-c4)炔基，其中re的所述(c
1-c4)烷基、(c
3-c6)环烷基、(c
6-c
10
)芳基、5或6元杂芳基、4-7元杂环烷基、(c
6-c
10
)芳基-(c
1-c4)亚烷基-、(5或6元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-、(4-7元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-、(c
2-c4)烯基和(c
2-c4)炔基各自任选地经1、2或3个rf取代基取代，
[0025]
或任何两个ra取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基，其中每一者任选地经1、2或3个独立选择的rf取代基取代；
[0026]
或任何两个rc取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基，其中每一者任选地经1、2或3个独立选择的rf取代基取代，
[0027]
或任何两个re取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基，其中每一者任选地经1、2或3个独立选择的rf取代基取代；
[0028]
每个rf独立地选自由以下组成的组：卤基、-oh、-cn、-cooh、-nh2、-nh-(c
1-c6)烷基、-n((c
1-c6)烷基)2、so2、c
1-6
烷基-so
2-、c
1-6
烷基-c(o)-、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、(c
1-c6)烷硫基、(c
1-c6)卤烷基、(c
1-c6)卤烷氧基、苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基和(c
3-c6)环烷基，其中rf的所述(c
1-c6)烷基、苯基、(c
3-c6)环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基各自任选地经1、2或3个选自卤基、-oh、-cn、-cooh、-nh2、(c
1-c4)烷基、(c
1-c4)烷氧基、(c
1-c4)卤烷基、(c
1-c4)卤烷氧基、苯基、(c
3-c
10
)环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基的取代基取代；
[0029]
每个rg独立地选自由以下组成的组：卤基、-oh、-cn、-cooh、-coo-(c
1-c4)烷基、c
1-6
烷基-c(o)-、-nh2、-nh-(c
1-c6)烷基、-n((c
1-c6)烷基)2、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、(c
1-c6)烷硫基、(c
1-c6)卤烷基、(c
1-c6)卤烷氧基、苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基和(c
3-c6)环烷基；
[0030]
y选自-o-、-s-、-so-、-so
2-、-nh-和-n((c
1-c6)烷基)-；
[0031]
式i中喹啉部分上的环氮原子任选地经氧化；
[0032]
下标n是1、2、3或4的整数；
[0033]
下标m是1、2、3或4的整数；并且
[0034]
下标p是0、1、2、3或4的整数。
[0035]
在一个方面，本发明包括式ii化合物：
[0036][0037][0038]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0039]
环a选自苯基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基；
[0040]
r1选自-h、卤基、(c
1-c6)烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)炔基、(c
1-c6)卤烷基、(c
1-c6)卤烷氧基、-cn、-no2、-nh2、-cooh、-o(c
1-c6)烷基、-s(c
1-c6)烷基、-nho(c
1-c6)烷基、-c(o)(c
1-c6)烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6)烷基、-c(o)n((c
1-c6)烷基)2、-c(o)nho(c
1-c6)烷基、-c(o)o(c
1-c6)烷基、-nh(c
1-c6)烷基、-n((c
1-c6)烷基)2、-n((c
1-c6)烷基)c(o)(c
1-c6)烷基、-nhc(o)(c
1-c6)烷基、-n((c
1-c6)烷基)s(o)2(c
1-c6)烷基、-nhs(o)2(c
1-c6)烷基、-s(o)(c
1-c6)烷基、-s(o)2(c
1-c6)烷基、-s(o)2n((c
1-c6)烷基)2、-s(o)2nh(c
1-c6)烷基和-s(o)2nh2，其中r1任选地经一个或多个选自卤基、氧代、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、-nh(c
1-c6)烷基和-n((c
1-c6)烷基)2的取代基取代；
[0041]
每个r3独立地选自由以下组成的组：-h、卤基、-oh、-cn，以及任选地经卤基、-oh、-cn、-cooh、-coo-(c
1-c4)烷基、-nh2、-nh-(c
1-c6)烷基、-n((c
1-c6)烷基)2、(c
1-c6)烷氧基或(c
1-c6)烷硫基取代的(c
1-c6)烷基；
[0042]
r8和r9各自独立地是h或c
1-6
烷基，其中每个c
1-6
烷基任选地且独立地经1或2个选自卤基、-oh、-cn、-cooh、-coo-(c
1-c4)烷基、-nh2或(c
1-c6)烷氧基的取代基取代；
[0043]
或r8和r9与它们所连接的原子一起形成稠合的5-10元杂环烷基，其任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤基、氧代基、-oh、-cn，以及任选地经卤基、-oh、-cn、-cooh、-coo-(c
1-c4)烷基、-nh2、-nh-(c
1-c6)烷基、-n((c
1-c6)烷基)2、(c
1-c6)烷氧基或(c
1-c6)烷硫基取代的(c
1-c6)烷基；
[0044]
每个r4独立地选自-h、卤基、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤烷基、(c
1-c6)卤烷氧基、-cn、-no2、-nh2、-cooh、-o(c
1-c6)烷基、-c(o)(c
1-c6)烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6)烷基、-c(o)n((c
1-c6)烷基)2、c(o)o(c
1-c6)烷基、-nh(c
1-c6)烷基、-n((c
1-c6)烷基)2、-n((c
1-c6)烷基)c
(o)(c
1-c6)烷基、-nhc(o)(c
1-c6)烷基、-s(o)2n((c
1-c6)烷基)2、-s(o)2nh(c
1-c6)烷基和-s(o)2nh2，其中r4任选地经一个或多个选自卤基、氧代、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、-nh(c
1-c6)烷基和-n((c
1-c6)烷基)2的取代基取代；
[0045]
每个rb独立地选自由以下组成的组：卤基、氧代基、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)炔基、(c
1-c6)卤烷基、(c
1-c6)卤烷氧基、苯基、(c
3-c
10
)环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、(5-10元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-、(4-10元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-、-cn、-oh、-nh2、-no2、-c(o)(c
1-c6)烷基、-c(o)nh(c
1-c6)烷基、-c(o)n((c
1-c6)烷基)2、-c(o)o(c
1-c6)烷基、-nh(c
1-c6)烷基、-n((c
1-c6)烷基)2、-s(o)2(c
1-c6)烷基、-s(o)2nh(c
1-c6)烷基、-s(o)2n((c
1-c6)烷基)2，其中每个rb任选地且独立地经1、2或3个选自由以下组成的组的取代基取代：(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、(c
1-c6)卤烷基、卤基、苯基、5-10元杂芳基、(c
3-c
10
)环烷基、4-10元杂环烷基、-oh、-cn、-nh2、-c(o)(c
1-c6)烷基、-c(o)nh(c
1-c6)烷基、-c(o)o(c
1-c6)烷基、-nh(c
1-c6)烷基和-s(o)2nh(c
1-c6)烷基；
[0046]
下标n是1、2、3或4的整数；
[0047]
下标m是1、2或3的整数；并且
[0048]
下标q是0、1、2、3、4或5的整数。
[0049]
在另一个方面，本发明包括一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
[0050]
在另一个方面，本发明包括一种用于抑制蛋白激酶的方法，所述方法包括使所述蛋白激酶与本发明的化合物接触。
[0051]
在另一个方面，本发明包括一种用于治疗受试者的疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物。
[0052]
下面描述了这些和其它方面和实施方案。
具体实施方式
[0053]
缩写和定义
[0054]
以下缩写和术语在全文中具有指定含义：
[0055]
[0056][0057]
符号
“‑”
意指单键，并且“＝”意指双键。
[0058]
除非上下文另外明确指出，否则如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物。
[0059]
当一般性地定义变量时，在许多可能的取代基的情况下，可以在具有或不具有键的情况下定义每个单独的基团。举例来说，如果rz可以是氢，那么在rz的定义中，这可以指示为
“‑
h”或“h”。
[0060]
当描绘或描述化学结构时，除非另外明确陈述，否则假定所有碳都具有氢取代以符合四价。举例来说，在以下示意图的左手侧的结构中，暗示存在九个氢。九个氢描绘于右手的结构中。有时结构中的特定原子在本文的式中描述为具有一个或多个氢作为取代(明确定义的氢)，例如，-ch2ch
2-。本领域普通技术人员应了解，上述描述性技术在化学领域中是常见的，以便使原本复杂结构的描述简洁和简单。
[0061][0062]
如果将基团“r”描绘成在环系统上“浮动”，例如，在下式中：
[0063][0064]
那么除非另外定义，否则取代基“r”可以存在于环系统的任何原子上，假定置换来自一个环原子的所描绘、所暗含或明确定义的氢，只要形成稳定结构即可。
[0065]
如果将基团“r”描绘成在稠环系统上浮动，例如，在下式中：
[0066][0067]
那么除非另外定义，否则取代基“r”可以存在于稠环系统的任何原子上，假定置换来自一个环原子的所描绘的氢(例如，上式中的-nh-)、所暗含的氢(例如，在上式中，其中氢未示出但理解为存在)或明确定义的氢(例如，其中在上式中，“z”等于＝ch-)，只要形成稳定结构即可。在所描绘的实例中，“r”基团可以存在于稠环系统的5元或6元环上。当将基团“r”描绘成存在于含有饱和碳的环系统上时，例如，在下式中：
[0068][0069]
其中在这个实例中，“y”可以大于1，假定各自置换环上的当前所描绘、所暗含或明确定义的氢；那么除非另外定义，否则在所得结构稳定的情况下，两个“r”可以存在于同一碳上。简单的实例是当r是甲基时，在所描绘的环的碳(“环状”碳)上可以存在偕二甲基。在另一个实例中，在同一碳上的两个r(包括那个碳在内)可以形成环，由此创建具有例如下式中所描绘的环的螺环(“螺环基”基团)结构：
[0070][0071]“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴或碘。
[0072]
术语“c
n-m”或“c
n-c
m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数并且指示碳的数目。实例包括c
1-4
、c
1-c4、c
1-6
、c
1-c6等。
[0073]“烷基”是指具有一至八个碳原子的支链或直链烃链，如甲基、乙基、正丙基、异丙
基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。(c
1-c6)烷基是优选的。术语“c
n-m
烷基”或(c
n-cm)烷基是指具有n至m个碳原子的烷基。当任选地经取代时，烷基的一个或多个氢原子(例如，1至4个、1至2个或1个)可以经如下文“任选取代”下所描述的部分置换。在一些方面，烷基未经取代或未任选地经取代。
[0074]“亚烷基”是指任选经取代的具有1至10个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子、1至4个碳原子或1至2个碳原子的二价饱和脂族基团。当任选地经取代时，亚烷基的一个或多个氢原子(例如，1至4个、1至2个或1个)可以经如下文“任选取代”下所描述的部分置换。在一些方面，亚烷基未经取代或未任选地经取代。术语“cn-m亚烷基”是指具有n至m个碳原子的亚烷基。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基等。
[0075]
术语“烯基”是指对应于具有一个或多个碳碳双键的烷基的直链或支链烃基。烯基在形式上对应于其中一个c-h键经烯基与化合物其余部分的连接点置换的烯烃。术语“c
n-m
烯基”或(c
n-cm)烯基是指具有n至m个碳的烯基。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6个、2至4个或2至3个碳原子。示例性烯基包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。
[0076]
术语“炔基”是指对应于具有一个或多个碳碳三键的烷基的直链或支链烃基。炔基在形式上对应于其中一个c-h键经烷基与化合物其余部分的连接点置换的炔烃。术语“c
n-m
炔基”或(c
n-cm)炔基是指具有n至m个碳的炔基。示例性炔基包括但不限于乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6个、2至4个或2至3个碳原子。
[0077]“烷氧基”是指式-or'部分，其中r'是如本文所定义的(c
1-c6)烷基部分。术语“c
n-m
烷氧基”或(c
n-cm)烷氧基是指烷氧基，其烷基具有n至m个碳。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
[0078]
烷氧基可以未经取代或任选地经取代。当任选地经取代时，烷氧基的一个或多个氢原子(例如，1至4个、1至2个或1个)可以经如下文“任选取代”下所描述的部分置换，前提条件是处于醚氧α位的氢原子未经羟基、氨基或硫基置换。在一些方面，烷氧基未经取代或未任选地经取代。
[0079]“烷氧羰基”是指基团-c(o)-r'，其中r'是如本文所定义的(c
1-c6)烷氧基。
[0080]
术语“氨基”是指式-nh2的基团。
[0081]
术语“氨甲酰基”是指式-c(o)nh2的基团。
[0082]
单独或与其它术语组合使用的术语“羰基”是指-c(＝o)-基团，也可以写作c(o)。
[0083]
术语“氰基”或“腈”是指式-c≡n的基团，可以写作-cn或cn。
[0084]
术语“氧代”是指作为二价取代基的氧原子，当与碳连接时形成羰基，或与杂原子连接形成亚砜或砜基团，或n-氧化物基团。在一些实施方案中，杂环基团可以任选地经1或2个氧代基(＝o)取代基取代。
[0085]
术语“硫化物”是指作为二价取代基的硫原子，当与碳连接时形成硫羰基(c＝s)。
[0086]
本文所用的术语“杂原子”意在包括硼、磷、硫、氧和氮。
[0087]
如本文所用，术语“卤烷基”是指其中一个或多个氢原子已经由卤素原子置换的烷基。术语“c
n-m
卤烷基”或(c
n-cm)卤烷基是指具有n至m个碳原子和至少一个至{2(n至m)+1}个卤素原子的c
n-m
烷基，这些卤素原子可能相同或不同。在一些实施方案中，卤素原子是氟原
子。在一些实施方案中，卤烷基具有1至6个或1至4个碳原子。示例性卤烷基包括cf3、c2f5、chf2、ccl3、chcl2、c2cl5等。在一些实施方案中，卤烷基是氟烷基。
[0088]
单独或与其它术语组合使用的术语“卤烷氧基”是指式-o-卤烷基的基团，其中卤烷基如上文所定义。术语“c
n-m
卤烷氧基”或(c
n-cm)卤烷氧基是指卤烷氧基，其卤烷基具有n至m个碳。示例性卤烷氧基包括三氟甲氧基等。在一些实施方案中，卤烷氧基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
[0089]“芳基”意指单价六元至十四元单或双碳环(例如，具有两个稠环)，其中单环是芳族并且双环中的至少一个环是芳族。术语“c
n-m
芳基”或“(c
n-cm)芳基是指具有n至m个环碳原子的芳基。在一些实施方案中，芳基具有6至约10个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有6个碳原子。在一些实施方案中，芳基具有10个碳原子。除非另外陈述，否则在化合价规则允许下，基团的化合价可以位于基团内任何环的任何原子上。代表性实例包括苯基、萘基和茚满基等。
[0090]
芳基可以未经取代或任选地经取代。当任选地经取代时，芳基的一个或多个氢原子(例如，1至5个、1至2个或1个)可以经如下文“任选取代”下所描述的部分置换。在一些方面，烷氧基未经取代或未任选地经取代。
[0091]“亚芳基”意指二价六元至十四元单或双碳环，其中单环是芳族并且双环中的至少一个环是芳族。代表性实例包括亚苯基、亚萘基和亚茚满基等。
[0092]“环烷基”是指非芳族烃环系统(单环、双环或多环)，包括环化的烷基和烯基，并且因此可以任选地含有一个或多个亚烯基作为环结构的一部分。术语“c
n-m
环烷基”或“(c
n-cm)环烷基”是指具有n至m个环成员碳原子的环烷基。环烷基可以包括单环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)基团和螺环。环烷基可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个成环碳(c
3-14
)。在一些实施方案中，环烷基具有3至14个成员、3至10个成员、3至6个环成员、3至5个环成员或3至4个环成员。在一些实施方案中，环烷基是单环。在一些实施方案中，环烷基是单环或双环。在一些实施方案中，环烷基是c
3-6
单环环烷基。环烷基的成环碳原子可以任选地经氧化以形成氧代或硫桥基团。环烷基还包括亚环烷基。在一些实施方案中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎基、降蒈基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基等。在一些实施方案中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，环烷基包括具有三至八个环碳的单个饱和碳环，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以任选地经一个或多个取代基，如一个、两个或三个取代基取代。在一些实施方案中，环烷基取代基选自由(c
1-c6)烷基、羟基、(c
1-c6)烷氧基、卤(c
1-c6)烷基、卤(c
1-c6)烷氧基、卤基、氨基、单和二(c
1-c6)烷氨基、杂(c
1-c6)烷基、酰基、芳基和杂芳基组成的组。
[0093]
环烷基可以未经取代或任选地经取代。当任选地经取代时，环烷基的一个或多个氢原子(例如，1至4个、1至2个或1个)可以经如下文“任选取代”下所描述的部分置换。在一些方面，经取代的环烷基可以合并外环或内环烯烃(例如，环己-2-烯-1-基)。在一些方面，环烷基未经取代或未任选地经取代。
[0094]“环烷氧羰基”意指基团-c(o)-or'，其中r'是如本文所定义的(c
3-c6)环烷基。
[0095]“苯氧羰基”是指基团-c(o)-o苯基。
[0096]“杂芳基”意指具有5至14个环原子的单环、稠合双环或稠合三环单价基团，所述基团含有一个或多个，优选一个、两个、三个或四个独立地选自-o-、-s(o)
n-(n是0、1或2)、-n-和-n(r')-的环杂原子，并且其余环原子是碳，其中包含单环基团的环是芳族并且其中包含双环或三环基团的稠环中的至少一个环是芳族。包含双环或三环基团的任何非芳族环的一个或两个环碳原子可以经-c(o)-、-c(s)-或-c(＝nh)-基团置换。r'是氢、烷基、羟基、烷氧基、酰基或烷基磺酰基。除非另外陈述，否则在化合价规则允许下，化合价可以位于杂芳基的任何环的任何原子上。特别地，当价点位于氮上时，不存在额外的氮取代基。更具体地，术语杂芳基包括但不限于1,2,4-三唑基、1,3,5-三唑基、邻苯二甲酰亚胺基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2,3-二氢-1h-吲哚基(包括例如2,3-二氢-1h-吲哚-2-基或2,3-二氢-1h-吲哚-5-基等)、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊烯-4-基、苯并呋喃基、噌啉基、吲哚嗪基、萘啶-3-基、酞嗪-3-基、酞嗪-4-基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基(包括例如四氢异喹啉-4-基或四氢异喹啉-6-基等)、吡咯并[3,2-c]吡啶基(包括例如吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基或吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基等)、苯并吡喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和它们的衍生物，以及它们的n-氧化物或经保护的衍生物。
[0097]
五元杂芳基环是具有五个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如，1、2、3或4个)环原子独立地选自n、o和s。示例性五元环杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。
[0098]
六元杂芳环是具有六个环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如，1、2、3或4个)环原子独立地选自n、o和s。示例性六元环杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
[0099]“亚杂芳基”意指具有5至14个环原子的单环、稠合双环或稠合三环二价基团，所述基团含有一个或多个，优选一个、两个、三个或四个独立地选自-o-、-s(o)
n-(n是0、1或2)、-n-和-n(r
19
)-的环杂原子，并且其余环原子是碳，其中包含单环基团的环是芳族并且其中包含双环或三环基团的稠环中的至少一个环是芳族。包含双环或三环基团的任何非芳族环的一个或两个环碳原子可以经-c(o)-、-c(s)-或-c(＝nh)-基团置换。r
19
是氢、烷基或烯基。除非另外陈述，否则在化合价规则允许下，化合价可以位于亚杂芳基的任何环的任何原子上。特别地，当价点位于氮上时，不存在额外的氮取代基。更具体地，术语杂芳基包括但不限于噻吩-二基、苯并[d]异噁唑-二基、苯并[d]异噻唑-二基、1h-吲唑-二基(任选地在n1位置经r
19
取代)、苯并[d]噁唑-二基、苯并[d]噻唑-二基、1h-苯并[d]咪唑-二基(任选地在n1位置经r
19
取代)、1h-苯并[d][1,2,3]三唑-二基(任选地在n1位置经r
19
取代)、咪唑并[1,2-a]吡啶-二基、噌啉-二基、喹啉-二基、吡啶-二基、1-氧离子基-吡啶-二基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-二基和2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-二基等。
[0100]
如本文所用，“杂环烷基”或“杂环”是指非芳族环或环系统，其可以任选地含有一个或多个亚烯基作为环结构的一部分，具有至少一个独立地选自硼、氮、硫、氧和磷的杂原子环成员，并且具有4-14个环成员、4-10个环成员、4-7个环成员或4-6个环成员。术语“杂环烷基”包括单环4元、5元、6元和7元杂环烷基。杂环烷基可以包括单环或双环或多环(例如，
具有两个或三个稠合或桥联环)环系统或螺环。在一些实施方案中，杂环烷基是具有1、2或3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环基团。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选地经氧化以形成氧代或硫桥基团或其它氧化键(例如，c(o)、s(o)、c(s)、s(o)2、n-氧化物等)或者氮原子可以季铵化。杂环烷基可以通过成环碳原子或成环杂原子连接。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至3个双键。在一些实施方案中，杂环烷基含有0至2个双键。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与杂环烷基环稠合(即，具有共同键)的芳族环的部分，例如，哌啶、吗啉、氮杂环庚三烯等的苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族环的杂环烷基可以通过任何成环原子连接，包括稠合芳族环的成环原子。杂环烷基的实例包括氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、吗啉代、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、托品烷基、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基和硫吗啉代。
[0101]“杂环烷基”或“杂环”可以未经取代或任选地经取代。当任选地经取代时，基团的一个或多个氢原子(例如，1至4个、1至2个或1个)可以经独立地选自氟、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、酰氨基、硫基和烷硫基的部分置换。在一些方面，经取代的杂环基可以合并外环或内环烯烃(例如，环己-2-烯-1-基)。在一些方面，杂环基未经取代或未任选地经取代。
[0102]
氮保护基，如氨基甲酸酯基团(例如，-c(＝o)or
aa
)包括但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲酯(fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)芴基甲酯、氨基甲酸2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲酯(dbd-tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲酯(phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(troc)、氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯(teoc)、氨基甲酸2-苯基乙酯(hz)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙酯(adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤乙酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(db-t-boc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(tcboc)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙酯(bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-bumeoc)、氨基甲酸2-(2'-吡啶基和4'-吡啶基)乙酯(pyoc)、氨基甲酸2-(n,n-二环己基甲酰胺基)乙酯、氨基甲酸叔丁酯(boc或boc)、氨基甲酸1-金刚烷酯(adoc)、氨基甲酸乙烯酯(voc)、氨基甲酸烯丙酯(alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙酯(ipaoc)、氨基甲酸肉桂酯(coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂酯(noc)、氨基甲酸8-喹啉酯、氨基甲酸n-羟基哌啶酯、氨基甲酸烷基二硫代酯、氨基甲酸苯甲酯(cbz)、氨基甲酸对甲氧基苯甲酯(moz)、氨基甲酸对硝基苯甲酯、氨基甲酸对溴苯甲酯、氨基甲酸对氯苯甲酯、氨基甲酸2,4-二氯苯甲酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苯甲酯(msz)、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯基甲酯、氨基甲酸2-甲硫基乙酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙酯、氨基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲酯(dmoc)、氨基甲酸4-甲硫基苯酯(mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲硫基苯酯(bmpc)、氨基甲酸2-磷基乙酯(peoc)、氨基甲酸2-三苯基磷基异丙酯(ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙酯、氨基甲酸间氯对酰氧基苯甲酯、氨基甲酸对(二羟基硼基)苯甲酯、氨基甲酸5-苯并异噁唑基甲酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(tcroc)、氨基甲酸间硝基苯酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苯甲酯、氨基甲酸邻硝基苯甲酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲酯、氨基甲酸叔戊酯、硫代氨基甲酸s-苯甲酯、氨基甲酸对氰基苯甲酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸
对癸氧基苯甲酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基酰基乙烯酯、氨基甲酸邻(n,n-二甲基甲酰胺基)苯甲酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(n,n-二甲基甲酰胺基)丙酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟酰酯、氨基甲酸p-(p'-甲氧基苯基偶氮)苯甲酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸1-甲基环己酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸对(苯基偶氮)苯甲酯、氨基甲酸2,4,6-三叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苯甲酯和氨基甲酸2,4,6-三甲基苯甲酯。
[0103]
氮保护基，如磺酰胺基团(例如，-s(＝o)2r
aa
)包括但不限于对甲苯磺酰胺(ts)、苯磺酰胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(imds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(pmc)、甲磺酰胺(ms)、β-三甲基硅烷基乙磺酰胺(ses)、9-蒽磺酰胺、4-(4',8'-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(dnmbs)、苯甲基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
[0104]
其它氮保护基包括但不限于吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、n'-对甲苯磺酰基氨酰基衍生物、n'-苯基氨基硫酰基衍生物、n-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、n-乙酰甲硫氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、n-邻苯二甲酰亚胺、n-二硫杂琥珀酰亚胺(dts)、n-2,3-二苯基马来酰亚胺、n-2,5-二甲基吡咯、n-1,1,4,4-四甲基二硅烷基氮杂环戊烷加合物(stabase)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1,3-二苯甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、n-甲胺、n-烯丙胺、n-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲胺(sem)、n-3-乙酰氧基丙胺、n-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、n-苯甲胺、n-二(4-甲氧基苯基)甲胺、n-5-二苯并环庚胺、n-三苯基甲胺(tr)、n-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(mmtr)、n-9-苯基芴基胺(phf)、n-2,7-二氯-9-芴基亚甲胺、n-二茂铁基甲氨基(fcm)、n-2-吡啶甲基氨基n'-氧化物、n-1,1-二甲硫基亚甲胺、n-苯亚甲胺、n-对甲氧基苯亚甲胺、n-二苯基亚甲胺、n-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲胺、n-(n',n'-二甲氨基亚甲基)胺、n,n'-亚异丙基二胺、n-对硝基苯亚甲胺、n-亚水杨基胺、n-5-氯亚水杨基胺、n-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲胺、n-亚环己胺、n-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、n-硼烷衍生物、n-二苯基硼酸衍生物、n-[苯基(戊酰基铬或钨)酰基]胺、n-铜螯合物、n-锌螯合物、n-硝基胺、n-亚硝基胺、胺n-氧化物、二苯基膦酰胺(dpp)、二甲基硫代膦酰胺(mpt)、二苯基硫代膦酰胺(ppt)、氨基磷酸二烷酯、氨基磷酸二苯甲酯、氨基磷酸二苯酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(npys)。
[0105]
示例性氧保护基包括但不限于甲基、甲氧基甲基(mom)、甲硫基甲基(mtm)、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基硅烷基)甲氧基甲基(smom)、苯甲氧基甲基(bom)、对甲氧基苯甲氧基甲基(pmbm)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-aom)、愈创木酚甲基(gum)、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基(pom)、硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(mem)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(semor)、四氢吡喃基(thp)、3-溴四氢吡喃
基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(mthp)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基s,s-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(ctmp)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-桥亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、2-(苯基硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苯甲基(bn)、对甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、邻硝基苯甲基、对硝基苯甲基、对卤苯甲基、2,6-二氯苯甲基、对氰基苯甲基、对苯基苯甲基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基n-氧离子基、二苯基甲基、p,p'-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4'-溴苯甲酰甲基氧基苯基)二苯基甲基、4,4',4"-三(4,5-二氯邻苯二甲酰亚胺基苯基)甲基、4,4',4"-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4,4',4"-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4',4"-二甲氧基苯基)甲基、1,1-双(4-甲氧基苯基)-1'-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂环戊烷-2-基、苯并异噻唑基s,s-二氧离子基、三甲基硅烷基(tms)、三乙基硅烷基(tes)、三异丙基硅烷基(tips)、二甲基异丙基硅烷基(ipdms)、二乙基异丙基硅烷基(deips)、二甲基叔己基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基(tbdms)、叔丁基二苯基硅烷基(tbdps)、三苯甲基硅烷基、三对二甲苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基(dpms)、叔丁基甲氧基苯基硅烷基(tbmps)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫代缩醛)、新戊酸酯、金刚烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(均三甲苯甲酸酯)、碳酸甲酯、碳酸9-芴基甲酯(fmoc)、碳酸乙酯、碳酸2,2,2-三氯乙酯(troc)、碳酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(tmsec)、碳酸2-(苯基磺酰基)乙酯(psec)、碳酸2-(三苯基膦基)乙酯(peoc)、碳酸异丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸叔丁酯(boc或boc)、碳酸对硝基苯酯、碳酸苯甲酯、碳酸对甲氧基苯甲酯、碳酸3,4-二甲氧基苯甲酯、碳酸邻硝基苯甲酯、碳酸对硝基苯甲酯、硫代碳酸s-苯甲酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、戊酸4-硝基-4-甲酯、苯甲酸邻(二溴甲基)酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(e)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基n,n,n',n'-四甲基磷二酰胺、n-苯基氨基甲酸烷酯、硼酸酯、二甲基硫代膦酰基、2,4-二硝基苯基次磺酸烷酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苯甲基磺酸酯和甲苯磺酸酯(ts)。
[0106]
如本文所用，“离去基团”(lg)是本领域理解的术语，它是指在异裂键断裂中与一对电子一起离去的分子片段，其中分子片段是阴离子或中性分子。如本文所用，离去基团可以是能够由亲核基团置换的原子或基团。参见例如smith,march advanced organic chemistry,第6版(501-502)。示例性离去基团包括但不限于卤基(例如，氯、溴、碘)、-or
aa
(当o原子与羰基连接时，其中r
aa
如本文所定义)、-o(c＝o)r
lg
或-o(so)2r
lg
(例如，甲苯磺酰
基、甲磺酰基、苯磺酰基)，其中r
lg
是任选经取代的烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基。在某些实施方案中，离去基团是卤素。
[0107]
上面给出定义的术语在实施例中具体举例说明。
[0108]
本文所描述的每个反应的“产率”表示为理论产率的百分比。
[0109]
术语“受试者”或“患者”出于本发明的目的可互换使用，并且包括人和任何其它动物，特别是哺乳动物和其它生物体。因此，所述方法适用于人类疗法和兽医应用。在优选的实施方案中，患者是哺乳动物，并且在最优选的实施方案中，患者是人。优选的哺乳动物的实例包括小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马和灵长类动物。
[0110]“激酶依赖性疾病或疾患”是指依赖于一种或多种激酶的活性的病理状况。激酶直接或间接参与包括增殖、粘附、迁移、分化和侵袭的多种细胞活动的信号转导通路。与激酶活性相关的疾病包括肿瘤生长、支持实体肿瘤生长的病理性新血管形成，以及与其它涉及过度局部血管形成的疾病，如眼部疾病(糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)相关。
[0111]“治疗有效量”是当向患者施用时改善疾病症状的本发明化合物的量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量将取决于化合物、疾病状态及其严重性、待治疗的患者的年龄等而变化。治疗有效量可以由本领域普通技术人员根据他自己的知识和本公开按常规确定。
[0112]“癌症”是指细胞增殖性疾病状态，包括但不限于：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；头颈部：头颈部鳞状细胞癌、喉及下咽癌、鼻腔及鼻旁窦癌、鼻咽癌、唾液腺癌、口腔及口咽癌；肺：支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌、非小细胞肺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；结肠：结直肠癌、腺癌、胃肠道间质瘤、淋巴瘤、类癌、透克氏综合征(turcot syndrome)；胃肠道：胃癌、胃食管交界处腺癌、食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤(vipoma))、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤(karposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；乳腺：转移性乳腺癌、导管原位癌、浸润性导管癌、管状癌、髓样癌、粘液癌、小叶原位癌、三阴性乳腺癌；泌尿生殖道：肾脏(腺癌、维尔姆斯氏瘤(wilm's tumor)[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病、肾细胞癌)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌、尿路上皮癌)、前列腺(腺癌、肉瘤、去势抵抗性前列腺癌)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)、透明细胞癌、透明细胞肾细胞癌、非透明细胞癌、非透明细胞肾细胞癌、乳头状癌；肝脏：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(ewing's sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；甲状腺：甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡状甲状腺癌、许特尔细胞癌(hurthle cell cancer)和未分化甲状腺癌；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶
质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、颗粒-卵泡膜细胞瘤(granulosa-thecal cell tumors)、支持-间质细胞瘤(sertoli-leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌瘤)；血液学：血液(髓系白血病[急性和慢性]、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病(hodgkin's disease)、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、发育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩(keloids)、银屑病；以及肾上腺：神经母细胞瘤。因此，如本文所提供的术语“癌细胞”包括罹受上文所鉴定的任一种疾患的细胞。
[0113]“药学上可接受的盐”包括“药学上可接受的酸加成盐”和“药学上可接受的碱加成盐”。“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物有效性并且不是在生物学或其它方面不合需要的那些盐，这些盐是与以下酸形成的：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；以及有机酸，如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
[0114]“药学上可接受的碱加成盐”包括由无机碱所得的那些盐，如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。示例性盐是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。由药学上可接受的有机无毒碱所得的盐包括但不限于以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺；经取代的胺，包括天然存在的经取代的胺；环胺；以及碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因(procaine)、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、多胺树脂等。示例性有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。(参见例如s.m.berge等,“pharmaceutical salts”,j.pharm.sci.,1977；66:1-19，以引用的方式并入本文中。)
[0115]
如本文所用，术语“化合物”意在包括所描绘结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素体。这个术语还意在指代本发明的化合物，无论它们是如何制备的，例如，以合成方式制备、通过生物过程(例如，代谢或酶转化)制备或它们的组合。
[0116]
本发明的化合物还可以包括中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氚和氘。
[0117]
本文公开和/或要求保护的任何一个过程步骤或顺序可以在惰性气体气氛下，更具体地在氩气或氮气下进行。另外，本发明的方法可以作为半连续或连续过程，更优选地作为连续过程进行。
[0118]
此外，可以将本文所描述的许多过程步骤和顺序缩减。
[0119]
一般来说，本技术中使用的命名法基于国际纯粹与应用化学联合会(iupac)所采用的命名约定。本文所示的化学结构是使用制备的。在本文结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何开放价指示氢原子的存在。
[0120]
本发明的实施方案
[0121]
在一个方面，本发明包括式i化合物：
[0122][0123]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0124]
r1选自-h、卤基、(c
1-c6)烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)炔基、(c
1-c6)卤烷基、(c
1-c6)卤烷氧基、(c
6-c
10
)芳基、(c
3-c
10
)环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、(c
6-c
10
)芳基-(c
1-c4)亚烷基-、(c
3-c
10
)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(5-14元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-、(4-14元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-、-cn、-no2、-ora、-sra、-nhora、-c(o)ra、-c(o)nrara、-c(o)nhora、-c(o)ora、-c(o)nras(o)2ra、-oc(o)ra、-oc(o)nrara、-nhra、-nrara、-nrac(o)ra、-nrac(＝nra)ra、-nrac(o)ora、-nrac(o)nrara、-c(＝nra)ra、-c(＝noh)ra、-c(＝noh)nra、-c(＝ncn)nrara、-nrac(＝ncn)nrara、-c(＝nra)nrara、-nrac(＝nra)nrara、-nras(o)ra、-nras(o)2ra、-nras(o)2nrara、-s(o)ra、-s(o)nrara、-s(o)2ra、-s(o)2nrac(o)ra、-p(o)rara、-p(o)(ora)(ora)、-b(oh)2、-b(ora)2和-s(o)2nrara，其中r1的所述(c
1-c6)烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)炔基、(c
6-c
10
)芳基、(c
3-c
10
)环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、(c
6-c
10
)芳基-(c
1-c4)亚烷基-、(c
3-c
10
)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(5-14元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-和(4-14元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-各自任选地经1、2、3、4或5个独立选择的rb取代基取代；
[0125]
r2选自(c
2-c6)炔基、(c
6-c
10
)芳基、c
3-10
环烷基、5-14元杂芳基和4-14元杂环烷基，其中每一者任选地经1、2、3、4或5个独立选择的rb取代基取代；
[0126]
r5和r6各自独立地选自由以下组成的组：-h、卤基、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤烷基、(c
1-c6)卤烷氧基、(c
6-c
10
)芳基、(c
3-c
10
)环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、(c
6-c
10
)芳基-(c
1-c4)亚烷基-、(c
3-c
10
)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(5-14元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-、(4-14元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-、-cn、-no2、-ora、-sra、-nhora、-c(o)ra、-c(o)nrara、-c(o)ora、-c(o)nras(o)2ra、-oc(o)ra、-oc(o)nrara、-nhra、-nrara、-nrac(o)ra、-nrac(＝nra)ra、-nrac(o)ora、-nrac(o)nrara、-c(＝nra)ra、-c(＝noh)ra、-c(＝noh)nra、-c(＝ncn)nrara、-nrac(＝ncn)nrara、-c(＝nra)nrara、-nrac(＝nra)nrara、-nras(o)ra、-nras(o)2ra、-nras(o)2nrara、-s(o)ra、-s(o)nrara、-s(o)2ra、-s(o)2nrac(o)ra、-p(o)rara、-p(o)(ora)(ora)、-b(oh)2、-b(ora)2和s(o)2nrara，其中r5或r6的所述(c
1-c6)烷基、(c
6-c
10
)芳基、(c
3-c
10
)环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、(c
6-c
10
)芳基-(c
1-c4)亚烷基-、(c
3-c
10
)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(5-14元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-和(4-14元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-各自任选地经1、2、3、4或5个独立选择的rb取代基取代；
[0127]
每个r3独立地选自由以下组成的组：-h、卤基、-oh、-cn、任选经取代的(c
1-c6)烷
基、(c
1-c6)烷氧基、(c
1-c6)卤烷氧基、-nh2、
‑‑
nh(c
1-c6)烷基、-n(c
1-c6烷基)2和(c
3-c6)环烷基，其中r3的所述(c
1-c6)烷氧基、-nh(c
1-c6)烷基、-n(c
1-c6烷基)2和(c
3-c6)环烷基各自任选地经1、2或3个独立选择的rg取代基取代；
[0128]
每个r7独立地选自由以下组成的组：卤基、-oh、-nh2、-cn、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、(c
1-c6)卤烷基、(c
1-c6)卤烷氧基、-cooh、-nh(c
1-c6)烷基、-n(c
1-c6烷基)2、苯基、苯基-(c
1-c2)亚烷基、(c
3-c6)环烷基、(c
3-c6)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、4至6元杂环烷基、(4至6元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-、5至6元杂芳基、(5至6元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-和-ore，其中r7的所述(c
1-c6)烷基、苯基、苯基-(c
1-c2)亚烷基、(c
3-c6)环烷基、(c
3-c6)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、4至6元杂环烷基、(4至6元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-、5至6元杂芳基和(5至6元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-各自任选地经1、2或3个独立选择的rg取代基取代，
[0129]
r8是h或c
1-6
烷基，其中r8的所述c
1-6
烷基任选地经1或2个独立选择的rg取代基取代；
[0130]
r9选自由以下组成的组：-h、卤基、-oh、-coore、-conrere、-cn、-nh2、-nh((c
1-c6)烷基)、-n((c
1-c6)烷基)2、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、(c
1-c6)卤烷基、(c
1-c6)卤烷氧基、-conrara、-nracora、-nraconrara、-so2ra、-nras(o)2ra、-nras(o)2nrara、(c
3-c6)环烷基、4至6元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、(c
3-c6)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(4至6元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-、苯基-(c
1-c2)亚烷基和(5或6元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-，其中r9的所述(c
1-c6)烷基、(c
3-c6)环烷基、4至6元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、(c
3-c6)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(4至6元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-、苯基-(c
1-c2)亚烷基和(5或6元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-各自任选地经1、2或3个独立选择的rf取代基取代；
[0131]
或r8和r9与它们所连接的原子一起形成稠合的5-10元杂芳基或稠合的5-10元杂环烷基，其中每一者任选地经1或2个独立选择的rg取代基取代并且其中所述5-10元杂芳基或5-10元杂环烷基具有0-2个选自n或和s的额外杂原子作为环成员；
[0132]
每个r4独立地选自由以下组成的组：-h、卤基、-oh、-coore、-conrere、-cn、-nh2、-nh((c
1-c6)烷基)、-n((c
1-c6)烷基)2、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、(c
1-c6)卤烷基、(c
1-c6)卤烷氧基、-conrara、-nracora、-nraconrara、-so2ra、-nras(o)2ra、-nras(o)2nrara、(c
3-c6)环烷基、4至6元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、(c
3-c6)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(4至6元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-、苯基-(c
1-c2)亚烷基和(5或6元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-，其中r4的所述(c
1-c6)烷基、(c
3-c6)环烷基、4至6元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、(c
3-c6)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(4至6元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-、苯基-(c
1-c2)亚烷基和(5或6元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-各自任选地经1、2或3个独立选择的rf取代基取代；
[0133]
每个ra独立地选自由以下组成的组：-h、-cn、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)炔基、(c
6-c
10
)芳基、(c
3-c
10
)环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、(c
6-c
10
)芳基-(c
1-c4)亚烷基-、(c
3-c
10
)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(5-14元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-和(4-14元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-，其中ra的所述(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)炔基、(c
6-c
10
)芳基、(c
3-c
10
)环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、(c
6-c
10
)芳基-(c
1-c4)亚烷基-、(c
3-c
10
)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(5-14元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-和(4-14元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-各自任选地经1、2、3、4或5个独立选择的rd取代基取代；
[0134]
每个rb独立地选自由以下组成的组：卤基、氧代、(c
1-c6)烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)炔基、(c
1-c6)卤烷基、(c
1-c6)卤烷氧基、((c
1-c6)烷基)
3-硅烷基、(c
6-c
10
)芳基、(c
3-c
10
)环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、(c
6-c
10
)芳基-(c
1-c4)亚烷基-、(c
3-c
10
)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(5-10元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-、(4-10元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-、-cn、-oh、-nh2、-no2、-nhorc、-orc、-src、-c(o)rc、-c(o)nrcrc、-c(o)orc、-c(o)nrcs(o)2rc、-oc(o)rc、-oc(o)nrcrc、-c(＝noh)rc、-c(＝noh)nrc、-c(＝ncn)nrcrc、-nrcc(＝ncn)nrcrc、-c(＝nrc)nrcrc、-nrcc(＝nrc)nrcrc、-nhrc、-nrcrc、-nrcc(o)rc、-nrcc(＝nrc)rc、-nrcc(o)orc、-nrcc(o)nrcrc、-nrcs(o)rc、-nrcs(o)2rc、-nrcs(o)2nrcrc、-s(o)rc、-s(o)nrcrc、-s(o)2rc、-s(o)2nrcc(o)rc、-si(rc)3、-p(o)rcrc、-p(o)(orc)(orc)、-b(oh)2、-b(orc)2和-s(o)2nrcrc，其中rb的所述(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤烷基、(c
1-c6)卤烷氧基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)炔基、(c
6-c
10
)芳基、(c
3-c
10
)环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、(c
6-c
10
)芳基-(c
1-c4)亚烷基-、(c
3-c
10
)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(5-10元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-和(4-10元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-各自进一步任选地经1、2或3个独立选择的rd取代基取代；
[0135]
每个rc独立地选自由以下组成的组：-h、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)炔基、(c
6-c
10
)芳基、(c
3-c
10
)环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、(c
6-c
10
)芳基-(c
1-c4)亚烷基-、(c
3-c
10
)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(5-10元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-和(4-10元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-，其中rc的所述(c
1-c6)烷基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)炔基、(c
6-c
10
)芳基、(c
3-c
10
)环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、(c
6-c
10
)芳基-(c
1-c4)亚烷基-、(c
3-c
10
)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(5-10元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-和(4-10元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-各自任选地经1、2、3、4或5个独立选择的rf取代基取代；
[0136]
每个rd独立地选自由以下组成的组：(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤烷基、卤基、(c
6-c
10
)芳基、5-10元杂芳基、(c
3-c
10
)环烷基、4-10元杂环烷基、(c
6-c
10
)芳基-(c
1-c4)亚烷基-、(c
3-c
10
)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(5-10元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-、(4-10元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-、-cn、-nh2、-nhore、-ore、-sre、-c(o)re、-c(o)nrere、-c(o)ore、-oc(o)re、-oc(o)nrere、-nhre、-nrere、-nrec(o)re、-nrec(o)nrere、-nrec(o)ore、-c(＝nre)nrere、-nrec(＝nre)nrere、-nrec(＝noh)nrere、-nrec(＝ncn)nrere、-s(o)re、-s(o)nrere、-s(o)2re、-nres(o)2re、-nres(o)2nrere和-s(o)2nrere，其中rd的所述(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤烷基、(c
6-c
10
)芳基、5-10元杂芳基、(c
3-c
10
)环烷基、4-10元杂环烷基、(c
6-c
10
)芳基-(c
1-c4)亚烷基-、(c
3-c
10
)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(5-10元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-和(4-10元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-各自任选地经1、2或3个独立选择的rf取代基取代；
[0137]
每个re独立地选自由以下组成的组：-h、(c
1-c6)烷基、(c
3-c6)环烷基、(c
3-c6)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(c
6-c
10
)芳基、(c
6-c
10
)芳基-(c
1-c4)亚烷基-、5或6元杂芳基、(5或6元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-、4-7元杂环烷基、(4-7元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-、(c
1-c6)卤烷基、(c
1-c6)卤烷氧基、(c
2-c4)烯基和(c
2-c4)炔基，其中re的所述(c
1-c4)烷基、(c
3-c6)环烷基、(c
6-c
10
)芳基、5或6元杂芳基、4-7元杂环烷基、(c
6-c
10
)芳基-(c
1-c4)亚烷基-、(5或6元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-、(4-7元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-、(c
2-c4)烯基和(c
2-c4)炔基各自任选地经1、2或3个rf取代基取代，
[0138]
或任何两个ra取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基，其中每一者任选地经1、2或3个独立选择的rf取代基取代；
[0139]
或任何两个rc取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基，其中每一者任选地经1、2或3个独立选择的rf取代基取代，
[0140]
或任何两个re取代基与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基，其中每一者任选地经1、2或3个独立选择的rf取代基取代；
[0141]
每个rf独立地选自由以下组成的组：卤基、-oh、-cn、-cooh、-nh2、-nh-(c
1-c6)烷基、-n((c
1-c6)烷基)2、so2、c
1-6
烷基-so
2-、c
1-6
烷基-c(o)-、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、(c
1-c6)烷硫基、(c
1-c6)卤烷基、(c
1-c6)卤烷氧基、苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基和(c
3-c6)环烷基，其中rf的所述(c
1-c6)烷基、苯基、(c
3-c6)环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基各自任选地经1、2或3个选自卤基、-oh、-cn、-cooh、-nh2、(c
1-c4)烷基、(c
1-c4)烷氧基、(c
1-c4)卤烷基、(c
1-c4)卤烷氧基、苯基、(c
3-c
10
)环烷基、5-6元杂芳基和4-6元杂环烷基的取代基取代；
[0142]
每个rg独立地选自由以下组成的组：卤基、-oh、-cn、-cooh、-coo-(c
1-c4)烷基、c
1-6
烷基-c(o)-、-nh2、-nh-(c
1-c6)烷基、-n((c
1-c6)烷基)2、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、(c
1-c6)烷硫基、(c
1-c6)卤烷基、(c
1-c6)卤烷氧基、苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基和(c
3-c6)环烷基；
[0143]
y选自-o-、-s-、-so-、-so
2-、-nh-和-n((c
1-c6)烷基)-；
[0144]
式i中喹啉部分上的环氮原子任选地经氧化；
[0145]
下标n是1、2、3或4的整数；
[0146]
下标m是1、2、3或4的整数；并且
[0147]
下标p是0、1、2、3或4的整数。
[0148]
在这个方面的一个实施方案中，当r1或r2是5-7元杂芳基或5-7元杂环烷基时，那么r1或r2的5-7元杂芳基或5-7元杂环烷基不通过环氮原子连接至喹啉部分的稠合苯基环。
[0149]
在另一个实施方案中，r9选自由以下组成的组：-h、卤基、-oh、-coore、-conrere、-cn、-nh2、-nh((c
1-c6)烷基)、-n((c
1-c6)烷基)2、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、(c
1-c6)卤烷基、(c
1-c6)卤烷氧基、-conrara、-nracora、-nraconrara、-so2ra、-nras(o)2ra、-nras(o)2nrara、(c
3-c6)环烷基、4至6元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、(c
3-c6)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(4至6元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-、苯基-(c
1-c2)亚烷基和(5或6元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-，其中r9的所述(c
1-c6)烷基、(c
3-c6)环烷基、4至6元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、(c
3-c6)环烷基-(c
1-c4)亚烷基-、(4至6元杂环烷基)-(c
1-c4)亚烷基-、苯基-(c
1-c2)亚烷基和(5或6元杂芳基)-(c
1-c4)亚烷基-各自任选地经1、2或3个独立选择的rf取代基取代。
[0150]
在一个实施方案中，r8和r9与它们所连接的原子一起形成稠合的5-10元杂芳基或稠合的5-10元杂环烷基，其中每一者任选地经1或2个独立选择的rg取代基取代并且其中所述5-10元杂芳基或5-10元杂环烷基具有0-2个选自n或和s的额外杂原子作为环成员。
[0151]
在一个实施方案中，y是o。
[0152]
在一个实施方案中，r5和r6各自是h。
[0153]
在这个方面的一个实施方案中，式i化合物是式(ia)化合物：
[0154][0155]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0156]
环a是苯基、c
3-6
环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基；
[0157]
下标q是0、1、2或3的整数；并且
[0158]
下标m是1、2或3的整数。
[0159]
在这个方面的一个实施方案中，式i化合物是式(ib)化合物：
[0160][0161]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0162]
环a是苯基、c
3-6
环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基；
[0163]
下标q是0、1、2或3的整数；并且
[0164]
下标m是1、2或3的整数。
[0165]
在这个方面的一个实施方案中，式(i)化合物是式(ic)化合物：
[0166][0167]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0168]
环a是苯基、c
3-6
环烷基、5-10元杂芳基或4-10元杂环烷基；
[0169]
环b是稠合的5-6元杂芳基或稠合的5-7元杂环烷基；
[0170]
下标q是0、1、2或3的整数；并且
[0171]
下标m是1、2或3的整数。
[0172]
在这个方面的一个实施方案中，式i化合物是式(ia-1)化合物：
6元杂芳基或5-6杂芳基-c
1-4
烷基-，其中所述c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、c
3-6
环烷基-c
1-4
烷基-、4-6元杂环烷基、4-6元杂环烷基-c
1-4
、苯基、5-6元杂芳基和5-6元杂芳基-c
1-4
烷基-各自任选地经1或2个独立选择的rg取代基取代。
[0187]
在另一个实施方案中，rb是甲基、so2、羟乙基、cf3、cf3ch
2-、fch2、fch2ch2、chf2ch2、环丙基、叔丁基、氧杂环丁烷-3-基、卤基、甲氧基、1-甲基哌啶-4-基、2-甲氧基乙基、nh2、cn、oh、ch3so
2-、2-吗啉代乙基、4-甲基哌嗪基和吡咯啉-1-基。
[0188]
在一个实施方案中，r2选自2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、1h-吡唑-4-基、1h-吡唑-3-基、1h-吡唑-5-基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基、4-异噁唑基、3-异噁唑基、5-异噁唑基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基，其中每一者任选地经1或2个独立选择的rf取代基取代。
[0189]
在另一个实施方案中，r2选自2-噁唑基、4-噁唑基、1h-吡唑-4-基、1h-吡唑-3-基、1h-吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-4-基、1-乙基吡唑-5-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、1-甲基吡唑-3-基、1-(4-哌啶基)吡唑-4-基、1-(2-吗啉代乙基)吡唑-4-基、1-(2-羟乙基)吡唑-4-基、1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基、1-(2-氟乙基)吡唑-4-基、1-(2,2-二氟乙基)吡唑-4-基、1-氟甲基吡唑-4-基、1-异丙基吡唑-4-基、1-环丙基吡唑-4-基、1-叔丁基吡唑-4-基、1-甲基磺酰基吡唑-4-基、1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基、1-(1-甲基羰基-4-哌啶基)吡唑-4-基、3-氨基-1h-吡唑-4-基、3-甲基-吡唑-1-基、4-甲基-吡唑-1-基、1-环丙基吡唑-3-基、1-氟甲基吡唑-3-基、5-甲基-1h-吡唑-3-基、5-三氟甲基-1h-吡唑-3-基、1,5-二甲基吡唑-3-基、1-氟甲基吡唑-5-基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基、5-甲氧基-3-吡啶基、2-甲氧基-4-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、6-氟-3-吡啶基、6-环丙基-3-吡啶基、2-甲基-4-吡啶基、2-氨基-4-吡啶基、2-氟-4-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、2-三氟甲基-4-吡啶基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-吡啶基、2,6-二甲基-4-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基、6-氰基-3-吡啶基、6-氨基-3-吡啶基、6-(吡咯烷-1-基)-3-吡啶基、6-异丙氧基-3-吡啶基、6-羟基-3-吡啶基、5-氟-3-吡啶基、5-三氟甲基-3-吡啶基、5-氰基-3-吡啶基、5-甲基-3-吡啶基、2-羟基-3-吡啶基、嘧啶-5-基、氧杂环丁烷-3-基、2-甲氧基乙基、四氢呋喃-3-基、咪唑-1-基、4-甲基-咪唑-1-基、吡咯烷-3-基、1-甲基羰基吡咯烷-3-基、1-甲基磺酰基吡咯烷-3-基、2,3-二氢呋喃-4-基、吡唑并[1,5]吡啶-2-基、5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基、4-异噁唑基、3-异噁唑基、5-异噁唑基、1h-咪唑-2-基、1h-咪唑-4-基、1h-1,2,3-三唑-5-基、1h-1,2,3-三唑-4-基、2-甲基三唑-4-基、哒嗪-4-基和1,3,4-噁二唑-2-基。
[0190]
在一个实施方案中，r3是h或卤基。
[0191]
在一个实施方案中，r4是c
1-6
烷基或卤基。
[0192]
在一个方面，本发明包括式ii化合物：
c6)烷基、-s(o)2n((c
1-c6)烷基)2，其中每个rb任选地且独立地经1、2或3个选自由以下组成的组的取代基取代：(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、(c
1-c6)卤烷基、卤基、苯基、5-10元杂芳基、(c
3-c
10
)环烷基、4-10元杂环烷基、-oh、-cn、-nh2、-c(o)(c
1-c6)烷基、-c(o)nh(c
1-c6)烷基、-c(o)o(c
1-c6)烷基、-nh(c
1-c6)烷基和-s(o)2nh(c
1-c6)烷基；
[0202]
下标n是1、2、3或4的整数；
[0203]
下标m是1、2或3的整数；并且
[0204]
下标q是0、1、2、3、4或5的整数。
[0205]
在这个方面的一个实施方案中，每个r4独立地选自卤基、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)卤烷基、-cn、-nh2、-cooh、-o(c
1-c6)烷基、-c(o)(c
1-c6)烷基和-nh(c
1-c6)烷基。
[0206]
在另一个实施方案中，每个r4独立地选自卤基和(c
1-c6)烷基。
[0207]
在另一个实施方案中，每个r4独立地选自甲基、乙基、丙基和异丙基，并且m是0、1或2。
[0208]
在又一个实施方案中，每个r4是甲基并且m是0或2。
[0209]
在一个实施方案中，m是0。
[0210]
在一个实施方案中，每个r3独立地选自由卤基、-oh、-cn和(c
1-c6)烷基组成的组。
[0211]
在另一个实施方案中，每个r3独立地选自由卤基和(c
1-c6)烷基组成的组，并且n是0、1、2或3。
[0212]
在另一个实施方案中，每个r3独立地选自由f、cl和br组成的组，并且n是0、1、2或3。
[0213]
在又一个实施方案中，每个r3独立地选自由f和cl组成的组，并且n是0、2或3。
[0214]
在一个实施方案中，n是0。
[0215]
在一个实施方案中，r1选自-h、卤基、(c
1-c6)烷基、-cn、-nh2、-cooh、-o(c
1-c6)烷基、-c(o)(c
1-c6)烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6)烷基、-c(o)n((c
1-c6)烷基)2、-c(o)o(c
1-c6)烷基、-nh(c
1-c6)烷基、-n((c
1-c6)烷基)2、-nhc(o)(c
1-c6)烷基、-nhs(o)2(c
1-c6)烷基、-s(o)2(c
1-c6)烷基、-s(o)2n((c
1-c6)烷基)2、-s(o)2nh(c
1-c6)烷基和-s(o)2nh2。
[0216]
在另一个实施方案中，r1选自-h、卤基、(c
1-c6)烷基、-o(c
1-c6)烷基、-c(o)nh2、-c(o)nh(c
1-c6)烷基、-c(o)n((c
1-c6)烷基)2、-c(o)o(c
1-c6)烷基、-nhc(o)(c
1-c6)烷基和-nhs(o)2(c
1-c6)烷基。
[0217]
在另一个实施方案中，r1选自-h、(c
1-c6)烷基、-o(c
1-c6)烷基和-c(o)nh(c
1-c6)烷基。
[0218]
在又一个实施方案中，r1是-h。
[0219]
在另一个实施方案中，r1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
[0220]
在又一个实施方案中，其中r1是甲基。
[0221]
在另一个实施方案中，r1选自甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
[0222]
在另一个实施方案中，r1是甲氧基。
[0223]
在另一个实施方案中，r1选自-c(o)nhme、-c(o)nhet、-c(o)nhpr和-c(o)nhi-pr。
[0224]
在另一个实施方案中，r1是-c(o)nhme。
[0225]
在一个实施方案中，环a是4-10元杂环烷基。
[0226]
在另一个实施方案中，环a选自吡咯烷基、四氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基和吡啶-2
(1h)-酮-基。
[0227]
在又一个实施方案中，环a选自3-吡咯烷基、3-四氢呋喃基、2,5-二氢呋喃-3-基和吡啶-2(1h)-酮-4-基。
[0228]
在另一个实施方案中，环a是苯基。
[0229]
在一些实施方案中，环a是5-10元杂芳基。
[0230]
在其它实施方案中，环a选自吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、吡咯并吡唑基、吡咯并吡啶基和吡唑并吡啶基。
[0231]
在另一个实施方案中，环a选自1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、4-异噁唑基、2-噁唑基、3-三唑基、5-三唑基、2-噁二唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、4-哒嗪基、5-噻唑基、5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基和1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基。
[0232]
在一个实施方案中，每个rb独立地选自由卤基、氧代基、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、(c
1-c6)卤烷基、(c
3-c
10
)环烷基、4-10元杂环烷基、-cn、-oh、-nh2、-c(o)(c
1-c6)烷基、-s(o)2(c
1-c6)烷基组成的组，其中每个rb任选地且独立地经1、2或3个选自由(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、4-10元杂环烷基、-oh、-nh2和-c(o)(c
1-c6)烷基组成的组的取代基取代，并且q是0、1或2。
[0233]
在另一个实施方案中，每个rb独立地选自由甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、氟乙基、哌啶基、n-吗啉代乙基、甲基磺酰基、n-甲基哌啶基、环丙基、n-乙酰哌啶基、氧杂环丁烷基、甲氧基乙基、氨基、乙酰基、甲氧基、异丙氧基、氟、氰基、吡咯烷基、羟基、氧代和n-甲基哌啶基组成的组。
[0234]
在一些实施方案中，部分选自由以下组成的组：
[0235]
[0236][0237]
在一个实施方案中，式ii化合物是式iia化合物：
[0238][0239]
或其药学上可接受的盐。
[0240]
在另一个实施方案中，式ii化合物是式iib化合物：
[0241][0242]
或其药学上可接受的盐，其中
[0243]
u是0、1或2；并且
[0244]
环b任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤基、氧代基和任选地经卤基或-nh2取代的(c
1-c6)烷基。
[0245]
在一个实施方案中，环b任选地经甲基取代。
[0246]
在另一个实施方案中，u是0或1。
[0247]
在另一个实施例中，u是0。
[0248]
在一个实施方案中，本发明的化合物选自表1中所列的那些。
[0249]
表1：式i化合物
[0250]
[0251]
[0252]
[0253]
[0254]
[0255]
[0256]
[0257]
[0258]
[0259]
[0260]
[0261]
[0262]
[0263]
[0264]
[0265]
[0266]
[0267]
[0268]
[0269]
[0270]
[0271]
[0272][0273]
在一个方面，本发明包括一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
[0274]
在另一个方面，本发明包括一种用于抑制蛋白激酶的方法，所述方法包括使所述蛋白激酶与本发明的化合物接触。
[0275]
在这个方面的一个实施方案中，蛋白激酶是axl、mer、c-met、kdr或它们的组合。
[0276]
在一个方面，本发明包括一种用于治疗受试者的疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物。
[0277]
在这个方面的一个实施方案中，疾病、病症或综合征是癌症。
[0278]
一般施用
[0279]
以纯的形式或以适当药物组合物的形式施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以通过任何可接受的施用模式或用于提供相似效用的剂来进行。因此，可以例如以
呈固体、半固体、冻干粉末或液体剂型的形式，如片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬明胶胶囊、粉末、溶液、悬浮液、气雾剂等，优选地以适于简单施用精确剂量的单位剂型，经口、经鼻、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)、局部、经皮、阴道内、膀胱内、脑池内或经直肠施用。
[0280]
组合物将包括常规药物载体或赋形剂和作为活性剂的本发明化合物，并且另外可以包括其它医疗剂、药剂、载体、佐剂等。本发明的组合物可以与抗癌剂或一般向正在治疗癌症的患者施用的其它剂组合使用。佐剂包括防腐剂、湿润剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、乳化剂和分散剂。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物作用。也可能需要包括等渗剂，例如，糖、氯化钠等。可以通过使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，使可注射药物形式的吸收延长。
[0281]
如有需要，本发明的药物组合物还可以含有少量辅助物质，如湿润剂或乳化剂、ph缓冲剂、抗氧化剂等，例如，柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、丁基化羟基甲苯等。
[0282]
适合于胃肠外注射的组合物可以包含生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适合的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、它们的适合的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯(如油酸乙酯)。适当的流动性可以例如通过使用如卵磷脂的包衣来维持，就分散液来说通过保持所需粒度来维持，以及通过使用表面活性剂来维持。
[0283]
一种优选的施用途径是使用可以根据待治疗的疾病状态的严重程度调整的适宜日剂量方案经口达成。
[0284]
用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在此类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性惯用赋形剂(或载体)，如柠檬酸钠或磷酸二钙或以下物质混合：(a)填充剂或增量剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，纤维素衍生物、淀粉、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶解阻滞剂，例如，石蜡；(f)吸收促进剂，例如，季铵化合物；(g)湿润剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁等；(h)吸附剂，例如，高岭土和膨润土；以及(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠；或它们的混合物。就胶囊、片剂和丸剂来说，剂型还可以包含缓冲剂。
[0285]
可以制备具有包衣和外壳，如肠溶包衣和本领域中众所周知的其它包衣和外壳的如上文所描述的固体剂型。它们可以含有安慰剂，并且也可以具有使它们以延迟方式在肠道的某一部分中释放一种或多种活性化合物的组成。可以使用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。活性化合物也可以呈微囊形式，适当时，连同一种或多种以上提及的赋形剂一起。
[0286]
用于经口施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。此类剂型是例如通过将本发明的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐和任选的药物佐剂在以下各项中溶解、分散等，从而形成溶液或悬浮液来制备：载体，例如，水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等；增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇和二甲基甲酰胺；油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚
芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯；或这些物质的混合物等。
[0287]
除活性化合物之外，悬浮液还可以含有助悬剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物等。
[0288]
用于经直肠施用的组合物是例如栓剂，其可以通过使本发明的化合物与例如适合的非刺激性赋形剂或载体(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述赋形剂或载体在常温下是固体但在体温下是液体，并且因此当在适合的体腔中时熔融并在其中释放活性组分。
[0289]
本发明化合物用于局部施用的剂型包括软膏、粉末、喷雾剂和吸入剂。活性组分在无菌条件下与生理学上可接受的载体以及可能要求的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼科制剂、眼膏、粉末和溶液也涵盖于本发明的范围内。
[0290]
一般来说，取决于预期施用模式，药学上可接受的组合物将含有按重量计约1％至约99％的本发明的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，和按重量计99％至1％的适合的药物赋形剂。在一个实例中，组合物将是介于按重量计约5％与约75％之间的本发明的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，其余是适合的药物赋形剂。
[0291]
制备此类剂型的实际方法对本领域技术人员是已知的，或将是显而易见的；例如参见remington's pharmaceutical sciences,第18版,(mack publishing company,easton,pa.,1990)。在任何情况下，待施用的组合物将含有治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，用于根据本发明的教义治疗疾病状态。
[0292]
本发明的化合物或其药学上可接受的盐是以将取决于多种因素而变化的治疗有效量施用，所述因素包括所采用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用模式和时间、排泄率、药物组合、具体疾病状态的严重性以及接受疗法的宿主。本发明的化合物可以按每天约0.1至约1,000mg范围内的剂量水平向患者施用。对于体重约70公斤的正常成人来说，在每天每公斤体重约0.01mg至约100mg范围内的剂量是一个实例。然而，所使用的具体剂量可以变化。举例来说，剂量可以取决于许多因素，包括患者的要求、所治疗的疾患的严重性以及所使用的化合物的药理学活性。针对具体患者的最佳剂量的确定为本领域普通技术人员所熟知。
[0293]
组合疗法
[0294]
如本文所公开的化合物可以作为单一疗法或与一种或多种额外的用于治疗疾病或病症，例如与过度增殖相关的疾病或病症(如癌症)的疗法组合施用(“共同施用”)。可以与本文所公开的化合物组合使用的疗法包括：(i)手术；(ii)放射疗法(例如，γ辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素)；(iii)内分泌疗法；(iv)辅助疗法、免疫疗法、car t细胞疗法；以及(v)其它化学治疗剂。
[0295]
术语“共同施用(co-administered)”(“共同施用(co-administering)”)是指本发明的化合物或其盐与包括细胞毒性剂和辐射治疗的一种或多种其它活性药物成分的同时施用或任何方式的单独依序施用。如果施用不是同时的，那么化合物在彼此接近的时间内施用。此外，化合物是否以相同剂型施用并不重要，例如，一种化合物可以局部施用并且另一种化合物可以经口施用。
[0296]
通常，可以共同施用具有针对所治疗的疾病或病状的活性的任何剂。可以在例如https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs(上次访问时间为2019年1月22日)和公开可用的资源中找到此类用于癌症治疗的剂的实例，所述资源诸如vt devita和s.hellman(编辑)的cancer principles and practice of oncology,第11版(2018),lippincott williams&wilkins publishers。本领域普通技术人员将能够基于药物的特定特征和所涉及的疾病来辨别哪些剂的组合是有用的。
[0297]
在一个实施方案中，治疗方法包括共同施用如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种免疫疗法。免疫疗法(也称为生物反应调节剂疗法、生物治疗、生物疗法、免疫疗法或生物学疗法)是使用免疫系统的部分对抗疾病的治疗。免疫疗法可以帮助免疫系统识别癌细胞，或增强针对癌细胞的反应。免疫疗法包括主动和被动免疫疗法。主动免疫疗法刺激身体自身的免疫系统，而被动免疫疗法一般使用在体外产生的免疫系统组分。
[0298]
主动免疫疗法的实例包括但不限于疫苗，包括癌症疫苗、肿瘤细胞疫苗(自体或同种异体)、树突状细胞疫苗、抗原疫苗、抗独特型疫苗、dna疫苗、病毒疫苗或利用白细胞介素2(il-2)或淋巴因子激活杀伤(lak)细胞疗法的肿瘤浸润淋巴细胞(til)疫苗。
[0299]
被动免疫疗法的实例包括但不限于单克隆抗体和含有毒素的靶向疗法。单克隆抗体包括裸抗体和缀合单克隆抗体(也称为标签抗体、标记抗体或负载抗体)。裸单克隆抗体不附着有药物或放射性物质，而缀合单克隆抗体连接至例如化疗药物(化学标记)、放射性粒子(放射性标记)或毒素(免疫毒素)。这些裸单克隆抗体药物的实例包括但不限于利妥昔单抗(rituximab)(rituxan)，一种用于治疗例如b细胞非霍奇金淋巴瘤(b cell non-hodgkin lymphoma)的针对cd20抗原的抗体；曲妥珠单抗(trastuzumab)(herceptin)，一种用于治疗例如晚期乳腺癌的针对her2蛋白的抗体；阿仑单抗(alemtuzumab)(campath)，一种用于治疗例如b细胞慢性淋巴细胞白血病(b-cll)的针对cd52抗原的抗体；西妥昔单抗(cetuximab)(erbitux)，一种例如与伊立替康(irinotecan)组合用于治疗例如晚期结直肠癌和头颈癌的针对egfr蛋白的抗体；以及贝伐珠单抗(bevacizumab)(avastin)，一种对抗vegf蛋白并且例如与化学疗法组合用于治疗转移性结直肠癌的抗血管生成疗法。缀合单克隆抗体的实例包括但不限于将放射性直接递送至癌性b淋巴细胞并用于治疗例如b细胞非霍奇金淋巴瘤的放射性标记抗体替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)(zevalin)；用于治疗例如某些类型的非霍奇金淋巴瘤的放射性标记抗体托西莫单抗(tositumomab)(bexxar)；以及含有加利车霉素(calicheamicin)并用于治疗例如急性髓性白血病(aml)的免疫毒素吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)(mylotarg)。bl22是用于治疗例如毛细胞白血病的缀合单克隆抗体，用于治疗例如白血病、淋巴瘤和脑肿瘤的免疫毒素，以及放射性标记抗体，如用于例如结直肠癌和卵巢癌的oncoscint和用于例如前列腺癌的prostascint。在一些实施方案中，结合至egfr的抗体是帕尼单抗(panitumumab)、托木妥昔单抗(tomuzotuximab)、扎鲁木单抗(zalutumumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、伏妥昔单抗(futuximab)、伊马曲单抗(imgatuzumab)、恩美拉瑞妥昔单抗(laprituximab emtansine)、马妥珠单抗(matuzumab)、莫妥昔单抗(modotuximab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)或扎鲁木单抗(zalutumumab)。
[0300]
可以使用的治疗性抗体的其它实例包括但不限于herceptin
tm
(曲妥珠单抗)(genentech,calif.)，它是用于治疗转移性乳腺癌患者的人源化抗her2单克隆抗体；
reopro.rtm.(阿昔单抗(abciximab))(centocor)，它是用于预防血块形成的血小板上的抗糖蛋白iib/iiia受体；zenapax
tm
(达利珠单抗(daclizumab))(roche pharmaceuticals,switzerland)，它是用于预防急性肾同种异体移植排斥反应的免疫抑制性人源化抗cd25单克隆抗体；panorex
tm
，它是鼠类抗17-ia细胞表面抗原igg2a抗体(glaxo wellcome/centocor)；bec2，它是鼠类抗独特型(gd3表位)igg抗体(imclone system)；imc-c225，它是嵌合抗egfr igg抗体(imclone system)；vitaxin
tm
，它是人源化抗αvβ3整合素抗体(applied molecular evolution/medlmmune)；campath1h/ldp-03，它是人源化抗cd52 igg1抗体(leukosite)；smart m195，它是人源化抗cd33 igg抗体(protein design lab/kanebo)；rituxan
tm
，它是嵌合抗cd20 igg1抗体(idec pharm/genentech,roche/zettyaku)；lymphocide
tm
，它是人源化抗cd22 igg抗体(immunomedics)；lymphocide
tm
y-90(immunomedics)；lymphoscan(tc-99m标记；放射成像；immunomedics)；nuvion(针对cd3；protein design labs)；cm3是人源化抗icam3抗体(icos pharm)；idec-114是灵长类化抗cd80抗体(idec pharm/mitsubishi)；zevalin
tm
是放射性标记鼠类抗cd20抗体(idec/schering ag)；idec-131是人源化抗cd40l抗体(idec/eisai)；idec-151是灵长类化抗cd4抗体(idec)；idec-152是灵长类化抗cd23抗体(idec/seikagaku)；smart抗cd3是人源化抗cd3 igg(protein design lab)；5g1.1是人源化抗补体因子5(c5)抗体(alexion pharm)；d2e7是人源化抗tnf-α抗体(cat/basf)；cdp870是人源化抗tnf-αfab片段(celltech)；idec-151是灵长类化抗cd4 igg1抗体(idec pharm/smithkline beecham)；mdx-cd4是人类抗cd4 igg抗体(medarex/eisai/genmab)；cd20-链霉亲和素(+生物素-钇90；neorx)；cdp571是人源化抗tnf-αigg4抗体(celltech)；ldp-02是人源化抗α4β7抗体(leukosite/genentech)；orthoclone okt4a是人源化抗cd4 igg抗体(ortho biotech)；antova
tm
是人源化抗cd40ligg抗体(biogen)；antegren
tm
是人源化抗vla-4igg抗体(elan)；cat-152是人类抗tgf-β2抗体(cambridge ab tech)。其它抗体在后面的段落中提供。
[0301]
可以与如本文所公开的化合物组合使用的免疫疗法包括辅助免疫疗法。实例包括细胞因子，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)、粒细胞-集落刺激因子(g-csf)、巨噬细胞炎性蛋白(mip)-1-α、白细胞介素(包括il-1、il-2、il-4、il-6、il-7、il-12、il-15、il-18、il-21和il-27)、肿瘤坏死因子(包括tnf-α)和干扰素(包括ifn-α、ifn-β和ifn-γ)；氢氧化铝(alum)；卡介苗(bacille calmette-guerin，bcg)；钥孔戚血蓝素(keyhole limpet hemocyanin，klh)；不完全弗氏佐剂(incomplete freund's adjuvant，ifa)；qs-21；detox；左旋咪唑(levamisole)；以及二硝基苯基(dnp)，和它们的组合，如白细胞介素(例如il-2)与其它细胞因子(如ifn-α)的组合。
[0302]
在各种实施方案中，本发明的化合物可以与免疫学疗法和/或免疫学治疗剂组合。在各种实施方案中，免疫学疗法和/或免疫学治疗剂可以包括以下一者或多者：过继细胞转移、血管生成抑制剂、卡介苗疗法、生物化学疗法、癌症疫苗、嵌合抗原受体(car)t细胞疗法、细胞因子疗法、基因疗法、免疫检查点调节剂、免疫缀合物、放射性缀合物、溶瘤病毒疗法或靶向药物疗法。免疫学疗法或免疫学治疗剂在本文中统称为“免疫治疗剂”。
[0303]
本公开提供了一种用于预防、治疗、减少、抑制或控制有需要的受试者的瘤形成、肿瘤或癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的包含本发明化合物和免疫治疗剂的组合。在一个非限制性实施方案中，所述方法包括施用治疗有效量的包含与免疫治疗剂组合
的本发明化合物的组合。在各种实施方案中，与单独的每种治疗相比，当组合治疗时，所述组合在减少癌细胞数目方面提供了合作效应、累加效应或协同效应。在一些实施方案中，施用治疗有效量的包含本发明化合物和免疫治疗剂的组合产生的协同抗肿瘤活性和/或抗肿瘤活性比单独施用本发明化合物或免疫治疗剂的累加效应更强。
[0304]
人类癌症具有众多的遗传和表观遗传学变异，从而产生免疫系统潜在可识别的新抗原(sjoblom等(2006)science 314:268-74)。由t和b淋巴细胞组成的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精细的特异性以对多种肿瘤抗原有反应。此外，免疫系统表现出相当大的可塑性和记忆组分。成功利用适应性免疫系统的所有这些属性将使免疫疗法在所有癌症治疗模态中独树一帜。
[0305]
本公开提供了本发明化合物和免疫治疗剂的组合。这些例示的组合可以用于治疗患有癌症的受试者。在各种实施方案中，适用于本发明组合物、制剂和方法中的免疫治疗剂可以包括一种或多种剂或疗法，包括：过继细胞转移、血管生成抑制剂、卡介苗疗法、生物化学疗法、癌症疫苗、嵌合抗原受体(car)t细胞疗法、细胞因子疗法、基因疗法、免疫检查点调节剂(例如，免疫检查点抑制剂)、免疫缀合物、放射性缀合物、溶瘤病毒疗法或靶向药物疗法。
[0306]
在本公开的某些实施方案中，治疗有效组合包含本发明的化合物和免疫治疗剂。在各种相关实施方案中，本发明的化合物增强了免疫治疗剂的活性。
[0307]
在上述各个方面的某些实施方案以及本文别处描述的其它方面和实施方案中，免疫治疗剂增强了本发明化合物的活性。
[0308]
在上述各个方面的某些实施方案以及本文别处描述的其它方面和实施方案中，本发明的化合物和免疫治疗剂协同作用。在本文所描述的各种实施方案中，示例性免疫治疗剂是选自共刺激分子的激动剂或激活剂的免疫细胞(例如，t细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞等)调节剂，其中所述调节剂是本领域中已知的单克隆抗体、包含一个或多个免疫检查点抗原结合部分的双特异性抗体、三特异性抗体或与免疫细胞衔接的多价抗体/融合蛋白/构建体。在一些实施方案中，免疫治疗剂可以是调节共刺激分子、结合至免疫细胞或癌细胞表面上的抗原的抗体。在这些不同实施方案中的每一者中，抗体调节剂可以是单克隆抗体、多克隆抗体、双特异性抗体、三特异性或多特异性形式抗体、融合蛋白或它们的片段，例如，双抗体、单链(sc)-双抗体(scfv)2、微型抗体、微抗体、barnase-barstar、scfv-fc、sc(fab)2、三聚抗体构建体、三体抗体构建体、三聚体抗体构建体、三体抗体构建体、collabody抗体构建体、(scfv-tnfa)3或f(ab)3/dnl抗体构建体。
[0309]
在每个前述方面的某些实施方案以及本文别处描述的其它方面和实施方案中，免疫治疗剂是调节免疫反应的剂，例如，检查点抑制剂或检查点激动剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是增强抗肿瘤免疫反应的剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是增加细胞介导免疫的剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是增加t细胞活性的剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是增加溶细胞性t细胞(ctl)活性的剂。
[0310]
在一些实施方案中，本发明的治疗方法可以包括将本发明的化合物与例如结合剂，例如调节(激活或抑制)检查点蛋白的抗体或其功能片段的分子组合施用。检查点抑制剂可以是抑制免疫检查点和/或促进免疫检查点抑制剂的任何分子、剂、治疗和/或方法，例如，通过促进内在免疫检查点抑制剂；抑制参与免疫检查点表达的转录因子；和/或通过与
某种额外的外在因素共同作用。举例来说，检查点抑制剂可以包括抑制参与免疫检查点基因表达的转录因子或促进肿瘤抑制基因(例如，bach2)的转录因子表达的治疗(luan等,(2016).transcription factors and checkpoint inhibitor expression with age:markers of immunosenescence.blood,128(22),5983)。此外，检查点抑制剂可以抑制免疫检查点基因的转录；免疫检查点mrna的修饰和/或加工；免疫检查点蛋白的翻译；和/或参与免疫或免疫检查点通路的分子，例如pd-1转录因子(如hif-1、stat3、nf-κb和ap-1)，或常见致癌通路(如jak/stat、ras/erk或pi3k/akt/mtor)的激活(zerdes等,genetic,transcriptional and post-translational regulation of the programmed death protein ligand 1in cancer:biology and clinical correlations,oncogene第37卷,第4639-4661页(2018)，其公开内容以全文引用的方式并入本文中)。
[0311]
检查点抑制剂可以包括在转录水平上调控免疫检查点的治疗、分子、剂和/或方法，例如，使用rna干扰通路共抑制和/或转录后基因沉默(ptgs)(例如，微rna、mirna；沉默rna、小干扰rna或短干扰rna(sirna)。检查点分子的转录调控已经显示涉及mir-16，它已经显示靶向检查点mrna cd80、cd274(pd-l1)和cd40的3'utr(leibowitz等,post-transcriptional regulation of immune checkpoint genes by mir-16in melanoma,annals of oncology(2017)28；v428-v448)。mir-33a也已经显示参与调控肺腺癌病例中pd-1的表达(boldini等,role of microrna-33a in regulating the expression of pd-1in lung adenocarcinoma,cancer cell int.2017；17:105，其公开内容以全文引用的方式并入本文中)。
[0312]
t细胞特异性适体-sirna嵌合体已经被提议为抑制免疫检查点通路中的分子的高度特异性方法(hossain等,the aptamer-sirna conjugates:reprogramming t cells for cancer therapy,ther.deliv.2015年1月；6(1):1-4，其公开内容以全文引用的方式并入本文中)。
[0313]
或者，可以使用影响相关通路(例如，代谢)的治疗来抑制免疫检查点通路的成员。举例来说，来自cad巨噬细胞的线粒体中过量供应糖酵解中间体丙酮酸通过诱导骨形态发生蛋白4/磷酸化smad1/5/ifn调控因子1(bmp4/p-smad1/5/irf1)信号传导通路来促进pd-l1的表达。因此，实施调节代谢通路的治疗可以引起免疫抑制性pd-1/pd-l1检查点通路的后续调节(watanabe等,pyruvate controls the checkpoint inhibitor pd-l1 and suppresses t cell immunity,j clin invest.2017年6月30日；127(7):2725-2738)。
[0314]
检查点免疫可以通过溶瘤病毒进行调控，所述溶瘤病毒在肿瘤细胞内选择性复制并在肿瘤微环境中诱导急性免疫反应，即，通过充当携带特定剂(例如，抗体、mirna、sirna等)至癌细胞的遗传载体并影响所述癌细胞的溶瘤以及细胞因子和趋化因子的分泌，以与免疫检查点抑制协同作用(shi等,cancer immunotherapy:a focus on the regulation of immune checkpoints,int j mol sci.2018年5月；19(5):1389)。目前，正在进行利用以下病毒作为检查点抑制剂的临床试验：脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒、腺病毒、痘病毒、单纯疱疹病毒(hsv)、柯萨奇病毒、呼肠孤病毒、新城疫病毒(ndv)、t-vec(用gm-csf(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)编码的疱疹病毒)和h101(shi等，同上)。
[0315]
检查点抑制剂可以在检查点免疫的翻译水平上发挥作用。从mrna到蛋白质的翻译代表了基因表达调控中的关键事件，因此抑制免疫检查点翻译是一种可以抑制免疫检查点
通路的方法。
[0316]
免疫检查点通路的抑制可以在免疫检查点转化过程的任何阶段发生。举例来说，药物、分子、剂、治疗和/或方法可以抑制起始过程(从而将40s核糖体亚基募集至mrna的5'端并朝着其3'端扫描mrna的5'utr)。抑制可以通过靶向起始甲硫氨酰转移rna(trna)(met-trnai)的反密码子、它与起始密码子的碱基配对或募集60s亚基以开始延伸以及在免疫检查点特异性基因的翻译中顺序添加氨基酸而发生。或者，检查点抑制剂可以通过阻止三元复合物(tc)(即，真核起始因子(eif)2(或其α、β和γ亚单位中的一者或多者)、gtp和met-trnai)的形成，在翻译水平上抑制检查点。
[0317]
检查点抑制可以通过eif2α的失稳来实现，这是通过用蛋白激酶r(pkr)、perk、gcn2或hri阻止eif2α的磷酸化，或通过阻止tc与40s核糖体和/或其它起始因子相关联，从而防止起始前复合物(pic)的形成；抑制eif4f复合物和/或其帽结合蛋白eif4e、支架蛋白eif4g或eif4a解旋酶。讨论癌症翻译控制的方法在truitt等,new frontiers in translational control of the cancer genome,nat rev cancer.2016年4月26日；16(5):288-304中进行了讨论，其公开内容以全文引用的方式并入本文中。
[0318]
检查点抑制剂还可以包括例如通过抑制免疫检查点受体而在细胞和/或蛋白质水平上调控免疫检查点的治疗、分子、剂和/或方法。检查点的抑制可以通过使用抗体、抗体片段、抗原结合片段、小分子和/或其它药物、剂、治疗和/或方法而发生。
[0319]
免疫检查点是指免疫系统中的抑制通路，所述抑制通路负责维持自身耐受性并调节免疫系统反应的程度，以使得对周围组织的损害降至最低。然而，肿瘤细胞也可以激活免疫系统检查点，以降低免疫反应针对肿瘤组织的有效性('阻断'免疫反应)。与大多数抗癌剂成对比，检查点抑制剂不直接靶向肿瘤细胞，而是靶向淋巴细胞受体或其配体，以增强免疫系统的内源性抗肿瘤活性。(pardoll,2012,nature reviews cancer 12:252-264)。
[0320]
在一些实施方案中，免疫治疗剂是pd-1活性调节剂、pd-l1活性调节剂、pd-l2活性调节剂、ctla-4活性调节剂、cd28活性调节剂、cd80活性调节剂、cd86活性调节剂、4-1bb活性调节剂、ox40活性调节剂、kir活性调节剂、tim-3活性调节剂、lag3活性调节剂、cd27活性调节剂、cd40活性调节剂、gitr活性调节剂、tigit活性调节剂、cd20活性调节剂、cd96活性调节剂、ido1活性调节剂、细胞因子、趋化因子、干扰素、白细胞介素、淋巴因子、肿瘤坏死因子(tnf)家族的成员，或免疫刺激性寡核苷酸。在一些实施方案中，免疫检查点调节剂，即为抑制剂或拮抗剂，或为激活剂或激动剂，例如，cd28调节剂、4-1bb调节剂、ox40调节剂、cd27调节剂、cd80调节剂、cd86调节剂、cd40调节剂或gitr调节剂、lag-3调节剂、41bb调节剂、light调节剂、cd40调节剂、gitr调节剂、tgf-β调节剂、tim-3调节剂、sirp-α调节剂、tigit调节剂、vsig8调节剂、btla调节剂、siglec7调节剂、siglec9调节剂、icos调节剂、b7h3调节剂、b7h4调节剂、fas调节剂和/或btnl2调节剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是如上文所描述的免疫检查点调节剂(例如，免疫检查点调节剂抗体，它可以是本领域中已知的单克隆抗体、包含一个或多个免疫检查点抗原结合部分的双特异性抗体、三特异性抗体，或与免疫细胞衔接的多价抗体/融合蛋白/构建体的形式)。
[0321]
在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制pd-1活性的剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制pd-l1和/或pd-l2活性的剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制ctla-4的活性的剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制cd80和/或cd86活性的剂。在一些实施方案
中，免疫治疗剂是抑制tigit活性的剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制kir活性的剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是增强或刺激激活免疫检查点受体活性的剂。
[0322]
pd-1(也称为程序性死亡1、cd279、pdcd1)是在调控免疫系统中刺激性和抑制性信号之间的平衡以及维持外周耐受方面具有关键作用的细胞表面受体(ishida,y等1992embo j.11 3887；kier,mary e等2008annu rev immunol 26 677-704；okazaki,taku等2007international immunology 19 813-824)。pd-1是免疫球蛋白超家族的抑制成员，它与cd28同源。pd-1的结构是由一个免疫球蛋白可变样细胞外结构域以及含有基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(itim)和基于免疫受体酪氨酸的开关基序(itsm)的细胞质结构域组成的单体1型跨膜蛋白。pd-1的表达在t细胞、b细胞、自然杀伤(nk)细胞和单核细胞上是可诱导的，例如，在通过t细胞受体(tcr)或b细胞受体(bcr)信号传导激活淋巴细胞后(kier,mary e等2008annu rev immunol 26 677-704；agata,y等1996int immunol 8 765-72)。pd-1是配体cd80、cd86、pd-l1(b7-h1、cd274)和pd-l2(b7-dc、cd273)的受体，这些配体是细胞表面表达的b7家族成员(freeman,gordon等2000j exp med 192 1027；latchman,y等2001nat immunol 2261)。在配体衔接后，pd-1将磷酸酶如shp-1和shp-2募集至其细胞内酪氨酸基序，所述基序随后使得由tcr或bcr信号传导激活的效应分子去磷酸化(chemnitz,j等2004j immunol 173 945-954；riley,james l 2009immunological reviews 229 114-125)。以这种方式，pd-1仅当与tcr或bcr同时衔接时才将抑制性信号转导至t细胞和b细胞中。
[0323]
已经证明pd-1通过细胞内在和细胞外在功能机制下调效应t细胞反应。通过pd-1的抑制性信号传导会在t细胞中诱导无反应状态，导致细胞无法克隆扩增或产生最佳水平的效应细胞因子。pd-1还可以通过其抑制存活信号共刺激的能力来诱导t细胞凋亡，从而降低关键抗细胞凋亡分子如bcl-xl的表达(kier,mary e等2008annu rev immunol 26 677-704)。除了这些直接影响外，最近的出版物还暗示pd-1通过促进调控性t细胞(treg)的诱导和维持而参与效应细胞的抑制。举例来说，在树突状细胞上表达的pd-l1显示与tgf-β协同作用，从而以增强的抑制功能促进cd4+foxp3+treg的诱导(francisco,loise m等2009j exp med 206 3015-3029)。
[0324]
tim-3(也称为t细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域3、tim-3、甲型肝炎病毒细胞受体2、havcr2、havcr-2、kim-3、timd-3、timd3、tim-3和cd366)是参与免疫反应的约33.4-kda单程i型膜蛋白(sanchez-fueyo等,tim-3inhibits t helper type 1-mediated auto-and alloimmune responses and promotes immunological tolerance,nat.immunol.4:1093-1101(2003))。
[0325]
tim-3在th1细胞和吞噬细胞(例如，巨噬细胞和树突状细胞)上选择性表达。使用sirna或阻断抗体降低人类的表达会增加cd4阳性t细胞的干扰素γ(ifn-γ)的分泌，暗示了tim-3在人类t细胞中的抑制作用。对来自自身免疫性疾病患者的临床样品的分析显示，在cd4阳性细胞中没有tim-3的表达。具体地说，与来源于正常健康人的克隆体中的那些相比，来源于多发性硬化症患者的脑脊液的t细胞克隆体中tim-3的表达水平较低并且ifn-γ的分泌较高(koguchi k等,j exp med.203:1413-8.(2006))。
[0326]
tim-3是以下配体的受体：半乳糖凝集素9(galectin-9)，它是半乳糖凝集素家族的成员，在多种细胞类型上普遍表达的分子并且结合β-半乳糖苷；磷脂酰丝氨酸(ptdser)
(dekryff等,t cell/transmembrane,ig,and mucin-3allelic variants differentially recognize phosphatidylserine and mediate phagocytosis of apoptotic cells,jimmunol.2010年2月15日；184(4):1918-30)；高迁移率族蛋白1(也称为hmgb1、hmg1、hmg3、sbp-1、hmg-1和高迁移率族盒1)(chiba等,tumor-infiltrating dcs suppress nucleic acid-mediated innate immune responses through interactions between the receptor tim-3and the alarmin hmgb1,nat immunol.2012年9月；13(9):832-42)；以及癌胚抗原相关细胞粘附分子1(也称为ceacam1、bgp、bgp1、bgpi、癌胚抗原相关细胞粘附分子1)(huang等,ceacam1 regulates tim-3-mediated tolerance and exhaustion,nature.2015年1月15日；517(7534):386-90)。
[0327]
btla(也称为b淋巴细胞和t淋巴细胞衰减子、btla1、cd272以及b淋巴细胞和t淋巴细胞相关的)是参与免疫反应期间淋巴细胞抑制的约27.3-kda单程i型膜蛋白。btla在b细胞和t细胞两者中组成性表达。btla与肿瘤坏死因子受体(tnfr)家族成员hvem(疱疹病毒进入介体)相互作用(gonzalez等,proc.natl.acad.sci.usa,2005,102:1116-21)。属于免疫球蛋白超家族cd28家族的btla与共刺激肿瘤坏死因子(tnf)受体(tnfr)hvem的相互作用是独一无二的，因为它定义了这两个受体家族之间的串扰。btla含有基于膜近端免疫受体酪氨酸的抑制基序(itim)和基于膜远端免疫受体酪氨酸的开关基序(itsm)。itim或itsm的破坏消除了btla募集shp1或shp2的能力，这表明btla以不同于pd-1的方式募集shp1和shp2，并且需要两种酪氨酸基序来阻断t细胞激活。btla细胞质尾区在细胞质结构域内还含有第三保守的含酪氨酸基序，其序列类似于grb-2募集位点(yxn)。另外，含有这种btla n端酪氨酸基序的磷酸化肽可以在体外与grb2和pi3k的p85亚单位相互作用，尽管这种相互作用的功能影响在体内尚未得到探讨(gavrieli等,bioochem.biophysi res commun,2003,312,1236-43)。btla是配体ptpn6/shp-1、ptpn11/shp-2、tnfrsf14/hvem和b7h4的受体。
[0328]
vista(也称为t细胞激活v结构域ig抑制子vsir、b7-h5、b7h5、gi24、pp2135、sisp1、dd1α、vista、c10orf54、染色体10开放阅读框54、pd-1h以及v-set免疫调控受体)是参与t细胞抑制反应、通过bmp4信号传导抑制参与胚胎干细胞分化以及参与mmp14介导的mmp2激活的约33.9-kda单程i型膜蛋白(yoon等,control of signaling-mediated clearance of apoptotic cells by the tumor suppressor p53,science.2015年7月31日；349(6247):1261669)。vista与配体vsig-3相互作用(wang等,vsig-3as a ligand of vista inhibits human t-cell function,immunology.2019年1月；156(1):74-85)。
[0329]
lag-3(也称为淋巴细胞激活基因3、lag3、cd223和淋巴细胞激活3)是参与淋巴细胞激活，还结合至hla ii类抗原的约57.4-kda单程i型膜蛋白。lag-3是免疫球蛋白超基因家族的成员，并且在以下细胞上表达：激活的t细胞(huard等,1994,immunogenetics39:213)、nk细胞(triebel等,1990,j.exp.med.171:1393-1405)、调控性t细胞(huang等,2004,immunity 21:503-513；camisaschi等,2010,j immunol.184:6545-6551；gagliani等,2013,nat med 19:739-746)和浆细胞样树突状细胞(dc)(workman等,2009,j immunol182:1885-1891)。lag-3是由位于染色体12上的基因编码的膜蛋白，并且在结构和遗传上与cd4相关。与cd4相似，lag-3可以与细胞表面上的mhc ii类分子相互作用(baixeras等,1992,j.exp.med.176:327-337；huard等,1996,eur.j.immunol.26:1180-1186)。已经提出lag-3与mhc ii类的直接结合在下调cd4+t淋巴细胞的抗原依赖性刺激方面起作用(huard等,
1994,eur.j.immunol.24:3216-3221)，并且lag-3阻断也已经显示使肿瘤或自身抗原(gross等,2007,j clin invest.117:3383-3392)和病毒模型(blackburn等,2009,nat.immunol.10:29-37)两者中的cd8+淋巴细胞恢复。此外，lag-3的细胞质内区域可以与lap(lag-3相关蛋白)相互作用，lap是参与cd3/tcr激活通路下调的信号转导分子(iouzalen等,2001,eur.j.immunol.31:2885-2891)。此外，cd4+cd25+调控性t细胞(treg)已经显示在激活后表达lag-3，这有助于treg细胞的抑制活性(huang,c.等,2004,immunity 21:503-513)。lag-3还可以通过treg细胞以t细胞依赖性和非依赖性机制负调控t细胞稳态(workman,c.j.和vignali,d.a.,2005,j.immunol.174:688-695)。
[0330]
lag-3已经显示与mhc ii类分子相互作用(huard等,cd4/major histocompatibility complex class ii interaction analyzed with cd4-and lymphocyte activation gene-3(lag-3)-ig fusion proteins,eur j immunol.1995年9月；25(9):2718-21)。
[0331]
另外，已知几种激酶是检查点抑制剂。举例来说，chek-1、chek-2和a2ar。
[0332]
chek-1(也称为chk 1激酶、chk1和检查点激酶1)是参与检查点介导的细胞周期停滞和对dna损伤和/或未复制的dna作出反应的dna修复激活的约54.4-kda丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。
[0333]
chek-2(也称为chk2激酶、cds1、chk2、hucds1、lfs2、pp1425、rad53、hcds1和检查点激酶2)是参与检查点介导的细胞周期停滞、dna修复激活和双链断裂介导的细胞凋亡的约60.9-kda的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。
[0334]
a2ar(也称为腺苷a2a受体、adora2a、腺苷a2a受体、a2ar、adora2和rdc8)是腺苷和其它配体的约44.7-kda多程膜受体。
[0335]
在一些实施方案中，说明性免疫治疗剂可以包括一种或多种靶向pd-1、pd-l1、pd-l2、ceacam(例如，ceacam-1、ceacam-3和/或ceacam-5)、ctla-4、tim-3、lag-3、vista、btla、tigit、lair1、cd160、2b4、tgfβ、ox40、41bb、light、cd40、gitr、tgf-β、tim-3、sirp-α、vsig8、btla、siglec7、siglec9、icos、b7h3、b7h4、fas和/或btnl2等本领域中已知的抗体调节剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是增加自然杀伤(nk)细胞活性的剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制免疫反应抑制的剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制抑制性细胞或抑制性细胞活性的剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制treg活性的剂或疗法。在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制抑制性免疫检查点受体活性的剂。
[0336]
在一些实施方案中，本公开的组合包含本发明的化合物和免疫治疗剂，其中免疫治疗剂包括选自共刺激分子的激动剂或激活剂的t细胞调节剂。在一个实施方案中，共刺激分子的激动剂选自gitr、ox40、slam(例如，slamf7)、hvem、light、cd2、cd27、cd28、cds、icam-1、lfa-1(cd11a/cd18)、icos(cd278)、4-1bb(cd137)、cd30、cd40、baffr、cd7、nkg2c、nkp80、cd160、b7-h3或cd83配体的激动剂(例如，激动剂抗体或其抗原结合片段，或可溶性融合物)。在其它实施方案中，效应细胞组合包括双特异性t细胞衔接子(例如，结合cd3和肿瘤抗原(例如，egfr、psca、psma、epcam、her2等)的双特异性抗体分子)。
[0337]
在一些实施方案中，免疫治疗剂是pd-1活性调节剂、pd-l1活性调节剂、pd-l2活性调节剂、ctla-4活性调节剂、cd28活性调节剂、cd80活性调节剂、cd86活性调节剂、4-1bb活性调节剂、ox40活性调节剂、kir活性调节剂、tim-3活性调节剂、lag3活性调节剂、cd27活性
调节剂、cd40活性调节剂、gitr活性调节剂、tigit活性调节剂、cd20活性调节剂、cd96活性调节剂、ido1活性调节剂、sirp-α活性调节剂、tigit活性调节剂、vsig8活性调节剂、btla活性调节剂、siglec7活性调节剂、siglec9活性调节剂、icos活性调节剂、b7h3活性调节剂、b7h4活性调节剂、fas活性调节剂、btnl2活性调节剂、细胞因子、趋化因子、干扰素、白细胞介素、淋巴因子、肿瘤坏死因子(tnf)家族成员或免疫刺激性寡核苷酸。
[0338]
在一些实施方案中，免疫治疗剂是免疫检查点调节剂(例如，免疫检查点抑制剂，例如pd-1活性抑制剂、pd-l1活性调节剂、pd-l2活性调节剂、ctla-4调节剂，或cd40激动剂(例如，抗cd40抗体分子))，(xi)ox40激动剂(例如，抗ox40抗体分子)，或(xii)cd27激动剂(例如，抗cd27抗体分子)。在一个实施方案中，免疫治疗剂是以下的抑制剂：pd-1、pd-l1、pd-l2、ctla-4、tim-3、lag-3、ceacam(例如，ceacam-1、ceacam-3和/或ceacam-5)、vista、btla、tigit、lair1、cd160、2b4和/或tgfβ、半乳糖凝集素9、cd69、半乳糖凝集素1、cd113、gpr56、cd48、garp、pd1h、lair1、tim-1和tim-4。在一个实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂抑制pd-1、pd-l1、lag-3、tim-3、ceacam(例如，ceacam-1、ceacam-3和/或ceacam-5)、ctla-4，或它们的任何组合。
[0339]
在一个实施方案中，免疫治疗剂是刺激t细胞激活的蛋白质如b7-1、b7-2、cd28、4-1bb(cd137)、4-1bbl、icos、icos-l、ox40、ox40l、gitr、gitrl、cd70、cd27、cd40、dr3和cd28h的激动剂。
[0340]
在一些实施方案中，在本文所公开的组合中(例如，在与本发明化合物的组合中)使用的免疫治疗剂是共刺激分子的激活剂或激动剂。在一个实施方案中，共刺激分子的激动剂选自cd2、cd28、cds、icam-1、lfa-1(cd11a/cd18)、icos(cd278)、4-1bb(cd137)、gitr、cd30、baffr、hvem、cd7、light、nkg2c、slamf7、nkp80、cd160、b7-h3或cd83配体的激动剂(例如，激动性抗体或其抗原结合片段或可溶性融合物)。
[0341]
抑制性分子的抑制可以在dna、rna或蛋白质水平上进行。在实施方案中，抑制性核酸(例如，dsrna、sirna或shrna)可以用于抑制抑制性分子的表达。在其它实施方案中，抑制性信号的抑制剂是多肽，例如，可溶性配体(例如，pd-1-ig或ctla-4ig)，或抗体或其抗原结合片段，例如本领域中已知的结合至抑制性分子的单克隆抗体、包含一个或多个免疫检查点抗原结合部分的双特异性抗体、三特异性抗体或与免疫细胞衔接的多价抗体/融合蛋白/构建体；例如，结合至pd-1、pd-l1、pd-l2、ctla-4、tim-3、lag-3、ceacam(例如，ceacam-1、ceacam-3和/或ceacam-5)、vista、btla、tigit、lair1、cd160、2b4和/或tgfβ、半乳糖凝集素9、cd69、半乳糖凝集素1、cd113、gpr56、cd48、garp、pd1h、lair1、tim-1、tim-4或它们的组合的抗体或其片段(在本文中也称为“抗体分子”)。
[0342]
在一些实施方案中，其中组合包含本发明的化合物和免疫治疗剂，其中免疫治疗剂是单克隆抗体或双特异性抗体。举例来说，单克隆或双特异性抗体可以特异性结合c-met通路的成员和/或免疫检查点调节剂(例如，双特异性抗体结合至肝细胞生长因子受体(hgfr)和本文所描述的免疫检查点调节剂两者，如结合pd-1、pd-l1、pd-l2或ctla-4、lag-3、ox40、41bb、light、cd40、gitr、tgf-β、tim-3、sirp-α、tigit、vsig8、btla、siglec7、siglec9、icos、b7h3、b7h4、fas、btnl2或cd27的抗体)。在特定实施方案中，双特异性抗体特异性结合人类hgfr蛋白以及pd-1、pd-l1和ctla-4之一。
[0343]
在本文所描述的方法的一些实施方案中，免疫治疗剂是pd-1拮抗剂、pd-l1拮抗
剂、pd-l2拮抗剂、ctla-4拮抗剂、cd80拮抗剂、cd86拮抗剂、kir拮抗剂、tim-3拮抗剂、lag3拮抗剂、tigit拮抗剂、cd20拮抗剂、cd96拮抗剂或ido1拮抗剂。
[0344]
在一些实施方案中，pd-1拮抗剂是特异性结合pd-1的抗体。在一些实施方案中，结合pd-1的抗体是派姆单抗(pembrolizumab)(mk-3475；merck)、匹利珠单抗(pidilizumab)(ct-011；curetech ltd.)、纳武单抗(nivolumab)(bms-936558,mdx-1106；bristol myer squibb)、medi0680(amp-514；astrazenenca/medimmune)、regn2810(regeneron pharmaceuticals)、bgb-a317(beigene ltd.)、pdr-001(novartis)或sti-a1110(sorrento therapeutics)。在一些实施方案中，结合pd-1的抗体在pct公布wo2014/179664中有所描述，例如，鉴定为ape2058、ape1922、ape1923、ape1924、ape1950或ape1963(anaptysbio)的抗体，或含有这些抗体中任一者的cdr区域的抗体。在其它实施方案中，pd-1拮抗剂是包括pd-l1或pd-l2细胞外结构域的融合蛋白，例如，amp-224(astrazeneca/medimmune)。在其它实施方案中，pd-1拮抗剂是肽抑制剂，例如，aunp-12(aurigene)。在一些实施方案中，结合pd-1的抗体是卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、西利单抗(cetrelimab)、信迪利单抗(sintillimab)、普戈利单抗(prolgolimab)或斯巴达珠单抗(spartalizumab)。在一些实施方案中，结合pd-l1的抗体是得瓦鲁单抗(durvalumab)。
[0345]
在一些实施方案中，pd-l1拮抗剂是特异性结合pd-l1的抗体。在一些实施方案中，结合pd-l1的抗体是阿特珠单抗(atezolizumab)(rg7446,mpdl3280a；genentech)、medi4736(astrazeneca/medimmune)、bms-936559(mdx-1105；bristol myers squibb)、阿维鲁单抗(avelumab)(msb0010718c；merck kgaa)、kd033(kadmon)、kd033的抗体部分或sti-a1014(sorrento therapeutics)。在一些实施方案中，结合pd-l1的抗体在pct公布wo 2014/055897中有所描述，例如，ab-14、ab-16、ab-30、ab-31、ab-42、ab-50、ab-52或ab-55，或含有这些抗体中任一者的cdr区的抗体，其公开内容以全文引用的方式并入本文中。
[0346]
在一些实施方案中，ctla-4拮抗剂是特异性结合ctla-4的抗体。在一些实施方案中，结合ctla-4的抗体是伊匹单抗(ipilimumab)(bristol myer squibb)或替西木单抗(tremelimumab)(cp-675,206；pfizer)。在一些实施方案中，ctla-4拮抗剂是ctla-4融合蛋白或可溶性ctla-4受体，例如，karr-102(kahr medical ltd.)。
[0347]
在一些实施方案中，lag3拮抗剂是特异性结合lag3的抗体。在一些实施方案中，结合lag3的抗体是imp701(prima biomed)、imp731(prima biomed/glaxosmithkline)、bms-986016(bristol myer squibb)、lag525(novartis)和gsk2831781(glaxosmithkline)。在一些实施方案中，lag3拮抗剂包括可溶性lag3受体，例如，imp321(prima biomed)。
[0348]
在一些实施方案中，kir拮抗剂是特异性结合kir的抗体。在一些实施方案中，结合kir的抗体是利瑞鲁单抗(lirilumab)(bristol myer squibb/innate pharma)。
[0349]
在一些实施方案中，免疫治疗剂是细胞因子，例如，趋化因子、干扰素、白细胞介素、淋巴因子或肿瘤坏死因子家族的成员。在一些实施方案中，细胞因子是il-2、il15或干扰素-γ。
[0350]
在任何上述方面或本文别处描述的那些方面的一些实施方案中，癌症选自由以下组成的组：肺癌(例如，非小细胞肺癌(nsclc))、肾癌(例如，肾尿路上皮癌)、膀胱癌(例如，膀胱尿路上皮(移行细胞)癌)、乳腺癌、结直肠癌(例如，结肠腺癌)、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、
食道癌、间皮瘤、黑色素瘤(例如，皮肤黑色素瘤)、头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌(hnscc))、甲状腺癌、肉瘤(例如，软组织肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、骨源性肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、平滑肌肉瘤或横纹肌肉瘤)、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病(例如，急性淋巴细胞白血病(all)、急性粒细胞白血病(aml)、慢性粒细胞白血病(cml)、慢性嗜酸性粒细胞白血病或慢性淋巴细胞白血病(cll))、淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤(nhl))、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤(mm))、蕈样真菌病、默克尔细胞癌(merkel cell cancer)、血液系统恶性肿瘤、血液组织癌、b细胞癌、支气管癌、胃癌、脑或中枢神经系统癌、外周神经系统癌、子宫癌或子宫内膜癌、口腔癌或咽癌、肝癌、睾丸癌、胆道癌、小肠癌或阑尾癌、唾液腺癌、肾上腺癌、腺癌、炎性肌纤维母细胞瘤、胃肠道间质瘤(gist)、结肠癌、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增生性病症(mpd)、真性红细胞增多症、脊索瘤、滑膜瘤、尤文氏瘤(ewing's tumor)、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤(wilms'tumor)、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤、脑膜瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、肝细胞癌、甲状腺癌、小细胞癌、原发性血小板增多症、特发性髓样化生、嗜酸性粒细胞增多综合征、全身性肥大细胞增生症、熟悉的嗜酸性粒细胞增多症、神经内分泌癌或类癌瘤。
[0351]
在任何上述方面或本文别处描述的那些方面的一些实施方案中，受试者的癌症或肿瘤对免疫检查点抑制(例如，对本文所描述的任何免疫检查点抑制剂，如pd-1拮抗剂或pd-l1拮抗剂)没有反应，或受试者的癌症或肿瘤在对免疫检查点抑制(例如，对本文所描述的任何免疫检查点抑制剂，如pd-1拮抗剂或pd-l1拮抗剂)初始反应后有进展。
[0352]
在各种实施方案中，免疫治疗剂可以包含抗体或其抗原结合片段。在这个定义中，免疫检查点抑制剂包括本领域中已知的双特异性抗体和与免疫细胞衔接的多价抗体/融合蛋白/构建体。在一些实施方案中，包含双特异性抗体的免疫治疗剂可以包括二价的并且结合免疫检查点分子的相同表位、相同免疫检查点分子的两个不同表位或两个不同免疫检查点的不同表位的双特异性抗体。
[0353]
本领域普通技术人员可以实施本领域中已知的靶向以下一者或多者的几种双特异性抗体形式以用于本文所描述的组合：ctla4、pd1、pd-l1、tim-3、lag-3、各种b-7配体、b7h3、b7h4、chk1和chk2激酶、btla、a2ar、ox40、41bb、light、cd40、gitr、tgf-β、sirp-α、tigit、vsig8、siglec7、siglec9、icos、fas、btnl2和其它。
[0354]
在各种实施方案中，免疫治疗剂可以包括与免疫细胞衔接的多价抗体/融合蛋白/构建体。
[0355]
在本公开的一个实施方案中，检查点抑制剂与本发明的化合物组合用于减少或抑制原发性肿瘤或癌症向其它部位的转移，或在远离原发性肿瘤或癌症的其它部位形成或建立转移性肿瘤或癌症，从而抑制或减少肿瘤或癌症复发或肿瘤或癌症进展。
[0356]
在本公开的另一个实施方案中，本文提供了一种包含本发明化合物和检查点抑制剂的用于治疗癌症的组合疗法，所述组合疗法具有引发强效和持久免疫反应的潜力以及增强的治疗效益和更易于控制的毒性。
[0357]
在本公开的另一个实施方案中，本文提供了一种包含本发明化合物和免疫检查点抑制剂的用于治疗癌症的组合疗法。在本公开的一个实施方案中，本文提供了一种通过采用与检查点抑制剂协同作用的本发明化合物来治疗癌症和/或预防转移建立的方法。
[0358]
在一些实施方案中，如本文所公开的化合物可以在与本文所公开的治疗剂的组合疗法中用于治疗如癌症等疾病。示例性治疗剂包括伊马替尼(imatinib)、巴瑞克替尼(baricitinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、索拉非尼(sorafenib)、达沙替尼(dasatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、吡非尼酮(pirfenidone)、帕唑帕尼(pazopanib)、克唑替尼(crizotinib)、威罗菲尼(vemurafenib)、凡德他尼(vandetanib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、阿西替尼(axitinib)、博舒替尼(bosutinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、托法替尼(tofacitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、帕纳替尼(ponatinib)、曲美替尼(trametinib)、达拉非尼(dabrafenib)、阿法替尼(afatinib)、依鲁替尼(ibrutinib)、色瑞替尼(ceritinib)、艾德拉尼(idelalisib)、尼达尼布(nintedanib)、帕博西尼(palbociclib)、乐伐替尼(lenvatinib)、考比替尼(cobimetinib)、阿贝西利(abemaciclib)、阿卡替尼(acalabrutinib)、阿来替尼(alectinib)、比美替尼(binimetinib)、布加替尼(brigatinib)、恩考芬尼(encorafenib)、厄达替尼(erdafitinib)、依维莫司(everolimus)、福坦替尼(fostamatinib)、吉列替尼(gilter)、拉罗替尼(larotrectinib)、劳拉替尼(lorlatinib)、奈妥舒迪(netarsudil)、奥斯替尼(osimertinib)、培米替尼(pemigatinib)、培西达替尼(pexidartinib)、瑞博西尼(ribociclib)、坦罗莫司(temsirolimus)、xl-092、xl-147、xl-765、xl-499和xl-880。在一些实施方案中，如本文所描述的化合物可以与hsp90抑制剂(例如，xl888)、肝x受体(lxr)调节剂、维甲酸相关孤儿受体γ(rory)调节剂、检查点抑制剂如ck1抑制剂或ck1α抑制剂、wnt通路抑制剂(例如，sst-215)或盐皮质激素受体抑制剂(例如，依沙西酮(esaxerenone))组合用于治疗如本文所公开的疾病，如癌症。在一些实施方案中，治疗剂是parp抑制剂，如奥拉帕尼(olaparib)、鲁卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)或他拉唑帕尼(talazoparib)。
[0359]
在一些实施方案中，如本文所公开的化合物可以与本文所公开的化学治疗剂组合用于治疗如癌症等疾病，示例性化学治疗剂包括地塞米松(dexamethasone)、干扰素、秋水仙碱(colchicine)、美托品(metoprine)、环孢菌素(cyclosporine)、两性霉素(amphotericin)、甲硝唑(metronidazole)、阿仑单抗、阿利维甲酸(alitretinoin)、别嘌呤醇(allopurinol)、氨磷汀(amifostine)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、活的bcg、贝伐单抗(bevacuzimab)、贝沙罗汀(bexarotene)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、达贝泊汀α(darbepoetin alfa)、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、依泊汀α(epoetin alfa)、厄洛替尼(elotinib)、非格司亭(filgrastim)、醋酸组氨瑞林(histrelin acetate)、伊莫单抗(ibritumomab)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、来那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑(levamisole)、美司钠(mesna)、甲氧沙林(methoxsalen)、诺龙(nandrolone)、奈拉滨(nelarabine)、诺夫妥单抗(nofetumomab)、奥瑞维金(oprelvekin)、帕利弗明(palifermin)、帕米膦酸盐(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、普里克霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、奎纳克
林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、培美曲塞(pemetrexed)、替莫唑胺(temozolomide)、vm-26、6-tg、托瑞米芬(toremifene)、维甲酸、atra、戊柔比星(valrubicin)、唑来膦酸盐(zoledronate)和唑来膦酸(zoledronic acid)，以及其药学上可接受的盐。
[0360]
在其它实施方案中，本公开提供了用于以下一项或多项的方法：1)减少或抑制潜在或确实发展出转移的肿瘤或癌细胞的生长、增殖、迁移或侵袭，2)减少或抑制由原发性肿瘤或癌症引起的向与原发性肿瘤或癌症不同的一个或多个其它部位、位置或区域的转移的形成或建立，3)在转移已经形成或已经建立之后，减少或抑制在与原发性肿瘤或癌症不同的一个或多个其它部位、位置或区域的转移的生长或增殖，4)在转移已经形成或已经建立之后，减少或抑制额外转移的形成或建立，5)总体生存期延长，6)无进展生存期延长，或7)疾病稳定。所述方法包括向有需要的受试者施用本发明的化合物与如本文所描述的检查点抑制剂的组合。
[0361]
在本公开的一个实施方案中，本发明的化合物与免疫治疗剂的施用提供了给定受试者的疾患的可检测或可测量的改善，如减轻或改善与细胞增殖性或细胞过度增殖性病症、瘤形成、肿瘤或癌症、或转移的存在相关的一种或多种不良(身体)症状或后果，即，治疗效益或有益作用。
[0362]
治疗效益或有益作用是疾患或病变的任何客观或主观的、短暂的、暂时的或长期的改善，或与细胞增殖或细胞过度增殖性病症如瘤形成、肿瘤或癌症或转移相关或由其引起的不良症状的发作、严重性、持续时间或频率的降低。这可能会改善生存期。达到了根据本公开的治疗方法的令人满意的临床终点，例如，当一种或多种相关病理、不良症状或并发症的严重性、持续时间或频率逐渐或部分降低，或抑制或逆转细胞增殖或细胞过度增殖性病症如瘤形成、肿瘤或癌症或转移的一种或多种生理、生物化学或细胞表现或特征时。因此，治疗效益或改善可以是但不限于靶增殖细胞(例如，瘤形成、肿瘤或癌症或转移)的破坏，或消除一种或多种、大部分或全部与细胞增殖或细胞过度增殖性病症如瘤形成、肿瘤或癌症或转移相关或由其引起的病理、不良症状或并发症。然而，治疗效益或改善不必是治愈或完全破坏所有靶增殖细胞(例如，瘤形成、肿瘤或癌症或转移)，或消除与细胞增殖或细胞过度增殖性病症如瘤形成、肿瘤或癌症或转移相关或由其引起的所有病理、不良症状或并发症。举例来说，通过抑制肿瘤或癌症的进展或恶化达成的肿瘤或癌细胞团块的部分破坏或肿瘤或癌症团块、大小或细胞数目的稳定可以降低死亡率并延长寿命，即使只是延长几天、几周或几个月，即使一部分或大部分肿瘤或癌症团块、大小或细胞仍然存在。
[0363]
治疗效益的特定的非限制性实例包括瘤形成、肿瘤或癌症或转移体积(大小或细胞团块)或细胞数目减少，抑制或预防瘤形成、肿瘤或癌症体积的增加(例如，稳定化)，减缓或抑制瘤形成、肿瘤或癌症的进展、恶化或转移，或抑制瘤形成、肿瘤或癌症的增殖、生长或转移。
[0364]
在本公开的一个实施方案中，以与本发明化合物的组合疗法施用免疫治疗剂提供了根据irrc(如来源于时间点反应评估并基于肿瘤负荷)可检测或可测量的改善或总体反应，包括以下一项或多项：(i)ircr
‑‑
所有病变完全消失，无论是否可测量，并且无新病变(通过从首次记录日期起不少于4周的反复连续评估确认)；(ii)irpr
‑‑
相对于基线，肿瘤负荷降低≥50％(通过首次记录后至少4周的连续评估确认)。
[0365]
任选地，本文所描述的任何方法可能不会立即见效。举例来说，治疗后瘤形成、肿瘤或癌症的细胞数目或团块可能增加，但随着时间的推移，随后可能出现给定受试者中的肿瘤细胞团块、大小或细胞数目的最终稳定或减少。
[0366]
可以被抑制、减少、降低、延迟或预防的与瘤形成、肿瘤、癌症和转移相关的其它不良症状和并发症包括例如恶心、食欲不振、嗜睡、疼痛和不适。因此，与细胞过度增殖性病症相关或由其引起的不良症状或并发症的严重性、持续时间或频率的部分或完全降低或减少、受试者的生活质量和/或幸福感的改善，例如活力、食欲、心理健康增加，都是治疗效益的特定非限制性实例。
[0367]
因此，治疗效益或改善还可以包括所治疗受试者的生活质量的主观改善。在额外的实施方案中，一种方法延长或延伸了受试者的寿命(生存期)。在另一个实施方案中，一种方法改善了受试者的生活质量。
[0368]
在一个实施方案中，以与本发明化合物的组合疗法施用免疫治疗剂引起选自以下一者或多者的疾病状态和进展的一种或多种标志物的临床相关改善：(i)：总体生存期，(ii)：无进展生存期，(iii)：总体反应率，(iv)：转移性疾病的减少，(v)：肿瘤抗原(如碳水化合物抗原19.9(ca19.9)和癌胚抗原(cea))或其它取决于肿瘤的物质的循环水平，(vii)营养状况(体重、食欲、血清白蛋白)，(viii)：疼痛控制或镇痛剂使用，(ix)：crp/白蛋白比。
[0369]
用本发明化合物与免疫治疗剂组合治疗产生更复杂的免疫，不仅包括先天免疫和1型免疫的发展，还包括更有效地恢复适当免疫功能的免疫调控。
[0370]
在各种示例性方法中，可以对针对所关注的检查点分子(例如，pd-1)的检查点抑制剂抗体(单克隆或多克隆、双特异性、三特异性或与免疫细胞衔接的多价抗体/融合蛋白/构建体)进行测序，然后可以将多核苷酸序列克隆至用于表达或繁殖的载体中。编码所关注的抗体或其抗原结合片段的序列可以维持在宿主细胞内的载体中，然后可以将宿主细胞扩增和冷冻以备将来使用。在细胞培养物中产生重组单克隆抗体可以通过用本领域中已知的方法从b细胞中克隆抗体基因来进行。参见例如tiller等,2008,j.immunol.methods 329,112；美国专利号7,314,622。
[0371]
含有根据本公开的本发明化合物的药物组合物将包含有效量的本发明化合物、免疫治疗剂和/或两者，通常分散于药学上可接受的载体中。短语“药学上或药理学上可接受的”是指当适当时向动物如人类施用时不产生不利、过敏或其它不当反应的分子实体和组合物。含有本发明化合物的药物组合物的制备鉴于本公开将为本领域技术人员所知，如remington's pharmaceutical sciences,第18版mack printing company,1990所例示。此外，对于动物(例如，人类)施用，将了解，制剂应满足无菌、致热性、一般安全性和纯度标准。含有与本文所描述的免疫治疗剂混合的本发明化合物的组合组合物的药理学上可接受的载体的具体实例是硼酸盐缓冲液或无菌盐水溶液(0.9％nacl)。
[0372]
如remington's pharmaceutical sciences第16版,osol,a.编[1980]中充分描述和说明，可以通过将具有所期望的纯度的抗体与任选的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂混合来制备根据本公开使用的免疫治疗剂，例如免疫检查点调节剂抗体的制剂，以冻干制剂或水溶液和/或悬浮液的形式储存。可接受的载体、赋形剂、缓冲剂或稳定剂在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒，并且包括可以在本公开的药物组合物中采用的适合的水性和/或非水性赋形剂，例如，水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及它们的适
合混合物、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯(如油酸乙酯)。可以例如通过使用如卵磷脂的包衣材料，在分散液的情况下通过维持所需的粒径以及通过使用表面活性剂、缓冲剂如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸来维持适当的流动性。可以包括抗氧化剂，例如，(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(edta)、山梨醇、酒石酸、磷酸等；防腐剂(如十八烷基二甲基苯甲基氯化铵；氯化六甲双铵(hexamethonium chloride)；苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、苄索氯铵(benzethonium chloride)；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷酯，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)。其它示例性药学上可接受的赋形剂可以包括多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如edta；糖，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；形成盐的反离子，如钠；金属配合物(例如，锌-蛋白质配合物)；和/或非离子表面活性剂，如tweentm、pluronics
tm
或聚乙二醇(peg)。
[0373]
在一个说明性实施方案中，药物组合物可以任选地含有根据需要以接近生理条件的药学上可接受的辅助物质，如ph调节和缓冲剂以及毒性调节剂，例如，乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙和乳酸钠。在一些实施方案中，根据本领域已知的冻干和重构技术，本公开的检查点抑制剂抗体或其抗原结合片段经过配制以用于并且可以冻干以用于储存并在使用前在适合的赋形剂中重构。在含有一种或多种检查点抑制剂抗体或其抗原结合片段的一种示例性药物组合物中，将所述组合物配制成一种或多种检查点抑制剂抗体或其抗原结合片段的无菌、无防腐剂溶液，用于静脉内或皮下施用。所述制剂可以作为一次性使用的预填充笔、作为一次性使用，例如含有约1ml的预填充玻璃注射器，或作为一次性使用机构用小瓶提供。优选地，含有检查点抑制剂抗体或其抗原结合片段的药物组合物是澄清且无色色，ph为约6.9-5.0，优选ph为6.5-5.0，甚至更优选ph为约6.0至约5.0。在各种实施方案中，当重构并向受试者施用时，包含药物组合物的制剂每ml溶液可以含有约500mg至约10mg、或约400mg至约20mg、或约300mg至约30mg或约200mg至约50mg检查点抑制剂抗体或其抗原结合片段。示例性注射或输注赋形剂可以包括甘露醇、一水合柠檬酸、二水合磷酸氢二钠、二水合磷酸二氢钠、聚山梨醇酯80、氯化钠、柠檬酸钠和用于胃肠外施用的水，例如，静脉内、肌内、腹膜内或皮下施用。
[0374]
在另一个示例性实施方案中，将一种或多种免疫治疗剂或其抗原结合片段配制成用于静脉内或皮下施用的无菌水溶液，其含有1-75mg/ml，或更优选地约5-60mg/ml，或更优选地约10-50mg/ml，或甚至更优选地约10-40mg/ml的抗体，以及ph在约5至6范围内的乙酸钠、聚山梨醇酯80和氯化钠。优选地，静脉内或皮下制剂是含有5、10、15、20、25、30、35、40、45或50mg/ml免疫治疗剂，例如免疫检查点抑制剂抗体或其抗原结合片段，以及ph 5.5的20mm乙酸钠、0.2mg/ml聚山梨醇酯80和140mm氯化钠的无菌水溶液。此外，包含检查点抑制剂抗体或其抗原结合片段的溶液在许多其它化合物当中可以包含组氨酸、甘露醇、蔗糖、海藻糖、甘氨酸、聚(乙二醇)、edta、甲硫氨酸和它们的任何组合，以及相关领域中已知的许多其它化合物。
[0375]
在一个实施方案中，本公开的药物组合物包含以下组分：5-500mg本公开的免疫治疗剂或其抗原结合片段、10mm组氨酸、5％蔗糖和ph 5.8的0.01％聚山梨醇酯80，以及本发明的化合物。这种组合物可以作为冻干粉末提供。当粉末以全体积重构时，组合物保持相同的配方。或者，粉末可以半体积重构，在这种情况下，组合物包含10-500mg本公开的免疫治疗剂或其抗原结合片段、20mm组氨酸、10％蔗糖和ph 5.8的0.02％聚山梨醇酯80。
[0376]
在一个实施方案中，部分剂量通过静脉内推注施用，并且其余通过免疫治疗剂制剂的输注施用。举例来说，免疫治疗剂或其抗原结合片段的约0.001至约200mg/kg，例如约0.001mg/kg至约100mg/kg，或约0.001mg/kg至约50mg/kg，或约0.001mg/kg至约10mg/kg的静脉内注射可以作为推注给与，并且其余抗体剂量可以通过静脉内注射施用。预定剂量的免疫治疗剂或其抗原结合片段可以在例如一小时至两小时至五小时的时段内施用。
[0377]
在另一个实施方案中，部分剂量通过皮下注射和/或以推注形式输注施用，并且其余通过免疫治疗剂制剂的输注施用。在一些示例性剂量中，免疫治疗剂制剂可以按免疫治疗剂或其抗原结合片段的约0.001至约200mg/kg，例如约0.001mg/kg至约100mg/kg，或约0.001mg/kg至约50mg/kg，或约0.001mg/kg至约10mg/kg范围内的静脉内注射的剂量皮下施用。在一些实施方案中，剂量可以作为推注给与，并且免疫治疗剂剂量的其余部分可以通过皮下或静脉内注射施用。预定剂量的免疫治疗剂或其抗原结合片段可以在例如一小时至两小时至五小时的时段内施用。
[0378]
本文中的制剂还可以含有对于所治疗的特定适应症所必需的多于一种活性化合物，优选为具有互补活性并且不会对彼此有不利影响的那些化合物。举例来说，可能需要提供一种或多种具有其它特异性的免疫治疗剂。替代地或另外，组合物可以包含消炎剂、化学治疗剂、细胞毒性剂、细胞因子、生长抑制剂和/或小分子拮抗剂。此类分子适当地以对预期目的有效的量组合存在。
[0379]
将用于体内施用的制剂应当无菌或几乎无菌。这通过无菌过滤膜过滤而轻易地实现。
[0380]
在各种实施方案中，本文所描述的药物组合物的说明性制剂可以使用药物制剂领域中众所周知的方法来制备。一般来说，此类制备方法可以包括以下步骤：将活性成分与载体或一种或多种其它辅助成分结合，然后如有需要，将产品包装成期望的单剂量或多剂量单位。
[0381]
在一些实施方案中，包含本发明化合物的组合物还可以在囊泡中递送，并且免疫治疗剂可以在同一脂质体制剂中递送，或在与含有本发明化合物的脂质体制剂相容的单独制剂中递送。在一些说明性实例中，脂质体含有一个或多个脂质体表面部分，例如聚乙二醇、靶向期望的肿瘤表面抗原、受体、生长因子、糖蛋白、糖脂或新抗原的抗体及其抗体片段，它们被选择性转运至特定细胞或器官，从而增强靶向药物递送。
[0382]
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以在囊泡，具体地脂质体中递送(参见langer,science 249:1527-1533(1990)；treat等,liposomes in the therapy of infectious disease and cancer,lopez-berestein和fidler(编),liss,ny,第353-365页(1989)；lopez-berestein,同上,第317-327页；总体参见上文)。
[0383]
在又一个实施方案中，本发明的化合物，或含有所述组合的组合物，或含有免疫治疗剂的组合物可以在控释系统中递送。在一个实施方案中，可以使用泵(参见langer,同上；
sefton,crc crit.ref.biomed.eng.14:201(1987)；buchwald等,surgery 88:507(1980)；saudek等,n.engl.j.med.321:574(1989))。在另一个实施方案中，本发明化合物的控释可以包含聚合材料以提供持续、中间、脉冲或交替释放(参见medical applications of controlled release,langer和wise(编),crc pres.,boca raton,fla.(1974)；controlled drug bioavailability,drug product design and performance,smolen和ball(编),wiley,new york(1984)；ranger和peppas,j.macromol.sci.rev.macromol.chem.23:61(1983)；还参见levy等,science 228:190(1985)；during等,ann.neurol.25:351(1989)；howard等,j.neurosurg.71:105(1989))。可使用langer的综述(science 249:1527-1533(1990))中所讨论的其它控释系统。
[0384]
一种或多种活性成分在所选介质中的最佳浓度可以根据本领域技术人员众所周知的程序凭经验确定，并且将取决于期望的最终药物制剂和所采用的用途。
[0385]
本公开还提供了一种药包或药盒，所述药包或药盒包括一个或多个填充有本公开的药物组合物的一种或多种成分的容器，所述成分至少将包括本发明的化合物和一种或多种如本文所描述的检查点抑制剂抗体或其抗原结合片段。在其它实施方案中，药盒可以含有一个或多个提供药学上可接受的赋形剂，例如稀释剂的另外的容器。在一个实施方案中，药盒可以包括至少一个容器，其中所述容器可以包括本发明的化合物、本公开的检查点抑制剂抗体或其抗原结合片段。药盒还可以包括一套说明书，用于制备最终药物组合物并向有需要的受试者施用，以治疗检查点分子介导的疾病或病症。
[0386]
在本公开的一些实施方案中，免疫治疗剂是免疫细胞群体，所述群体可以与本发明的化合物组合施用以治疗患有癌症的受试者。在一些实施方案中，免疫治疗剂是免疫细胞群体，如白细胞(有核白细胞)，其包含(例如，表达)与所关注的抗原结合的受体。本公开的白细胞可以是例如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞或单核细胞。在一些实施方案中，白细胞是淋巴细胞。淋巴细胞的实例包括t细胞、b细胞、自然杀伤(nk)细胞或nkt细胞。在一些实施方案中，t细胞是cd4+th(t辅助)细胞、cd8+细胞毒性t细胞、γδt细胞或调控性(抑制性)t细胞。在一些实施方案中，免疫细胞是树突状细胞。
[0387]
在一些实施方案中，将本公开的免疫细胞遗传工程化以表达抗原结合受体。如果细胞含有工程化(外源)核酸，那么就认为所述细胞是“工程化的”。可以通过任何已知(例如，常规)方法将本公开的工程化核酸引入细胞中。举例来说，可以通过以下方式将工程化核酸引入细胞中：电穿孔(参见例如heiser wc transcription factor protocols:methods in molecular biology.tm.2000；130:117-134)、化学法(例如，磷酸钙或脂质)、转染(参见例如lewis wh等,somatic cell genet.1980年5月；6(3):333-47；chen c.等,mol cell biol.1987年8月；7(8):2745-2752)、与含有重组质粒的细菌原生质体融合(参见例如schaffner w.proc natl acad sci usa.1980年4月；77(4):2163-7)、将纯化的dna直接显微注射至细胞核中(参见例如capecchi mr cell.1980年11月；22(2pt 2):479-88)，或逆转录病毒转导。
[0388]
本公开的一些方面提供了“过继细胞”方法，所述方法涉及从患有癌症的受试者中分离免疫细胞(例如，t细胞)，对免疫细胞进行基因工程化(例如，以表达抗原结合受体，如嵌合抗原受体)，离体扩增细胞，然后将免疫细胞再引入受试者中。相对于通过常规基因递送和疫苗接种方法可以获得的工程化免疫细胞，这种方法在受试者中产生更多数目的工程
therapy.2015；15(8):1145-1154，其公开内容以全文引用的方式并入本文中。
[0394]
在一些实施方案中，说明性免疫治疗剂是第一代嵌合抗原受体car。在一些实施方案中，嵌合抗原受体是第三代car。在一些实施方案中，嵌合抗原受体是第二代car。在一些实施方案中，嵌合抗原受体是第三代car。在一些实施方案中，嵌合抗原受体是第四代car或重定向用于通用细胞因子杀伤(truck)的t细胞。
[0395]
在一些实施方案中，嵌合抗原受体(car)包含含有抗原结合结构域的细胞外结构域、跨膜结构域和细胞质结构域。在一些实施方案中，car是完全人类的。在一些实施方案中，car的抗原结合结构域对一种或多种抗原具有特异性。在一些实施方案中，“间隔区”结构域或“铰链”结构域位于car的细胞外结构域(包含抗原结合结构域)和跨膜结构域之间，或位于car的细胞质结构域和跨膜结构域之间。“间隔区结构域”是指起到在多肽链中将跨膜结构域与细胞外结构域和/或细胞质结构域连接的作用的任何寡肽或多肽。“铰链结构域”是指起到为car或其结构域提供灵活性或防止car或其结构域的空间位阻的作用的任何寡肽或多肽。在一些实施方案中，间隔区结构域或铰链结构域可以包含至多300个氨基酸(例如，10至100个氨基酸，或5至20个氨基酸)。在一些实施方案中，一个或多个间隔区结构域可以包括于car的其它区域中。
[0396]
在一些实施方案中，本公开的car包含抗原结合结构域，如对肿瘤抗原具有特异性的单链fv(scfv)。结合结构域的选择取决于定义靶细胞表面的配体的类型和数目。举例来说，可以选择抗原结合结构域以识别在与特定疾病状态如癌症或自身免疫疾病相关的靶细胞上充当细胞表面标志物的配体。因此，可以充当本公开的car中抗原结合结构域的配体的细胞表面标志物的实例包括与癌细胞和/或其它形式的患病细胞相关的那些标志物。在一些实施方案中，通过工程化期望的抗原结合结构域将car工程化以靶向所关注的肿瘤抗原，所述抗原结合结构域特异性地结合肿瘤细胞上的由工程化核酸编码的抗原，如本文所提供。
[0397]“特异性结合”靶标或表位的抗原结合结构域(例如，scfv)是本领域中所理解的术语，并且确定此类特异性结合的方法也是本领域中已知的。如果分子与特定靶抗原的反应或结合比与替代靶标的反应或结合更频繁、更迅速、更持久和/或亲和力更大，那么就称所述分子展现“特异性结合”。特异性结合第一靶抗原的抗原结合结构域(例如，scfv)可能或可能不特异性结合第二靶抗原。因此，“特异性结合”不一定需要(尽管它可以包括)排他性结合。
[0398]
在一些实施方案中，对表达car的免疫细胞进行遗传修饰以识别多个靶标或抗原，这允许识别肿瘤细胞上的独特靶标或抗原表达模式。可以结合多个靶标的car的实例包括：“分裂信号car”，其限制了对表达多种抗原的肿瘤的完全免疫细胞激活；“串联car”(tancar)，其含有具有两个scfv的胞外域；以及“通用胞外域car”，其掺入了抗生物素蛋白或异硫氰酸荧光素(fitc)特异性scfv，以识别已经与带标签的单克隆抗体(mab)一起孵育的肿瘤细胞。
[0399]
如果car识别两种不同的抗原(具有两个不同的抗原识别结构域)，那么就认为它是“双特异性的”。在一些实施方案中，双特异性car由在单个转基因受体上串联存在的两个不同的抗原识别结构域构成(称为tancar；参见例如grada z等molecular therapy nucleic acids 2013；2:e105，以全文引用的方式并入本文中)。因此，在一些实施方案中，
方法包括将包含本发明的化合物和免疫治疗剂的组合递送至肿瘤，其中免疫治疗剂是编码抗原的工程化核酸；或将诱导自身抗原表达的工程化核酸递送至肿瘤，并将表达双特异性car的免疫细胞递送至肿瘤，所述双特异性car结合两种抗原，其中一种抗原由工程化核酸编码。
[0400]
在一些实施方案中，car是抗原特异性抑制性car(icar)，其可以用于例如避免脱肿瘤毒性(fedorov,vd等sci.transl.med.2013年12月11日在线发表，以全文引用的方式并入本文中)。icar含有抗原特异性抑制性受体，例如，以阻断可能由额外肿瘤靶标表达引起的非特异性免疫抑制。icar可以基于例如抑制性分子ctla-4或pd-1。在一些实施方案中，这些icar阻断来自t细胞的由它们的内源性t细胞受体或激活性car所激活的t细胞反应。在一些实施方案中，这种抑制作用是暂时的。
[0401]
在一些实施方案中，car可以用于过继细胞转移，其中将免疫细胞从受试者中取出并进行修饰以便使其表达对抗原，例如肿瘤特异性抗原具有特异性的受体。然后将可以识别并杀死癌细胞的修饰的免疫细胞再引入受试者中(pule等,cytotherapy.2003；5(3):211-226；maude等,blood.2015；125(26):4017-4023，其各自以全文引用的方式并入本文中)。
[0402]
根据本公开的其它方面，本发明疫苗中的肿瘤抗原组分是任何天然或合成的肿瘤相关蛋白或肽或肿瘤相关蛋白和/或肽或糖蛋白或糖肽的组合。在其它方面，抗原组分可以是患者特异性的，或者是许多或大多数患有特定类型癌症的患者所共有的。根据一个方面，抗原组分由来源于从正在治疗的患者中取出的肿瘤组织的细胞裂解物组成。在另一个方面，裂解物可以由来源于肿瘤组织的外泌体工程化或合成。在又一个方面，抗原组分由来源于从一个或多个无关个体或从肿瘤细胞系提取的肿瘤组织的细胞裂解物组成。
[0403]
在各种实施方案中，说明性免疫治疗剂包含一种或多种癌症疫苗，用于与本发明的化合物组合使用。疫苗的肿瘤相关抗原组分可以通过多种众所周知的技术中的任一者来制造。对于个别蛋白质组分，抗原蛋白是通过标准色谱方式，如高压液相色谱法或亲和色谱法从肿瘤组织或肿瘤细胞系中分离出，或者通过标准重组dna技术在如大肠杆菌、酵母或植物的适合表达系统中合成。然后通过标准色谱方式从表达系统中纯化肿瘤相关抗原蛋白。在肽抗原组分的情况下，这些通常通过标准自动合成制备。可以通过添加氨基酸、脂质和其它剂来修饰蛋白质和肽，以改善它们向疫苗递送系统(如多层脂质体)中的掺入。对于来源于患者自身肿瘤或来自其它个体的肿瘤或细胞系的肿瘤相关抗原组分来说，肿瘤组织或来源于肿瘤组织的单细胞悬液通常在适合的缓冲液中均质化。还可以将匀浆分级，如通过离心，以分离特定的细胞组分，如细胞膜或可溶性材料。可以直接使用肿瘤材料，或者可以使用含有低浓度适合剂(如去污剂)的缓冲液提取肿瘤相关抗原以供掺入疫苗中。适用于从肿瘤组织、肿瘤细胞和肿瘤细胞膜中提取抗原蛋白的去污剂的实例是二庚酰基磷脂酰胆碱。来源于肿瘤组织或肿瘤细胞的外泌体，无论是患者自体的还是异源的，都可以用于供掺入疫苗中的抗原组分或用作提取肿瘤相关抗原的起始材料。
[0404]
在本公开的一些实施方案中，组合疗法包含本发明的化合物与癌症疫苗免疫治疗剂的组合。在各种实例中，癌症疫苗包括至少一种肿瘤相关抗原、至少一种免疫刺激剂和任选地至少一种基于细胞的免疫治疗剂。在一些实施方案中，本公开的癌症疫苗中的免疫刺激剂组分是具有增强治疗性癌症疫苗有效性的能力，以诱导患者体内针对癌细胞的体液和
细胞免疫反应的任何生物反应调节剂(brm)。根据一个方面，免疫刺激剂是细胞因子或细胞因子的组合。此类细胞因子的实例包括干扰素，如ifn-γ，白细胞介素，如il-2、il-15和il-23，集落刺激因子，如m-csf和gm-csf，以及肿瘤坏死因子。根据另一个方面，所公开的癌症疫苗的免疫刺激剂组分包括一种或多种佐剂型免疫刺激剂，如apc toll样受体激动剂或共刺激/细胞粘附膜蛋白，具有或不具有免疫刺激细胞因子。toll样受体激动剂的实例包括脂质a和cpg，以及共刺激/粘附蛋白，如cd80、cd86和icam-1。
[0405]
在一些实施方案中，免疫刺激剂选自由以下组成的组：ifn-γ(ifn-γ)、il-2、il-15、il-23、m-csf、gm-csf、肿瘤坏死因子、脂质a、cpg、cd80、cd86和icam-1，或它们的组合。根据其它方面，基于细胞的免疫治疗剂选自由以下组成的组：树突状细胞、肿瘤浸润性t淋巴细胞、针对患者肿瘤类型的嵌合抗原受体修饰的效应t细胞、b淋巴细胞、自然杀伤细胞、骨髓细胞和患者免疫系统的任何其它细胞，或它们的组合。在一个方面，癌症疫苗免疫刺激剂包括一种或多种细胞因子，如白细胞介素2(il-2)、gm-csf、m-csf和干扰素-γ(ifn-γ)，一种或多种toll样受体激动剂和/或佐剂，如单磷酰脂质a、脂质a、胞壁酰二肽(mdp)脂质缀合物和双链rna，或一种或多种共刺激膜蛋白和/或细胞粘附蛋白，如cd80、cd86和icam-1，或上述的任何组合。在一个方面，癌症疫苗包括免疫刺激剂，所述免疫刺激剂是选自由白细胞介素2(il-2)、gm-csf、m-csf和干扰素-γ(ifn-γ)组成的组的细胞因子。在另一个方面，癌症疫苗包括免疫刺激剂，所述免疫刺激剂是选自由单磷酰脂质a、脂质a和胞壁酰二肽(mdp)脂质缀合物和双链rna组成的组的toll样受体激动剂和/或佐剂。在又一个方面，癌症疫苗包括免疫刺激剂，所述免疫刺激剂是选自由cd80、cd86和icam-1组成的组的共刺激膜蛋白和/或细胞粘附蛋白。
[0406]
在各种实施方案中，免疫治疗剂可以包括癌症疫苗，其中癌症疫苗掺有可以潜在地用于构建根据本发明的融合蛋白的任何肿瘤抗原，并且特别是以下各项：
[0407]
(a)癌症-睾丸抗原，包括ny-eso-1、ssx2、scp1以及rage、bage、gage和mage家族多肽，例如gage-1、gage-2、mage-1、mage-2、mage-3、mage-4、mage-5、mage-6和mage-12，其可用于例如解决黑色素瘤、肺、头颈部、nsclc、乳腺、胃肠道和膀胱肿瘤；(b)与各种实体肿瘤如结直肠癌、肺癌、头颈癌相关的突变抗原，包括p53；与例如黑色素瘤、胰腺癌和结直肠癌相关的p21/ras；与例如黑色素瘤相关的cdk4；与例如黑色素瘤相关的mum1；与例如头颈癌相关的胱天蛋白酶8(caspase-8)；与例如膀胱癌相关的cia 0205；hla-a2-r1701、与例如黑色素瘤相关的β连环蛋白；与例如t细胞非霍奇金淋巴瘤相关的tcr；与例如慢性粒细胞白血病相关的bcr-abl；磷酸丙糖异构酶；kia 0205；cdc-27以及ldlr-fut；(c)过表达的抗原，包括与例如结直肠癌相关的半乳糖凝集素4；与例如霍奇金病相关的半乳糖凝集素9；与例如慢性粒细胞白血病相关的蛋白酶3；与例如各种白血病相关的wt 1；与例如肾癌相关的碳酸酐酶；与例如肺癌相关的醛缩酶a；与例如黑色素瘤相关的prame；与例如乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌相关的her-2/neu；乳腺珠蛋白、与例如肝细胞瘤相关的甲胎蛋白；与例如结直肠癌相关的ksa；与例如胰腺癌和胃癌相关的胃泌素；端粒酶催化蛋白、与例如乳腺癌和卵巢癌相关的muc-1；与例如肾细胞癌相关的g-250；与例如乳腺癌、结肠癌相关的p53；以及与例如乳腺癌、肺癌和胃肠道癌如结直肠癌相关的癌胚抗原；(d)共有抗原，包括黑色素瘤-黑色素细胞分化抗原，如mart-1/melan a；gp100；mc1r；黑色素细胞刺激激素受体；酪氨酸酶；与例如黑色素瘤相关的酪氨酸酶相关蛋白1/trp1和酪氨酸酶相关蛋白2/trp2；(e)与例如
前列腺癌相关的前列腺相关抗原，包括pap、psa、psma、psh-p1、psm-p1、psm-p2；(f)与骨髓瘤和b细胞淋巴瘤相关的免疫球蛋白独特型。在某些实施方案中，一种或多种taa可以选自pi 5、hom/mel-40、h-ras、e2a-prl、h4-ret、igh-igk、myl-rar、爱泼斯坦巴尔病毒抗原(epstein barr virus antigen)、ebna、人乳头瘤病毒(hpv)抗原(包括e6和e7)、乙型肝炎和丙型肝炎病毒抗原、人嗜t淋巴细胞病毒抗原、tsp-180、pl85erbb2、pl 80erbb-3、c-met、mn-23h1、tag-72-4、ca 19-9、ca 72-4、cam 17.1、numa、k-ras、pi 6、tage、psca、ct7、43-9f、5t4、791tgp72、β-hcg、bca225、btaa、ca 125、ca 15-3(ca 27.29bcaa)、ca 195、ca 242、ca-50、cam43、cd68kp1、co-029、fgf-5、ga733(epcam)、htgp-175、m344、ma-50、mg7-ag、mov18、nb/70k、ny-co-1、rcas1、sdccag16、ta-90(mac-2结合蛋白/亲环蛋白c相关蛋白)、taal6、tag72、tlp、tps或它们的任何组合。
[0408]
在一些实施方案中，本公开提供了与癌症疫苗组合使用的本发明化合物，所述癌症疫苗可以包括肿瘤抗原，所述肿瘤抗原包含人蛋白质的完整氨基酸序列、其一部分或特异性免疫原性表位。
[0409]
在各种实施方案中，说明性免疫治疗剂可以包括可用以编码可用于合成癌症疫苗的任一种或多种上述癌症抗原的mrna。在一些说明性实施方案中，基于mrna的癌症疫苗可以具有一种或多种以下特性：a)编码每种癌症抗原的mrna散布有裂解敏感位点；b)编码每种癌症抗原的mrna没有接头而直接相互连接；c)编码每种癌症抗原的mrna用单个核苷酸接头彼此连接；d)每种癌症抗原均包含20-40个氨基酸，并包括位于中央的snp突变；e)至少40％的癌症抗原对来自受试者的mhc i类分子具有最高亲和力；f)至少40％的癌症抗原对来自受试者的mhc ii类分子具有最高亲和力；g)至少40％的癌症抗原对hla-a、hla-b和/或drb1的预测结合亲和力ic》500nm；h)mrna编码1至15种癌症抗原；i)10-60％的癌症抗原对mhc i类具有结合亲和力，并且10-60％的癌症抗原对mhc ii类具有结合亲和力；和/或j)编码癌症抗原的mrna被布置成使得癌症抗原进行排序以使假表位减至最少。
[0410]
在各种实施方案中，包含本发明化合物和如本文所公开的癌症疫苗免疫治疗剂的组合可用于在受试者中引发针对癌症抗原的免疫反应。所述方法涉及与在同一组合物或单独组合物中施用本发明化合物相组合，同时施用或依序给药地，向受试者施用包含至少一种具有编码至少一种抗原多肽或其免疫原性片段的开放阅读框的rna多核苷酸的rna疫苗，从而在受试者中诱导对所述抗原多肽或其免疫原性片段具有特异性的免疫反应，其中相对于用预防有效剂量的传统抗癌疫苗接种的受试者中抗抗原多肽抗体滴度，所述受试者中的抗抗原多肽抗体滴度在疫苗接种后增加。“抗抗原多肽抗体”是与抗原多肽特异性结合的血清抗体。
[0411]
预防有效剂量是在临床上可接受的水平上预防癌症进展的治疗有效剂量。在一些实施方案中，治疗有效剂量是疫苗包装说明书中列出的剂量。如本文所用，传统疫苗是指除本发明的mrna疫苗之外的疫苗。举例来说，传统的疫苗包括但不限于活微生物疫苗、灭活微生物疫苗、亚单位疫苗、蛋白抗原疫苗、dna疫苗等。在示例性实施方案中，传统疫苗是已获得监管批准和/或由国家药物监管机构，例如美国的食品与药物管理局(fda)或欧洲药品管理局(ema)注册的疫苗。
[0412]
在一些实施方案中，相对于用预防有效剂量的传统抗癌疫苗接种的受试者中的抗抗原多肽抗体滴度，受试者中的抗抗原多肽抗体滴度在疫苗接种后增加1log至10log。在一
些实施方案中，相对于用预防有效剂量的传统抗癌疫苗接种的受试者中的抗抗原多肽抗体滴度，受试者中的抗抗原多肽抗体滴度在疫苗接种后增加1log。在一些实施方案中，相对于用预防有效剂量的传统抗癌疫苗接种的受试者中的抗抗原多肽抗体滴度，受试者中的抗抗原多肽抗体滴度在疫苗接种后增加2log。
[0413]
本发明的方面提供了核酸疫苗，所述核酸疫苗包含一种或多种具有编码第一抗原多肽的开放阅读框的rna多核苷酸，其中所述rna多核苷酸存在于用于体内施用于宿主的制剂中，所述制剂赋予对于可接受百分比的人类受试者来说优于所述第一抗原的血清保护标准的抗体滴度。在一些实施方案中，由本发明的mrna疫苗产生的抗体滴度是中和抗体滴度。在一些实施方案中，中和抗体滴度大于蛋白质疫苗。在其它实施方案中，由本发明的mrna疫苗产生的中和抗体滴度大于佐剂蛋白疫苗。在其它实施方案中，由本发明的mrna疫苗产生的中和抗体滴度是1,000-10,000、1,200-10,000、1,400-10,000、1,500-10,000、1,000-5,000、1,000-4,000、1,800-10,000、2000-10,000、2,000-5,000、2,000-3,000、2,000-4,000、3,000-5,000、3,000-4,000或2,000-2,500。中和滴度通常表示为达到斑块数目减少50％所需的最高血清稀释度。
[0414]
在优选的方面，本公开的rna疫苗免疫治疗剂(例如，mrna疫苗)在接种的受试者的血液或血清中产生预防和/或治疗有效水平、浓度和/或滴度的抗原特异性抗体。如本文所定义，术语抗体滴度是指在受试者，例如人类受试者中产生的抗原特异性抗体的量。在示例性实施方案中，抗体滴度表示为仍然给出阳性结果的最大稀释度(在连续稀释度中)的倒数。在示例性实施方案中，通过酶联免疫吸附测定(elisa)确定或测量抗体滴度。在示例性实施方案中，通过中和测定，例如通过微量中和测定确定或测量抗体滴度。在某些方面，抗体滴度测量值表示为比率，如1:40、1:100等。
[0415]
在本发明的示例性实施方案中，有效疫苗产生的抗体滴度为大于1:40、大于1:100、大于1:400、大于1:1000、大于1:2000、大于1:3000、大于1:4000、大于1:500、大于1:6000、大于1:7500、大于1:10000。在示例性实施方案中，在疫苗接种后10天、接种后20天、接种后30天、接种后40天或接种后50天或更多天产生或达到抗体滴度。在示例性实施方案中，在向受试者施用单剂量的疫苗后产生或达到滴度。在其它实施方案中，在多剂量后，例如在第一次和第二次剂量(例如，加强剂量)后产生或达到滴度。在本发明的示例性方面，抗原特异性抗体以g/ml为单位测量或以iu/l(国际单位/升)或miu/ml(毫国际单位/毫升)为单位测量。在本发明的示例性实施方案中，有效疫苗产生》0.5μg/ml、》0.1μg/ml、》0.2μg/ml、》0.35μg/ml、》0.5μg/ml、》1μg/ml、》2μg/ml、》5μg/ml或》10μg/ml。在本发明的示例性实施方案中，有效疫苗产生》10miu/ml、》20miu/ml、》50miu/ml、》100miu/ml、》200miu/ml、》500miu/ml或》1000miu/ml。在示例性实施方案中，截至接种后10天、接种后20天、接种后30天、接种后40天或接种后50天或更多天产生或达到抗体水平或浓度。在示例性实施方案中，在向受试者施用单剂量疫苗后产生或达到所述水平或浓度。在其它实施方案中，在多剂量后产生或达到所述水平或浓度，例如在第一次和第二次剂量(例如，加强剂量)后。在示例性实施方案中，通过酶联免疫吸附测定(elisa)确定或测量抗体水平或浓度。在示例性实施方案中，通过中和测定，例如通过微量中和测定确定或测量抗体水平或浓度。还提供了核酸疫苗，所述核酸疫苗包含一种或多种具有编码第一抗原多肽或多联体多肽的开放阅读框的rna多核苷酸，其中所述rna多核苷酸存在于供体内施用于宿主以用于引发比由具有稳定元件或与
佐剂一起配制且编码所述第一抗原多肽的mrna疫苗引发的抗体效价更持久的高抗体效价的制剂中。在一些实施方案中，将rna多核苷酸配制成在单次施用一周内产生中和抗体。在一些实施方案中，佐剂选自阳离子肽和免疫刺激性核酸。在一些实施方案中，阳离子肽是鱼精蛋白。
[0416]
免疫治疗剂包含核酸疫苗，所述核酸疫苗包含一种或多种具有开放阅读框、包含至少一个化学修饰或任选无核苷酸修饰的rna多核苷酸，所述开放阅读框编码第一抗原多肽或多联体多肽，其中所述rna多核苷酸存在于用于体内施用至宿主以使得所述宿主中的抗原表达水平显著超过由具有稳定元件或与佐剂一起配制且编码所述第一抗原多肽的mrna疫苗产生的抗原表达水平的制剂中。
[0417]
其它方面提供了核酸疫苗，所述核酸疫苗包含一种或多种具有开放阅读框、包含至少一个化学修饰或任选无核苷酸修饰的rna多核苷酸，所述开放阅读框编码第一抗原多肽或多联体多肽，其中所述疫苗具有比未修饰的mrna疫苗产生等效抗体滴度所需的少至少10倍的rna多核苷酸。在一些实施方案中，rna多核苷酸以25-100微克的剂量存在。
[0418]
本发明的方面还提供了一种配制成用于递送至人类受试者的单位使用疫苗，所述疫苗包含介于10μg与400μg之间的一种或多种具有开放阅读框、包含至少一个化学修饰或任选无核苷酸修饰的rna多核苷酸，所述开放阅读框编码第一抗原多肽或多联体多肽；以及药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，疫苗还包含阳离子脂质纳米颗粒。
[0419]
本发明的方面提供了产生、维持或恢复个体或个体群体中对肿瘤的抗原记忆的方法，所述方法包括向所述个体或群体施用抗原记忆加强核酸疫苗，所述疫苗包含(a)至少一种rna多核苷酸，所述多核苷酸包含至少一个化学修饰或任选无核苷酸修饰和两个或更多个密码子优化的开放阅读框，所述开放阅读框编码一组参考抗原多肽；以及(b)任选地，药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，通过选自由肌内施用、皮内施用和皮下施用组成的组的途径将疫苗施用于个体。在一些实施方案中，施用步骤包括使受试者的肌肉组织与适用于注射所述组合物的装置相接触。在一些实施方案中，施用步骤包括与电穿孔组合使受试者的肌肉组织与适用于注射所述组合物的装置相接触。
[0420]
本发明的方面提供了对受试者接种疫苗的方法，所述方法包括以对受试者接种疫苗的有效量向所述受试者施用介于25μg/kg与400μg/kg之间单次剂量的核酸疫苗，所述核酸疫苗包含一种或多种具有编码第一抗原多肽或多联体多肽的开放阅读框的rna多核苷酸。
[0421]
其它方面提供了核酸疫苗，所述核酸疫苗包含一种或多种具有开放阅读框、包含至少一个化学修饰的rna多核苷酸，所述开放阅读框编码第一抗原多肽或多联体多肽，其中所述疫苗具有比未修饰的mrna疫苗产生等效抗体滴度所需的少至少10倍的rna多核苷酸。在一些实施方案中，rna多核苷酸以25-100微克的剂量存在。
[0422]
在一些实施方案中，本发明的化合物可以与双特异性抗体免疫治疗剂组合使用。双特异性抗体可以包括具有第一抗原结合部分和结合细胞毒性免疫细胞的第二抗原结合位点的蛋白质构建体。第一抗原结合位点可结合用本发明的组合特异性治疗的肿瘤抗原。举例来说，第一抗原结合部分可以结合选自以下的肿瘤抗原的非限制性实例：egfr、hgfr、her2、ep-cam、cd20、cd30、cd33、cd47、cd52、cd133、cea、gpa33、粘蛋白、tag-72、cix、psma、叶酸结合蛋白、gd2、gd3、gm2、vegf、vegfr、整合素αvβ3、整合素α5β1、muc1、erbb2、erbb3、
met、igf1r、epha3、trailr1、trailr2、rankl、fap和腱生蛋白(tenascin)等。在一些实施方案中，与对应的非肿瘤细胞相比，第一抗原结合部分对在肿瘤细胞上过表达的蛋白质或肽具有特异性。在一些实施方案中，与对应的非肿瘤细胞相比，第一抗原结合部分对在肿瘤细胞上过表达的蛋白质具有特异性。如此处所用，“对应的非肿瘤细胞”是指与肿瘤细胞的来源具有相同细胞类型的非肿瘤细胞。值得注意的是，此类蛋白质不一定与肿瘤抗原不同。非限制性实例包括癌胚抗原(cea)，其在大多数结肠癌、直肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和胃肠道癌中过表达；调蛋白(heregulin)受体(her-2、neu或c-erbb-2)，其在乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌和宫颈癌中经常过表达；表皮生长因子受体(egfr)，其在一系列实体肿瘤中高表达，所述实体肿瘤包括乳腺、头颈部、非小细胞肺和前列腺中的那些实体肿瘤；去唾液酸糖蛋白受体；转铁蛋白受体；丝酶抑制蛋白(serpin)酶复合物受体，其在肝细胞上表达；成纤维细胞生长因子受体(fgfr)，其在胰腺导管腺癌细胞上过表达；血管内皮生长因子受体(vegfr)，用于抗血管生成基因疗法；叶酸受体，其在90％的非粘液性卵巢癌中选择性过表达；细胞表面糖萼(glycocalyx)；碳水化合物受体；和多聚免疫球蛋白受体。
[0423]
第二抗原结合部分是与细胞毒性免疫细胞(cik细胞)表面上表达的抗原或蛋白质或多肽特异性结合的任何分子。适用于本公开的在细胞毒性免疫细胞表面上表达的示例性非限制性抗原可以包括cd2、cd3、cd4、cd5、cd8、cd11a、cd11 b、cd14、cd16a、cd27、cd28、cd45、cd45ra、cd56、cd62l、fc受体、lfa、lfa-1、tcrαβ、ccr7、巨噬细胞炎性蛋白1a、穿孔素、pd-1、pd-l1、pd-l2或ctla-4、lag-3、ox40、41bb、light、cd40、gitr、tgf-β、tim-3、sirp-α、tigit、vsig8、btla、siglec7、siglec9、icos、b7h3、b7h4、fas、btnl2、cd27和fas配体。在一些实施方案中，第二抗原结合部分结合细胞毒性免疫细胞，例如cik细胞的cd3。在一些实施方案中，第二抗原结合部分结合细胞毒性免疫细胞的cd56。在一些实施方案中，第二抗原结合部分结合细胞毒性免疫细胞的fc受体。在一些实施方案中，双特异性抗体的fc区结合细胞毒性免疫细胞的fc受体。在一些实施方案中，第二抗原结合部分是与在细胞毒性免疫细胞(例如cik细胞)表面上表达的抗原特异性结合的任何分子。第二抗原结合部分对于细胞毒性免疫细胞上的抗原具有特异性。示例性细胞毒性免疫细胞包括但不限于cik细胞、t细胞、cd8+t细胞、激活的t细胞、单核细胞、自然杀伤(nk)细胞、nkt细胞、淋巴因子激活的杀伤(lak)细胞、巨噬细胞，和树突状细胞。第二抗原结合部分与在细胞毒性免疫细胞表面上表达的抗原特异性结合。适合于本公开的调节的在细胞毒性免疫细胞表面上表达的示例性非限制性抗原可以包括cd2、cd3、cd4、cd5、cd8、cd11a、cd11 b、cd14、cd16a、cd27、cd28、cd45、cd45ra、cd56、cd62l、fc受体、lfa、lfa-1、tcrαβ、ccr7、巨噬细胞炎性蛋白1a、穿孔素、pd-1、pd-l1、pd-l2或ctla-4、lag-3、ox40、41bb、light、cd40、gitr、tgf-β、tim-3、sirp-α、tigit、vsig8、btla、siglec7、siglec9、icos、b7h3、b7h4、fas、btnl2、cd27和fas配体。在其它实施方案中，双特异性抗体调节剂是共刺激分子的激活剂(例如，ox40激动剂)。在一个实施方案中，ox40激动剂是针对ox40和另一种肿瘤抗原或共刺激抗原的双特异性抗体分子。ox40激动剂可单独施用，或与其它免疫调节剂组合施用，例如与pd-1、pd-l1、ctla-4、ceacam(例如，ceacam-1、-3和/或-5)、tim-3或lag-3的抑制剂(例如抗体构建体)组合施用。在一些实施方案中，抗ox40抗体分子是结合gitr和pd-1、pd-l1、ctla-4、ceacam(例如，ceacam-1、-3和/或-5)、tim-3或lag-3的双特异性抗体。在一个示例性实施方案中，ox40抗体分子与抗pd-1抗体分子(例如，如本文所描述的抗pd-1分子)组合施用。ox40抗体分子和抗pd-1抗体
分子可以是单独抗体组合物的形式，或作为双特异性抗体分子。在其它实施方案中，ox40激动剂可以与其它共刺激分子，例如gitr、cd2、cd27、cd28、cds、icam-1、lfa-1(cd11a/cd18)、icos(cd278)、4-1bb(cd137)、cd30、cd40、baffr、hvem、cd7、light、nkg2c、slamf7、nkp80、cd160、b7-h3或cd83配体的激动剂组合施用。在一些实施方案中，第二抗原结合部分结合细胞毒性免疫细胞，例如cik细胞上的fc受体。
[0424]
在一些实施方案中，双特异性抗体免疫治疗剂对肿瘤抗原和cik细胞具有特异性，这使得表达肿瘤抗原的肿瘤细胞靠近cik细胞，通过cik细胞的抗肿瘤细胞毒性导致肿瘤细胞的消除。在一些实施方案中，双特异性抗体对肿瘤抗原具有特异性但对cik细胞不具有特异性，然而，双特异性抗体的fc区可结合cik细胞的fc受体，进而使肿瘤细胞靠近cik细胞，通过cik细胞的抗肿瘤细胞毒性导致肿瘤细胞的消除。在一些实施方案中，双特异性抗体对cik细胞具有特异性但对肿瘤细胞不具有特异性，然而，双特异性抗体的fc区可结合肿瘤细胞的fc受体，进而使肿瘤细胞靠近cik细胞，通过cik细胞的抗肿瘤细胞毒性导致肿瘤细胞的消除。
[0425]
在一些实施方案中，本发明的化合物可以与与免疫细胞衔接的多价抗体/融合蛋白/构建体免疫治疗剂组合使用。在各种实施方案中，示例性免疫治疗剂可以包括可以包含重组结构的与免疫细胞衔接的多价抗体/融合蛋白/构建体，例如所有不模仿原始igg结构的工程化抗体。在此，利用使抗体片段多聚化的不同策略。举例来说，缩短v结构域之间的肽接头会迫使scfv自结合成二聚体(双抗体；55kda)。双特异性双抗体由在同一细胞中表达的两个vha-vlb和vhb-vla片段的非共价结合形成。这导致形成具有两个不同结合位点的异源二聚体。单链双抗体(sc-双抗体)是双特异性分子，其中vha-vlb和vhb-vla片段通过额外的第三接头连接在一起。串联双抗体(tandab)是由两个sc双抗体产生的四价双特异性抗体。
[0426]
还包括本领域中已知的双双抗体。这种130-kda分子是通过双抗体与igg的ch3结构域的n端融合形成的，导致形成igg样结构。额外的双抗体衍生物是三抗体和四抗体，它们通过将接头缩短至＜5或0-2个残基而折叠成三聚体和四聚体片段。还例示了(scfv)2构建体，称为
‘
双特异性t细胞衔接子'(bite)。bite是双特异性单链抗体，由通过灵活的接头接合的两个scfv抗体片段组成，所述两个scfv抗体片段分别针对靶细胞上的表面抗原和t细胞上的cd3。还例示了二价(fab)2和三价(fab)3抗体形式。还例示了由scfv产生的微抗体和三聚体抗体。可用于靶向肿瘤抗原的示例性构建体可以包括以下一种或多种：双抗体、单链(sc)-双抗体(scfv)2、微型抗体、微抗体、barnase-barstar、scfv-fc、sc(fab)2、三聚体抗体构建体、三体抗体构建体、三聚体抗体抗体构建体、三体抗体构建体、collabody抗体构建体、(scfv-tnfa)3、f(ab)3/dnl。示例性细胞毒性免疫细胞包括但不限于cik细胞、t细胞、cd8+t细胞、激活的t细胞、单核细胞、自然杀伤(nk)细胞、nkt细胞、淋巴因子激活的杀伤(lak)细胞、巨噬细胞，和树突状细胞。
[0427]
在一些实施方案中，本发明的化合物可以与放射性缀合物免疫治疗剂组合使用。
[0428]
在各种实施方案中，放射性缀合物是小分子或大分子(本文中称为“细胞靶向剂”)，例如多肽、抗体或其抗体片段，缀合至或以其它方式附连至一种放射性核素或多种放射性核素，使得放射性缀合物与其靶标(癌细胞上或癌细胞中的蛋白质或分子)的结合将导致所述癌细胞的死亡或发病。在各种实施方案中，放射性缀合物可以是用放射性核素标记的细胞靶向剂，或者细胞靶向剂可缀合或以其它方式附连于含有多种放射性核素的粒子或
微粒或纳米粒子，其中放射性核素是相同的或不同的。用于合成放射性缀合物的方法是本领域中已知的，并且可以包括与有毒放射性核素缀合的免疫球蛋白或其抗原结合部分的类别。
[0429]
在一些实施方案中，与癌细胞结合的分子可称为“细胞靶向剂”。如本文所用，示例性细胞靶向剂可允许含药物的纳米粒子或放射性核素靶向特定类型的所关注的细胞。细胞靶向剂的实例包括但不限于结合或靶向肿瘤相关抗原的小分子(例如，叶酸、腺苷、嘌呤)和大分子(例如，肽或抗体)。肿瘤相关抗原的实例包括但不限于腺苷受体、αvβ3、氨肽酶p、甲胎蛋白、癌抗原125、癌胚抗原、c小窝蛋白1(ccaveolin-1)、趋化因子受体、凝聚素、癌胎抗原、cd20、上皮肿瘤抗原、黑色素瘤相关抗原、ras、p53、her2/neu、erbb2、erbb3、erbb4、叶酸受体、前列腺特异性膜抗原、前列腺特异性抗原、嘌呤受体、辐射诱导的细胞表面受体、丝酶抑制蛋白b3、丝酶抑制蛋白b4、鳞状细胞癌抗原、血小板反应蛋白、肿瘤抗原4、肿瘤相关糖蛋白72、酪氨酸酶和酪氨酸激酶。在一些实施方案中，细胞靶向剂是与叶酸受体(fr)特异性结合的叶酸或叶酸衍生物。在一些实施方案中，细胞靶向剂是抗体、双特异性抗体、三特异性抗体或其抗原结合构建体，其特异性结合选自以下的癌抗原：egfr、hgfr、her2、ep-cam、cd20、cd30、cd33、cd47、cd52、cd133、cea、gpa33、粘蛋白、tag-72、cix、psma、叶酸结合蛋白、gd2、gd3、gm2、vegf、vegfr、整合素αvβ3、整合素α5β1、muc1、erbb2、erbb3、met、igf1r、epha3、trailr1、trailr2、rankl、fap和腱生蛋白等。
[0430]
在放射性缀合物中使用叶酸作为靶向剂还允许靶向肿瘤细胞和调节性t(treg)细胞进行破坏。众所周知，大量的treg细胞会抑制肿瘤免疫。具体来说，treg细胞通过接触依赖性或细胞因子(例如，il-10、tgf-β等)分泌抑制(外来和自身)反应性t细胞，而不杀死它们。fr4在treg细胞上选择性上调。已经显示fr4的抗体阻断在荷瘤小鼠中耗尽了treg细胞并激发了肿瘤免疫。因此，携带细胞毒剂的叶酸包被的pbm纳米粒子会破坏表达fr的细胞，这将直接(即，brca细胞)和间接(即，乳腺肿瘤相关和外周treg细胞)抑制肿瘤进展。
[0431]
在另一个实施方案中，靶向剂是能够结合由以下组成(但不限于)的肿瘤相关抗原的抗体或肽或与免疫细胞衔接的多价抗体/融合蛋白/构建体：腺苷受体、αvβ3、氨肽酶p、甲胎蛋白、癌抗原125、癌胚抗原、小窝蛋白1、趋化因子受体、凝聚素、癌胎抗原、cd20、人生长因子受体(hgfr)、上皮肿瘤抗原、黑色素瘤相关抗原、muc1、ras、p53、her2/neu、erbb2、erbb3、erbb4、叶酸受体、前列腺特异性膜抗原、前列腺特异性抗原、嘌呤受体、辐射诱导的细胞表面受体、丝酶抑制蛋白b3、丝酶抑制蛋白b4、鳞状细胞癌抗原、血小板反应蛋白、肿瘤抗原4、肿瘤相关糖蛋白72、酪氨酸酶、酪氨酸激酶等。
[0432]
在一些实施方案中，如本文所描述的化合物可以与用于治疗癌症的疫苗接种方案组合使用。在一些实施方案中，如本文所描述的化合物可以与免疫治疗剂如疫苗组合使用。在各种实施方案中，示例性疫苗包括用于刺激对癌症抗原的免疫反应的那些疫苗。
[0433]
可以与载体材料合并以产生单一剂型的本文所公开的化合物或其盐和额外的一种或多种另外治疗剂(在包含如上文所描述的另外治疗剂的那些组合物中)的量将根据所治疗的宿主和特定的施用模式而变化。在某些实施方案中，将本发明的组合物配制为使得可以施用剂量在0.01-100毫克/公斤体重/天之间的本发明化合物。
[0434]
额外的治疗剂和本文所公开的化合物可协同作用。因此，在此类组合物中另外治疗剂的量可少于仅利用所述治疗剂的单药疗法中所需的量，或者考虑到使用较低剂量，对
患者的副作用可更少。在某些实施方案中，在此类组合物中可以施用剂量在0.01-10,000微克/公斤体重/天之间的额外治疗剂。
[0435]
标记的化合物和测定方法
[0436]
本发明的另一个方面涉及本发明的标记化合物(放射性标记、荧光标记等)，所述化合物不仅可用于成像技术，而且可用于体外和体内测定，用于定位和定量组织样品(包括人类)中的tam激酶，以及用于通过标记化合物的抑制结合来鉴定tam激酶配体。因此，本发明包括含有此类标记化合物的tam激酶测定。
[0437]
本发明还包括本发明的同位素标记的化合物。“同位素”或“放射性标记的”化合物是本发明的化合物，其中一个或多个原子由原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的(即，天然存在的)原子质量或质量数的原子置换或取代。可以掺入本发明化合物中的适合放射性核素包括但不限于2h(对于氘也写作d)、3h(对于氚也写作t)、
11
c、
13
c、
14
c、
13
n、
15
n、
15
o、
17
o、
18
o、
18
f、
35
s、
36
cl、
82
br、
75
br、
76
br、
77
br、
123
i、
124
i、
125
i和
131
i。掺入本发明放射性标记化合物中的放射性核素将取决于那种放射性标记化合物的具体应用。举例来说，对于体外金属蛋白酶标记和竞争测定，掺有3h、
14
c、
82
br、
125
i、
131
i或
35
s的化合物一般最有用。对于放射性成像应用，
11
c、
18
f、
125
i、
123
i、
124
i、
131
i、
75
br、
76
br或
77
br一般最有用。
[0438]
应了解，“放射性标记”或“标记的化合物”是掺有至少一种放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自由3h、
14
c、
125
i、
35
s和
82
br组成的组。
[0439]
本发明还可以包括用于将放射性同位素掺入本发明化合物中的合成方法。将放射性同位素掺入有机化合物中的合成方法是本领域中众所周知的，并且本领域普通技术人员将容易认识到适用于本发明化合物的方法。
[0440]
本发明的标记的化合物可以用于筛选测定中以鉴定/评估化合物。举例来说，可以通过跟踪标记监测化合物在与tam激酶接触时的浓度变化来评估经标记的新合成或鉴定的化合物(即，测试化合物)结合tam的能力。举例来说，可以评估测试化合物(标记的)减少结合已知结合至tam激酶的另一种化合物(即，标准化合物)的能力。因此，测试化合物与标准化合物竞争结合至tam激酶的能力直接与其结合亲和力相关。相反，在一些其它筛选测定中，标准化合物经标记，并且测试化合物未经标记。因此，监测标记的标准化合物的浓度以评估标准化合物与测试化合物之间的竞争，并且因此确定测试化合物的相对结合亲和力。
[0441]
合成
[0442]
本发明的化合物可以通下文所描述的合成程序制备。用于制备这些化合物的起始物质和试剂可购自商业供应商，如sigma aldrich chemical co.(milwaukee,wis.)或bachem(torrance,calif.)，或通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献中所阐述的程序制备，所述参考文献如fieser and fieser's reagents for organic synthesis,第1-17卷(john wiley and sons,1991)；rodd's chemistry of carbon compounds,第1-5卷和增补(elsevier science publishers,1989)；organic reactions,第1-40卷(john wiley and sons,1991)；march's advanced organic chemistry,(john wiley and sons,第4版)；以及larock'scomprehensive organic transformations(vch publishers inc.,1989)。这些方案仅说明可以合成本发明化合物的一些方法，并且可以对这些方案进行各种修改并将向参考本公开的本领域技术人员提出建议。如有需要，可以使用常规技术分离和纯化反应的起始物质和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可
以使用包括物理常数和光谱数据的常规手段表征此类物质。
[0443]
除非有相反规定，否则本文所描述的反应在大气压下和约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃范围内，且最优选约室温(或环境)温度，例如约20℃的温度下发生。除非另外说明(如在氢化的情况下)，否则所有反应都在氮气气氛下进行。
[0444]
本文公开和要求保护的化合物在其结构中具有不对称碳原子或季铵化氮原子，并且可以通过本文所描述的合成制备为单一立体异构体、外消旋体或对映体和非对映体的混合物。化合物也可以作为几何异构体存在。所有此类单一立体异构体、外消旋体和几何异构体以及它们的混合物意图处于本发明的范围内。
[0445]
本发明的一些化合物可以作为互变异构体存在。举例来说，在存在酮或醛的情况下，分子可以呈烯醇形式存在；在存在酰胺的情况下，分子可以作为亚胺酸存在；并且在存在烯胺的情况下，分子可以作为亚胺存在。所有此类互变异构体都在本发明的范围内。
[0446]
从立体异构体的外消旋混合物或非外消旋混合物制备和/或分开和分离单一立体异构体的方法是本领域众所周知的。举例来说，光学活性(r)-异构体和(s)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。对映体(r-异构体和s-异构体)可以通过本领域普通技术人员已知的方法拆分，例如通过：形成可以分离的非对映体盐或复合物，例如通过结晶；通过形成可以分离的非对映体衍生物，例如通过结晶；一种对映体与对映体特异性试剂的选择性反应，例如酶促氧化或还原，继而分离修饰和未修饰的对映体；或在手性环境中的气液或液相色谱法，例如在手性支撑物上，如结合有手性配体的二氧化硅，或在手性溶剂存在下。应了解，在所期望的对映体通过上文所描述的分离程序之一转化为另一种化学实体的情况下，可能需要另一步骤来释放所期望的对映体形式。或者，可以通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成或通过不对称转化将一种对映体转化成另一种对映体来合成特定的对映体。对于富集特定对映体的对映体混合物，主要组分对映体可以通过重结晶进一步富集(伴随产率损失)。
[0447]
另外，本发明的化合物可以呈非溶剂化形式以及用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成的溶剂化形式存在。一般来说，出于本发明的目的，溶剂化形式视为等同于非溶剂化形式。
[0448]
本发明的方法可以作为半连续或连续过程，更优选作为连续过程进行。
[0449]
除非另外指示，否则如上文所描述的本发明可以在溶剂或两种或更多种溶剂的混合物存在下进行。具体地说，溶剂是水性溶剂或有机溶剂，如醚类溶剂(例如，四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二异丙醚、叔丁基甲基醚或二丁基醚)、脂肪烃溶剂(例如，己烷、庚烷或戊烷)、饱和脂环烃溶剂(例如，环己烷或环戊烷)或芳族溶剂(例如，甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯，或叔丁基苯)或它们的混合物。
[0450]
本文中未明确公开其合成路线的起始物质和试剂一般可购自商业来源或使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备。
[0451]
以下一般合成方案和实施例是出于进一步说明的目的而提供的，并且不意图限制要求保护的发明的范围。
[0452]
一般合成
[0453]
在以下一般方案中，变量r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、y、m、n和p描述于上文。
[0454]
方案1：中间体化合物的合成
[0455][0456]
可以从式4'溴苯胺化合物开始，通过首先在原甲酸三甲酯存在下与2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮反应得到式5'化合物来合成式8'中间体化合物。可以通过将式5'化合物在适当溶剂中暴露于高热以完成环化来合成式6'化合物。可以使用如氧氯化磷等试剂来完成式6'化合物的酚氧向相应氯化物部分的转化。然后可以使用适当碱和溶剂系统将所得式7'化合物与式3'化合物偶联，其中y'是亲核部分，如-oh、-sh、-soh、-so2h、-nh2或-nh((c
1-c6)烷基)，以产生式8'化合物。
[0457]
方案2：式3'化合物的合成
[0458][0459]
可以通过式1'化合物与式2'化合物之间的偶联反应来合成式3'化合物。适于这种转化的偶联试剂是本领域中众所周知的，并且包括edci、dcc、bop、hatu、hbtu和t3p等。
[0460]
方案3：式i化合物的合成
[0461][0462]
可以使用本领域技术人员已知的偶联化学通过使式8'化合物与式z硼化合物偶联而转化为式i化合物，其中环x可以是碳环，如3,3,4,4-四甲基硼杂环戊烷。完成这种类型的偶联的典型试剂是含钯配合物，如4-二叔丁基膦基-n,n-二甲基-苯胺；二氯钯([双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯钯(ii)]；pd(amphos)cl2)。
[0463]
实施例
[0464]
实验程序：
[0465]
实施例1：n-(4-氟苯基)-n-(4-羟基苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(3)
[0466][0467]
n-(4-氟苯基)-n-(4-羟基苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(3)：向化合物1(10g，45mmol，1当量)和化合物2(5.87g，53.8mmol，1.2当量)于dma(60ml)中的溶液中添加3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-n,n-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(edci)(10.31g，53.8mmol，1.2当量)。在20℃下剧烈搅拌混合物直至反应完成。将混合物倾倒至饱和nahco3水溶液(水性)(400ml)中，并且用etoac(4x100ml)萃取。用饱和nacl水溶液(100ml)洗涤合并的有机相，经无水(脱水)na2so4干燥并浓缩。获得呈深棕色固体状的化合物3(21g，粗)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.16(br s,1h),9.72(br s,1h),7.61(dd,2h),7.34(d,2h),7.13(t,2h)6.68(d,2h),1.42(s,4h)；c
17h15
fn2o3的ms(ei)，实测值314.9(mh+)。
[0468]
使用与用于在实施例1中制备化合物3相同的程序制备以下化合物：
[0469]
n-(3-氟-4-羟基苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(3a)：c
17h14
f2n2o3的ms(ei)，实测值333.4(mh+)。
[0470]
实施例2：n-(4-((7-溴喹啉-4-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)-环丙烷-1,1-二甲酰胺(8)
[0471][0472]
步骤1：5-(((3-溴苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(5)：将2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(10.1g，69.8mmol，1.2当量)于原甲酸三甲酯(96.8g，912mmol，100ml，15.7当量)中的混合物在105℃下搅拌1.5小时。然后添加3-溴苯胺(化合物4，10g，58mmol，6.33ml，1当量)并且搅拌所得混合物1小时。过滤所得悬浮液，并且用meoh洗涤固体并在真空下干燥。获得呈白色固体状的粗化合物5(17.5g，92％产率)并且未经进一步纯化即用于下一步骤中。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ11.28(br d,1h),8.69(d,1h),7.56-7.46(m,2h),7.44-7.33(m,1h),7.28(br d,1h),1.85(s,6h)。
[0473]
步骤2：7-溴喹啉-4-醇(6)：在230℃下向ph2o(90ml)中添加化合物5(16g，49.06mmol，1当量)并且搅拌混合物0.5小时。将反应混合物冷却至室温后倾倒至石油醚中。过滤所得沉淀物并且用石油醚洗涤。获得呈深棕色固体状的化合物6(6.1g，55.5％产率)，其未经进一步纯化即用于后续反应中。
[0474]
步骤3：7-溴-4-氯喹啉(7)：将含化合物6(2.0g，8.93mmol，1当量)的pocl3(4.9ml)在110℃下搅拌2小时。在减压下除去溶剂。缓慢添加二氯甲烷(dcm)(300ml)和冰水(200ml)。用水(2x100ml)、饱和nahco3水溶液(2x100ml)、饱和nacl水溶液洗涤所得混合物，
经无水na2so4干燥并浓缩。回收呈棕色固体状的粗化合物7(2.2g)并且未经进一步纯化即直接用于下一步骤。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.78(d,1h),8.32(d,1h),8.10(d,1h),7.73(m,1h),7.51(d,1h)；c9h5brcln的ms(ei)，实测值243.9(mh+)。
[0475]
步骤4：n-(4-((7-溴喹啉-4-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)-环丙烷-1,1-二甲酰胺(8)：将化合物7(2.9g，11.96mmol，1当量)、化合物3(4.5g，14.32mmol，1.20当量)和t-buok(2.67g，23.78mmol，1.99当量)于n,n-二甲亚砜(dmso)(20ml)中的混合物在100℃下搅拌1小时。将反应混合物在水(50ml)与乙酸乙酯(etoac)(2x20ml)之间分配。分离合并的有机相，用饱和nacl水溶液(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。通过快速硅胶色谱法(20g二氧化硅快速柱，洗脱液0-45％乙酸乙酯/石油醚梯度，20ml/min)纯化所得粗残留物，得到呈棕色固体状的化合物8(4.7g，75.5％产率)。c
26h19
brfn3o3的ms(ei)，实测值520.1(mh+)。
[0476]
实施例3：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(10)
[0477][0478]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(10)：将化合物8(100mg，0.19mmol，1当量)、化合物9(58mg，0.23mmol，1.2当量)、pd(ampphos)cl2(15mg，0.021mmol，0.015ml，0.11当量)、na2co3(61mg，0.57mmol，3.0当量)、水(0.5ml)和二噁烷(2.5ml)在微波反应管中合并。在微波照射下于150℃下加热密封管30分钟。用水(10ml)淬灭所得混合物并且用etoac(3x10ml)萃取。用饱和nacl水溶液(30ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩。通过制备型hplc(waters xbridge 150*25mm*5μm；([水(10mm nh4hco3)-mecn]；b％：40％-70％，10分钟)纯化粗残留物，得到呈白色固体状的化合物10(22.5mg，21％产率)。1h nmr(400mhz,d
6-dmso)δ10.20(br s,1h),10.07(br s,1h),8.64(br d,1h),8.42(s,1h),8.27(br d,1h),8.20(s,1h),8.13(s,1h),7.90(br d,1h),7.78(br d,2h),7.69-7.60(m,2h),7.26(br d,2h),7.15(m,2h),6.49(br d,1h),4.36-4.29(m,2h),3.75(m,2h),3.26(s,3h),1.48(s,4h)；c
32h28
fn5o4的ms(ei)，实测值565.9(mh+)。
[0479]
以类似于用于在实施例3中从化合物8合成化合物10的方法，用适当市售硼酸或酯替代化合物9来制备以下化合物。当用含有hcl水溶液的洗脱液进行制备型hplc纯化时回收盐酸盐。
[0480]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(11)。1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.61(d,1h),8.40(d,1h),8.23(s,1h),8.14(s,1h),8.06(s,1h),7.91(dd,1h),7.76(d,2h),7.59(dd,2h),7.27(d,2h),7.10(t,2h),6.61(d,1h),4.01(s,3h),1.66(s,4h)；c
30h24
fn5o3的ms(ei)，实测值522.2(mh+)。
[0481]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(12)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.49(s,1h),8.71(br s,1h),8.67(d,
1h),8.40(d,1h),8.15-8.26(m,3h),7.72(dd,1h),7.65(d,2h),7.43-7.50(m,2h),7.16-7.22(m,2h),7.01-7.09(m,2h),6.54(d,1h),1.74-1.77(m,2h),1.62-1.68(m,2h)；c
30h21
f4n5o3的ms(ei)，实测值576.1(mh+)。
[0482]
1-n-[4-[7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(13)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.42(s,1h),8.71-8.60(m,2h),8.39(d,1h),8.27-8.20(m,2h),8.12(s,1h),7.74(dd,1h),7.65(d,2h),7.51-7.44(m,2h),7.27(t,1h),7.19(d,2h),7.06(t,2h),6.54(d,1h),1.78-1.72(m,2h),1.69-1.64(m,2h)；c
30h22
f3n5o3的ms(ei)，实测值558.1(mh+)。
[0483]
1-n-[4-[7-[1-(2-氟乙基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(14)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.20(s,1h),10.06(s,1h),8.65(d,1h),8.49(s,1h),8.28(d,1h),8.22(d,1h),8.19(s,1h),7.91(dd,1h),7.72-7.81(m,2h),7.57-7.69(m,2h),7.22-7.31(m,2h),7.08-7.19(m,2h),6.50(d,1h),4.74-4.94(m,2h),4.42-4.57(m,2h),1.48(s,4h)；c
31h25
f2n5o3的ms(ei)，实测值554.1(mh+)。
[0484]
1-n-[4-[7-[1-(2,2-二氟乙基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(15)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.34(s,1h),10.05(s,1h),8.94(d,1h),8.61(s,1h),8.54(d,1h),8.36(s,1h),8.27(s,1h),8.20(dd,1h),7.93-7.82(m,2h),7.60-7.70(m,2h),7.45-7.31(m,2h),7.05-7.21(m,2h),6.84(d,1h),6.25-6.63(m,1h),4.89-4.61(m,2h),1.50(d,4h)；c
31h24
f3n5o3的ms(ei)，实测值572.1(mh+)。
[0485]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(16)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.33(s,1h),10.04(s,1h),8.95(d,1h),8.68(s,1h),8.55(d,1h),8.40-8.30(m,2h),8.22(d,1h),7.86(d,2h),7.67-7.63(m,2h),7.39(d,2h),7.16(t,2h),6.85(d,1h),5.28(q,2h),1.50(d,4h)；c
31h23
f4n5o3的ms(ei)，实测值590.0(mh+)。
[0486]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1-甲基吡唑-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(17)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.38(s,1h),10.08(s,1h),9.02(d,1h),8.68(d,1h),8.60(d,1h),8.42-8.39(m,1h),7.98-7.83(m,3h),7.71-7.59(m,2h),7.41(d,2h),7.15(t,2h),7.01(d,1h),6.91(d,1h),3.99(s,3h),1.50(d,4h)；c
30h24
fn5o3的ms(ei)，实测值522.0(mh+)。
[0487]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-[1-(2-羟乙基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(18)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.20(s,1h),10.07(s,1h),8.64(d,1h),8.42(s,1h),8.27(d,1h),8.20(s,1h),8.13(s,1h),7.91(d,1h),7.78(d,2h),7.69-7.61(m,2h),7.26(d,2h),7.15(t,2h),6.49(d,1h),4.98(t,1h),4.20(t,2h),3.86-3.76(m,2h),1.48(s,4h)；c
31h26
fn5o4的ms(ei)，实测值552.4(mh+)。
[0488]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-[1-(2-吗啉-4-基乙基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(19)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.40(s,1h),8.79(br s,1h),8.64(d,1h),8.34(d,1h),8.17(d,1h),7.94(d,2h),7.73(dd,1h),7.60-7.68(m,2h),7.46-7.52(m,2h),7.15-7.23(m,2h),7.01-7.10(m,2h),6.51(d,1h),4.33(t,2h),3.63-3.80(m,4h),2.89(t,2h),2.47-2.57(m,4h),1.72-1.76(m,2h),1.64-1.68(m,2h)；c
35h33
fn6o4的ms(ei)，实测值621.1(mh+)。
[0489]
1-n-[4-[7-(1-乙基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(20)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.20(s,1h),10.07(s,1h),8.65(d,1h),8.47(s,1h),8.28(d,1h),8.21(s,1h),8.12(s,1h),7.91(dd,1h),7.78(d,2h),7.65(dd,2h),7.26(d,2h),7.16(t,2h),6.50(d,1h),4.20(q,2h),1.48(s,4h),1.45(t,3h)；c
31h26
fn5o3的ms(ei)，实测值536.2(mh+)。
[0490]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1-丙-2-基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(21)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.38(s,1h),10.08(br s,1h),8.98(d,1h),8.64(s,1h),8.57(d,1h),8.36(d,1h),8.26(dd,1h),8.16(s,1h),7.89(d,2h),7.72-7.62(m,2h),7.47-7.35(m,2h),7.21-7.11(m,2h),6.87(d,1h),4.70-4.53(m,1h),1.53-1.46(m,10h)；c
32h28
fn5o3的ms(ei)，实测值550.1(mh+)。
[0491]
1-n-[4-[7-(1-环丙基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(22)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.32(s,1h),10.03(s,1h),8.92(d,1h),8.64(s,1h),8.52(d,1h),8.28-8.12(m,3h),7.85(d,2h),7.64(dd,2h),7.38(d,2h),7.16(t,2h),6.83(d,1h),3.89-3.81(m,1h),1.49(d,4h),1.14(s,2h),1.04(d,2h)；c
32h26
fn5o3的ms(ei)，实测值548.3(mh+)。
[0492]
1-n-[4-[7-(1-叔丁基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(23)。1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.59(d,1h),8.41-8.34(m,2h),8.14(s,1h),8.06(s,1h),7.93(d,1h),7.73(d,2h),7.60-7.52(m,2h),7.24(d,2h),7.07(t,2h),6.61-6.55(m,1h),1.67(s,9h),1.66-1.63(m,4h)；c
33h30
fn5o3的ms(ei)，实测值564.3(mh+)。
[0493]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-[1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(24)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.20(s,1h),10.06(s,1h),8.66(t,2h),8.32-8.28(m,2h),8.26(d,1h),7.95(d,1h),7.78(d,2h),7.65-7.63(m,2h),7.27(d,2h),7.16(t,2h),6.51(d,1h),5.67-5.60(m,1h),4.98(d,4h),1.48(s,4h)；c
32h26
fn5o4的ms(ei)，实测值564.2(mh+)。
[0494]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-(7-吡啶-3-基喹啉-4-基)氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(25)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.38(s,1h),10.08(s,1h),9.32(s,1h),9.08(d,1h),8.91(d,1h),8.76-8.66(m,3h),8.37(d,1h),8.02-7.93(m,1h),7.88(d,2h),7.71-7.61(m,2h),7.41(d,2h),7.16(t,2h),6.97(d,1h),1.49(br s,4h)；c
31h23
fn4o3的ms(ei)，实测值519.1(mh+)。
[0495]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-(7-吡啶-4-基喹啉-4-基)氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(26)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.34(s,1h),10.07(s,1h),9.11-8.93(m,3h),8.77(d,1h),8.67(d,1h),8.45-8.33(m,3h),7.86(d,2h),7.74-7.56(m,2h),7.38(d,2h),7.16(t,2h),6.91(d,1h),1.49(d,4h)；c
31h23
fn4o3的ms(ei)，实测值519.1(mh+)。
[0496]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-(7-嘧啶-5-基喹啉-4-基)氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(27)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.21(s,1h),10.05(s,1h),9.36(s,2h),9.27(s,1h),8.77(d,1h),8.50(s,1h),8.45(d,1h),8.12(br d,1h),7.79(br d,2h),7.70-7.58(m,2h),7.28(br d,2h),7.15(br t,2h),6.65(br d,1h),1.48(s,4h)；c
30h22
fn5o3的ms(ei)，实测值520.2(mh+)。
[0497]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-(7-哒嗪-4-基喹啉-4-基)氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰
胺(28)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.22(s,1h),10.05(s,1h),9.86(d,1h),9.37(d,1h),8.78(d,1h),8.62(d,1h),8.48(d,1h),8.25(dd,1h),8.19(dd,1h),7.79(d,2h),7.64(dd,2h),7.29(d,2h),7.15(t,2h),6.67(d,1h),1.48(s,4h)；c
30h22
fn5o3的ms(ei)，实测值520.2(mh+)。
[0498]
1-n-[4-[7-(5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(29)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.36(s,1h),10.06(s,1h),8.99(d,1h),8.54(d,1h),8.31(s,1h),8.22(s,1h),8.21-8.17(m,1h),7.90-7.82(m,2h),7.68-7.62(m,2h),7.43-7.38(m,2h),7.19-7.13(m,2h),6.87(d,1h),4.18(t,2h),3.24(t,2h),2.78-2.68(m,2h),1.53-1.46(m,4h)；c
32h26
fn5o3的ms(ei)，实测值548.1(mh+)。
[0499]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(2-甲基吡啶-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(30)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.23(s,1h),10.07(s,1h),8.76(d,1h),8.59(d,1h),8.48-8.39(m,2h),8.08(dd,1h),7.83-7.76(m,3h),7.72(d,1h),7.65(dd,2h),7.29(d,2h),7.16(t,2h),6.63(d,1h),2.59(s,3h),1.48(s,4h)；c
32h25
fn4o3的ms(ei)，实测值533.1(mh+)。
[0500]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(2-甲氧基吡啶-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(31)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.37(s,1h),10.06(s,1h),9.09(d,1h),8.73-8.58(m,2h),8.44-8.30(m,2h),7.88(d,2h),7.72-7.62(m,2h),7.51(dd,1h),7.41(d,2h),7.34(s,1h),7.17(t,2h),6.98(d,1h),3.96(s,3h),1.50(d,4h)；c
32h25
fn4o4的ms(ei)，实测值549.1(mh+)。
[0501]
1-n-[4-[7-(2,6-二甲基吡啶-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(32)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.35(s,1h),10.09(s,1h),9.01(d,1h),8.78(s,1h),8.69(d,1h),8.38-8.27(m,3h),7.86(d,2h),7.70-7.61(m,2h),7.38(d,2h),7.21-7.10(m,2h),6.90(d,1h),2.84(s,6h),1.55-1.45(m,4h)；c
33h27
fn4o3的ms(ei)，实测值547.1(mh+)。
[0502]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(2-氟吡啶-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(33)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.26(s,1h),10.06(s,1h),8.86(d,1h),8.56(s,1h),8.52(d,1h),8.42(d,1h),8.21(d,1h),7.93(br d,1h),7.85-7.78(m,3h),7.65(dd,2h),7.33(d,2h),7.16(t,2h),6.75(d,1h),1.49(s,4h)；c
31h22
f2n4o3的ms(ei)，实测值537.4(mh+)。
[0503]
1-n-[4-[7-(2-氰基吡啶-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(34)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.34(s,1h),10.07(s,1h),9.02(d,1h),8.95(d,1h),8.71-8.61(m,3h),8.39-8.25(m,2h),7.87(d,2h),7.66(dd,2h),7.38(d,2h),7.16(t,2h),6.92(d,1h),1.49(br s,4h)；c
32h22
fn5o3的ms(ei)，实测值544.1(mh+)。
[0504]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(35)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.34(s,1h),10.06(s,1h),9.32(s,1h),9.03(br d,1h),8.67(br d,1h),8.61(br s,2h),8.33(br d,1h),8.15(d,1h),7.87(br d,2h),7.69-7.63(m,2h),7.39(br d,2h),7.16(br t,2h),6.92(br d,1h),1.49(br s,4h)；c
32h22
f4n4o3的ms(ei)，实测值587.1(mh+)。
[0505]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(36)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.32(s,1h),10.06(s,1h),8.99(dd,2h),8.71-8.61(m,2h),8.43-8.35(m,2h),8.27(br d,1h),7.86(br d,2h),7.65(dd,2h),7.38(d,2h),7.16(t,2h),6.90(d,1h),1.49(s,4h)；c
32h22
f4n4o3的ms(ei)，实测值587.1(mh+)。
[0506]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(37)。1h nmr(400mhz,cd3od)δ9.35(s,1h),9.08-9.00(m,2h),8.87(d,1h),8.61(s,1h),8.41(d,1h),8.15(d,1h),7.87(d,2h),7.57(dd,2h),7.41(d,2h),7.17(d,1h),7.08(t,2h),2.92(s,3h),1.67(s,4h)；c
32h25
fn4o3的ms(ei)，实测值533.1(mh+)。
[0507]
1-n-[4-[7-(6-氨基吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(38)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.37(s,1h),10.08(s,1h),9.02(d,1h),8.67-8.60(m,2h),8.53(s,2h),8.45(dd,2h),8.25(br d,1h),7.88(d,2h),7.69-7.62(m,2h),7.39(d,2h),7.24(d,1h),7.18-7.12(m,2h),6.91(d,1h),1.53-1.46(m,4h)；c
31h24
fn5o3的ms(ei)，实测值534.1(mh+)。
[0508]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(39)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.93(br s,1h),10.36(s,1h),10.05(s,1h),9.12-9.02(m,2h),8.78(d,1h),8.67(d,1h),8.59(s,1h),8.39(d,1h),8.34(s,1h),7.88(d,2h),7.71-7.59(m,2h),7.42(d,2h),7.16(t,2h),6.95(d,1h),1.54-1.46(m,4h)；c
32h23
fn6o3的ms(ei)，实测值559.1(mh+)。
[0509]
1-n-[4-[7-(5-氰基吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(40)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.34(s,1h),10.05(s,1h),9.39(d,1h),9.18(d,1h),9.09-9.01(m,1h),8.93(t,1h),8.67(d,1h),8.61(br s,1h),8.34(br d,1h),7.87(d,2h),7.69-7.63(m,2h),7.39(d,2h),7.20-7.11(m,2h),6.96-6.90(m,1h),1.52-1.45(m,4h)；c
32h22
fn5o3的ms(ei)，实测值544.0(mh+)。
[0510]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(6-氟吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(41)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.37(s,1h),10.08(s,1h),9.05(d,1h),8.80(d,1h),8.66(d,1h),8.58-8.51(m,2h),8.31(dd,1h),7.90-7.86(m,2h),7.69-7.64(m,2h),7.46(dd,1h),7.43-7.38(m,2h),7.21-7.13(m,2h),6.94(d,1h),1.50(d,4h)；c
31h22
f2n4o3的ms(ei)，实测值537.0(mh+)。
[0511]
1-n-[4-[7-(6-氰基吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(42)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.35(s,1h),10.09(s,1h),9.30(d,1h),9.03(d,1h),8.69-8.62(m,2h),8.59(dd,1h),8.33(d,1h),8.28(d,1h),7.87(d,2h),7.65(dd,2h),7.38(d,2h),7.15(t,2h),6.91(d,1h),1.49(s,4h)；c
32h22
fn5o3的ms(ei)，实测值544.0(mh+)。
[0512]
1-n-[4-[7-(6-环丙基吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(43)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.37(s,1h),8.85(d,1h),8.69(d,2h),8.43(d,1h),8.27(s,1h),7.92(dd,1h),7.80(dd,1h),7.65(d,2h),7.47(dd,2h),7.29(s,1h),7.19(d,2h),7.06(t,2h),6.56(d,1h),2.17-2.06(m,1h),1.77-1.72(m,2h),1.69-1.65(m,2h),1.13-1.03(m,4h)；c
34h27
fn4o3的ms(ei)，实测值559.1(mh+)。
[0513]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(44)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.82(br s,1h),10.22(s,1h),10.08(s,1h),8.72(d,2h),8.44(d,1h),8.40(d,1h),8.33(s,1h),8.06(dd,1h),7.79(d,2h),7.65(dd,2h),7.56(t,1h),7.28(d,2h),7.16(t,2h),6.61-6.55(m,2h),1.48(s,4h)；c
33h24
fn5o3的ms(ei)，实测值558.1(mh+)。
[0514]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(5-氟吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(45)。1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.91(s,1h),8.71(d,1h),8.61-8.51(m,2h),8.33(d,1h),8.16(td,1h),8.03(dd,1h),7.77(d,2h),7.63-7.54(m,2h),7.28(d,2h),7.09(t,2h),6.71(d,1h),1.66(s,4h)；c
31h22
f2n4o3的ms(ei)，实测值537.1(mh+)。
[0515]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(5-甲基吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(46)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.28(s,1h),10.13(s,1h),8.95(s,1h),8.79(d,1h),8.55(s,1h),8.47(d,1h),8.41(s,1h),8.19(s,1h),8.09(d,1h),7.85(br d,2h),7.70(dd,2h),7.33(d,2h),7.21(t,2h),6.66(d,1h),2.48(s,3h),1.54(s,4h)；c
32h25
fn4o3的ms(ei)，实测值533.1(mh+)。
[0516]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(5-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(47)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.42(s,1h),8.71(d,1h),8.67(s,1h),8.64(d,1h),8.46(d,1h),8.37(d,1h),8.31(d,1h),7.83(dd,1h),7.66(d,2h),7.57-7.54(m,1h),7.50-7.45(m,2h),7.20(d,2h),7.06(t,2h),6.58(d,1h),3.96(s,3h),1.78-1.71(m,2h),1.70-1.64(m,2h)；c
32h25
fn4o4的ms(ei)，实测值549.1(mh+)。
[0517]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(48)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.39(s,1h),10.08(s,1h),9.41(s,1h),9.16(s,1h),9.12(d,1h),8.76-8.70(m,3h),8.46(dd,1h),7.89(d,2h),7.69-7.60(m,2h),7.46-7.41(m,2h),7.18-7.13(m,2h),7.01(d,1h),1.50(d,4h)；c
32h22
f4n4o3的ms(ei)，实测值587.1(mh+)。
[0518]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(6-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(49)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.33(s,1h),10.05(s,1h),8.95(d,1h),8.57-8.53(m,2h),8.45(s,1h)8.40-8.39(m,1h),8.24(d,1h),7.85(d,2h),7.70-7.60(m,2h),7.37(d,2h),7.16(t,3h),6.89-6.81(m,1h),3.71-3.60(m,4h),2.05(br,s,4h),1.48(d,4h)；c
35h30
fn5o3的ms(ei)，实测值588.1(mh+)。
[0519]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(6-丙-2-基氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(50)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.33(s,1h),10.05(s,1h),8.99(br d,1h),8.73(d,1h),8.58(d,1h),8.41(s,1h),8.26-8.21(m,2h),7.86(d,2h),7.65(dd,2h),7.38(d,2h),7.19-7.13(m,2h),6.98(d,1h),6.88(br d,1h),5.38-5.32(m,1h),1.49(br d,4h),1.35(d,6h)；c
34h29
fn4o4的ms(ei)，实测值577.1(mh+)。
[0520]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(6-羟基吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(51)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.00(s,1h),10.20(s,1h),10.06(s,1h),8.68(d,1h),8.31(d,1h),8.18(d,1h),8.07(dd,1h),7.98(s,1h),7.91(dd,1h),7.78(d,2h),7.64(dd,2h),7.26(d,2h),7.15(t,2h),6.55(d,1h),6.50(d,1h),1.47(s,4h)；c
31h23
fn4o4的ms(ei)，实测值535.1(mh+)。
[0521]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(2-羟基吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(52)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.96(s,1h),10.20(s,1h),10.06(s,1h),8.68(d,1h),8.46(s,1h),8.28(d,1h),8.02(dd,1h),7.90(dd,1h),7.78(d,2h),7.65(dd,2h),7.49(d,1h),7.26(d,2h),7.15(t,2h),6.57(d,1h),6.38(t,1h),1.47(s,4h)；c
31h23
fn4o4的ms(ei)，实测值535.1(mh+)。
[0522]
1-n-[4-[7-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(53)。c
31h25
fn4o4的ms(ei)，实测值537(mh+)。
[0523]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(2-甲基吡唑-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(54)。c
30h24
fn5o3的ms(ei)，实测值522(mh+)。
[0524]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-(7-苯基喹啉-4-基)氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(55)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.21(s,1h),10.06(s,1h),8.72(d,1h),8.39(d,1h),8.28(s,1h),8.00(d,1h),7.88(d,2h),7.78(d,2h),7.65(m,2h),7.56(m,2h),7.46(m,1h),7.27(d,2h),7.15(m,2h),6.59(d,1h),1.48(s,4h)；c
32h24
fn3o3的ms(ei)，实测值：518(mh+)。
[0525]
实施例4：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1,2-噁唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(57)。
[0526][0527]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1,2-噁唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(57)：在微波反应管中混合化合物8(200mg，0.38mmol，1当量)、化合物56(100mg，0.51mmol，1.3当量)、kf(35mg，0.60mmol，0.014ml，1.6当量)、pd(dppf)cl2(25mg，0.034mmol，0.09当量)、dmso(10ml)和水(0.6ml)。在微波反应器中于110℃下照射所得混合物60分钟。用饱和柠檬酸溶液淬灭反应混合物并且用etoac(3x15ml)萃取。用水(2x30ml)、饱和nacl水溶液洗涤合并的有机相，经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩。通过biotage combi flash(柱：agela 4g快速二氧化硅(cs)，40-60μm无定形硅胶，流动相：梯度45-50％etoac/石油醚；梯度时间：30分钟；流速：15ml/min)(tlc(石油醚/etoac＝1:1，rf＝0.6))纯化残留物，得到呈白色固体状的化合物57(42.2mg，21％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.46(s,1h),8.87(s,1h),8.74(s,1h),8.68(d,1h),8.62(br s,1h),8.41(d,1h),8.21(s,1h),7.63-7.72(m,3h),7.47(dd,2h),7.19(d,2h),7.06(t,2h),6.56(d,1h),1.72-1.79(m,2h),1.64-1.68(m,2h)；c
29h21
fn4o4的ms(ei)，实测值509.1(mh+)。
[0528]
实施例5：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1-哌啶-4-基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(60).
80％，9分钟)纯化残留物，得到呈白色固体状的化合物61(26.3mg，21％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.36(s,1h),8.8(s,1h),8.63(d,1h),8.31(d,1h),8.16(s,1h),8.13(s,1h),7.96(s,1h),7.86(s,1h),7.63(d,2h),7.49-7.46(m,2h),7.18(d,2h),7.07-7.02(m,2h),6.49(d,1h),4.23-4.16(m,1h),3.02-3.00(m,2h),2.35(s,3h),2.35-2.15(m,6h),1.73-1.66(m,4h)；c
35h33
fn6o3的ms(ei)，实测值605.1(mh+)。
[0535]
实施例7：1-n-[4-[7-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(62).
[0536][0537]
1-n-[4-[7-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(62)：在20-25℃下向化合物60(60mg，0.10mmol，1当量)于thf(5ml)中的混合物中一次性添加tea(0.03ml，0.22mmol，2.1当量)和乙酰氯(0.03ml，0.42mmol，4.1当量)。在20-25℃下搅拌混合物120分钟。将混合物倾倒至水(20ml)中并搅拌15分钟。用etoac(3x30ml)萃取水相。用饱和nacl水溶液(2x30ml)洗涤合并的有机相，经无水na2so4干燥并且在真空下浓缩。通过制备型hplc(柱：venusil asb phenyl250*50mm*10μm([水(0.05％hcl)-mecn]；b％：39％-69％，10分钟)纯化残留物，得到呈白色固体状的化合物62盐酸盐(40.3mg，62％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.30(s,1h),10.04(s,1h),8.87(s,1h),8.65(s,1h),8.48(d,1h),8.25(s,1h),8.20-8.09(m,2h),7.84(d,2h),7.67-7.63(m,2h),7.36(d,2h),7.16(t,2h),6.76(s,1h),4.51-4.48(m,2h),3.98-3.95(m,2h),2.80-2.74(m,1h),2.12-1.76(m,7h),1.49(d,4h)；c
36h33
fn6o4的ms(ei)，实测值633.2(mh+)。
[0538]
实施例8：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1h-三唑-5-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(65).
[0539][0540]
步骤1：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(2-三甲基硅烷基乙炔基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(63)：将化合物8(100mg，0.19mmol)、三甲基硅烷基乙炔(60mg，0.61mmol)、cui(2mg，0.01mmol)、pdcl2(pph3)2(10mg，0.014mmol)、et3n(0.5ml)和mecn
(3ml)在密封管中合并。在85℃下搅拌所得混合物24小时，然后冷却至室温。用etoac稀释混合物并过滤。用饱和nahco3水溶液洗涤滤液，浓缩，并且通过快速柱色谱法进一步纯化，得到化合物63(85mg，79％)。c
31h28
fn3o3si的ms(ei)，实测值：538(mh+)。
[0541]
步骤2：1-n-[4-(7-乙炔基喹啉-4-基)氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(64)：向化合物63(85mg，0.16mmol)于meoh(2ml)中的溶液中添加k2co3(100mg，0.72mmol)。在室温下搅拌所得混合物12小时。浓缩混合物，用etoac萃取并且用水洗涤。浓缩有机相并且通过快速柱色谱法纯化，得到化合物64(60mg，64％)。c
28h20
fn3o3的ms(ei)，实测值：466(mh+)。
[0542]
步骤3：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1h-三唑-5-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(65)：将化合物64(50mg，0.11mmol)和nan3(140mg，2.1mmol)于dmf(1.0ml)中的混合物在150℃下搅拌30分钟，然后冷却至室温。用水稀释混合物并且用etoac萃取。用5％licl水溶液洗涤有机相，浓缩并且通过快速柱色谱法和制备型hplc纯化，得到化合物65(1.8mg，3.3％)。c
28h21
fn6o3的ms(ei)，实测值：509(mh+)。
[0543]
实施例9：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1,3-噁唑-2-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(66).
[0544][0545]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1,3-噁唑-2-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(66)：将化合物8(50mg，0.096mmol，1当量)、三丁基(噁唑-2-基)锡烷(50mg，0.14mmol，1.45当量)、cui(4.0mg，0.021mmol，0.22当量)和pd(pph3)4(23mg，0.020mmol，0.21当量)添加至微波管中的二噁烷(3ml)中。在微波照射下于120℃下加热密封管2小时。添加饱和kf水溶液(30ml)并且在20℃下搅拌混合物1小时。添加nh3·
h2o(5ml)并且用etoac(3x20ml)萃取所得混合物。用饱和nacl水溶液(20ml)洗涤合并的有机萃取物，经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩。通过制备型tlc(sio2，石油醚:etoac＝1:3)纯化所得残留物，得到呈白色固体状的化合物66(17.1mg，35％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.23(s,1h),10.07(s,1h),8.77-8.76(d,1h),8.55(s,1h),8.48-8.46(m,1h),8.36(s,1h),8.25-8.22(m,1h),7.80-7.78(m,2h),7.67-7.63(m,2h),7.51(s,1h),7.30-7.28(m,2h),7.18-7.13(m,2h),6.65-6.64(d,1h),1.48(s,4h)；c
29h21
fn4o4的ms(ei)，实测值：509.1(mh+)。
[0546]
实施例10：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1h-吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(67).
[0547][0548]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1h-吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(67)：通过用于在实施例3中合成化合物10的相同方法合成化合物67。1h nmr
(400mhz,dmso-d6)δ13.12(s,1h),10.21(s,1h),10.08(s,1h),8.65(d,1h),8.48(s,1h),8.28(s,1h),8.26-8.25(m,1h),8.18(s,1h),7.97-7.94(m,1h),7.78(d,2h),7.67-7.63(m,2h),7.27(d,2h),7.16(t,2h),6.51(d,1h),1.48(m,4h)；c
29h22
fn5o3的ms(ei)，实测值：508.1(mh+)。
[0549]
实施例11：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1h-吡唑-5-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(68).
[0550][0551]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1h-吡唑-5-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(68)：将化合物8(500mg，0.96mmol，1当量)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(373mg，1.9mmol，2当量)、na2co3(306mg，2.9mmol，3当量)、pd(dppf)cl2(70mg，0.096mmol，0.10当量)于二噁烷(10ml)和水(1ml)中的混合物脱气并且用氮气吹扫三次。然后在氮气气氛下于75℃下搅拌混合物12小时。过滤所得混合物，并且将滤液逐滴添加至水(50ml)中。通过过滤收集所得白色固体，随后用meoh(5ml)湿磨。通过过滤收集所得固体，用meoh(3x0.5ml)洗涤并且在真空下干燥，得到呈浅黄色固体状的化合物68(400mg，82％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.62(s,0.2h),13.10(s,0.75h),10.20(s,1h),10.06(s,1h),8.67(d,1h),8.49-8.29(m,2h),8.22-8.01(m,1h),7.88(s,1h),7.78(br d,2h),7.64(dd,2h),7.27(d,2h),7.15(t,2h),6.99(s,1h),6.53(d,1h),1.47(s,4h)；c
29h22
fn5o3的ms(ei)，实测值：508.1(mh+)。
[0552]
实施例12：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(69).
[0553][0554]
步骤1：(4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基)硼酸(69a)：将含化合物8(500mg，0.96mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(488mg，1.9mmol，2当量)、koac(283mg，2.9mmol，3当量)和pd(dppf)cl2(35.2mg，0.048mmol，0.05当量)的二噁烷(10ml)脱气，然后在氮气气氛下加热至90℃持续3小时。然后将反应混合物倾倒至水(80ml)中并且用etoac(3x50ml)萃取。用饱和nacl水溶液(15ml)洗涤合并的有机萃取物，经无水na2so4干燥并且在真空中浓缩，得到呈深棕色胶状的粗化合物69a(400mg，86％产率)，其未
经进一步纯化即用于后续反应中。c
26h21
bfn3o5的ms(ei)，实测值：486.3(mh+)。
[0555]
步骤2：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1-甲基咪唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(69)：将含化合物69a(200mg，0.41mmol，1当量)、4-碘-1-甲基-咪唑(128mg，0.62mol，1.5当量)、cs2co3(403mg，1.2mmol，3当量)和pd(dppf)cl2·
dcm(16.8mg，0.021mmol，0.05当量)的二噁烷(6ml)和水(0.2ml)脱气，然后在氮气气氛下加热至100℃持续12小时。然后将反应混合物倾倒至水(30ml)中并且用etoac(3x30ml)萃取。用饱和nacl水溶液(10ml)洗涤合并的有机萃取物，经无水na2so4干燥并且在真空中浓缩。通过快速硅胶色谱法(12g二氧化硅快速柱，洗脱液0-5％meoh/dcm梯度，30ml/min)纯化所得残留物，继而通过制备型hplc(柱：boston prime c18 150*30mm*5μm，梯度：45-75％乙腈/水(0.05％氢氧化氨v/v)，流速：25ml/min)进一步纯化，得到呈白色固体状的化合物69(31.5mg，15％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.19(s,1h),10.06(br s,1h),8.63(br d,1h),8.33(s,1h),8.27(br d,1h),8.05(d,1h),7.89(s,1h),7.81-7.70(m,3h),7.68-7.60(m,2h),7.25(d,2h),7.15(t,2h),6.49(d,1h),3.73(s,3h),1.47(s,4h)；c
30h24
fn5o3的ms(ei)，实测值：522.1(mh+)。
[0556]
实施例13：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1h-咪唑-5-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(72).
[0557][0558]
步骤1：4-((7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉-4-基)氧基)苯胺(70)：在烧瓶中混合4-((7-氯喹啉-4-基)氧基)苯胺(271mg，1.0mmol)、b2pin2(380mg，1.5mmol)、koac(196mg，2.0mmol)、pd2(dba)3(22mg，0.024mmol)、xphos(23mg，0.05mmol)和1,4-二噁烷(5ml)。在氮气下于110℃下搅拌所得混合物10小时。冷却后，用etoac稀释混合物并且通过过滤。浓缩得到粗化合物70，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。可以按照abuza,s.等(abuzar,s.；dubey,r.；sharma,s.eur.j.med.chem.-chim.ther.1986,21,5-8)的程序制备4-((7-氯喹啉-4-基)氧基)苯胺。
[0559]
步骤2：4-((7-(1-三苯甲基-1h-咪唑-4-基)喹啉-4-基)氧基)苯胺(71)：在微波反应管中混合化合物70(362mg，1.0mmol)、4-溴-1-三苯甲基-1h-咪唑(390mg，1.0mmol)、na2co3(318mg，3.0mmol)、pd(amphos)cl2(71mg，0.10mmol)、1,4-二噁烷(5ml)和水(1.5ml)。在微波反应器中于150℃下照射所得混合物15分钟。冷却后，用etoac萃取混合物，并且用饱和nacl水溶液洗涤合并的etoac萃取物并浓缩。通过快速柱色谱法纯化粗产物，得到化合物71(100mg，18％产率)。
[0560]
步骤3：n-(4-氟苯基)-n-(4-((7-(1-三苯甲基-1h-咪唑-4-基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(72a)：向化合物71(100mg，0.18mmol)、化合物1(41mg，
0.18mmol)和diea(46mg，0.36mmol)于dcm(3ml)中的混合物中添加hatu(103mg，0.27mmol)。在室温下搅拌所得混合物10小时。然后浓缩混合物，并且在饱和nahco3水溶液中搅拌所得残留物。过滤所得固体，空气干燥并且未经进一步纯化即用于下一步骤中。
[0561]
步骤4：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1h-咪唑-5-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(72)：将粗化合物72a溶解于tfa/dcm(3ml/5ml)中并且添加et3sih(30mg，0.23mmol)。在室温下搅拌混合物直至反应完成。然后浓缩混合物，并且通过制备型hplc纯化所得残留物，得到化合物72(23mg，25％产率)。c
29h22
fn5o3的ms(ei)，实测值：508(mh+)。
[0562]
实施例14：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1,3,4-噁二唑-2-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(73).
[0563][0564][0565]
步骤1：4-羟基喹啉-7-甲酸甲酯(73a)：向圆底烧瓶中添加化合物6(5g，22mmol，1当量)、tea(22.6g，223mmol，31.1ml，10当量)、meoh(100ml)和dmso(20ml)。添加3-二苯基膦基丙基(二苯基)膦(1.84g，4.46mmol，0.2当量)和pd(oac)2(1.00g，4.46mmol，0.2当量)。将烧瓶用一氧化碳吹扫两次并且置于30psi一氧化碳下，同时在70℃下加热12小时。在减压下除去挥发性溶剂后，添加水。滤出所得沉淀物。用meoh(15ml)湿磨固体并过滤，得到呈棕色固体状的化合物73a(3.5g，66％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.01(br s,1h),8.23-8.17(m,2h),8.02(d,1h),7.81(dd,1h),6.13(d,1h),3.91(s,3h)。
[0566]
步骤2：4-氯喹啉-7-甲酸甲酯(73b)：通过类似于用于在实施例2步骤3中合成化合物7的方法合成化合物73b。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.98(d,1h),8.64(d,1h),8.35(d,1h),8.25(d,1h),7.94(d,1h),3.97(s,3h)。
[0567]
步骤3：4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-甲酸(73c)：向化合物73b(360mg，1.6mmol，1当量)于dmso(12ml)中的溶液中添加化合物3(510mg，1.6mmol，1当量)和t-buok(510mg，4.6mmol，2.8当量)。在80℃下加热混合物2小时。添加水(20ml)并且用dcm(3x25ml)萃取所得混合物。经无水na2so4干燥合并的有机萃取物并且在真空中浓缩。通过快速硅胶色谱法(12g二氧化硅快速柱，洗脱液0-100％etoac/石油醚梯度，30ml/min)纯化所得残留物，得到呈棕色固体状的化合物73c(60mg，6％产率)。c
27h20
fn3o5的ms(ei)，实测值：486.1(mh+)。
[0568]
步骤4：2-(4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-羰基)肼-1-甲酸叔丁酯(73d)：向化合物73c(60mg，0.12mmol，1当量)于dmf(3ml)中的溶液中添加n-氨基氨基甲酸叔丁酯(49mg，0.37mmol，3当量)、hatu(56.4mg，0.15mmol，1.2当量)和diea(47.9mg，0.37mmol，0.064ml，3当量)。在20℃下搅拌混合物15小时。添加水(20ml)并且用dcm(3x25ml)萃取所得混合物。经无水na2so4干燥合并的有机萃取物并且在真空中浓缩。通过快速硅胶色谱法(12g二氧化硅快速柱，洗脱液0-100％etoac/石油醚梯度，30ml/min)纯化所得残留物，得到呈红色固体状的化合物73d(70mg，76％产率)。c
32h30
fn5o6的ms(ei)，实测值：600.2(mh+)。
[0569]
步骤5：n-(4-氟苯基)-n-(4-((7-(肼羰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(73e)：向化合物73d(70mg，0.12mmol，1当量)于dcm(2ml)中的溶液中添加tfa(133mg，1.2mmol，0.086ml，10当量)。在15℃下搅拌混合物4小时。在真空下浓缩混合物，得到呈黄色油状的粗化合物73e三氟乙酸盐(71mg，79％产率)。c
27h22
fn5o4的ms(ei)，实测值：500.1(mh+)。
[0570]
步骤6：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1,3,4-噁二唑-2-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(73)：向化合物73e(70mg，0.14mmol，1当量)于二乙氧基甲氧基乙烷(104mg，0.70mmol，0.12ml，5当量)中的溶液中添加ptsa(4.83mg，0.028mmol，0.2当量)。在120℃下加热混合物1小时。在真空下浓缩混合物。通过制备型tlc(石油醚/etoac＝1/1)纯化所得残留物，继而用mecn/meoh(5ml/1ml)湿磨，得到呈棕色固体状的化合物73(18.6mg，25％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.21(s,1h),10.05(s,1h),9.47(s,1h),8.79(d,1h),8.59(d,1h),8.53(d,1h),8.25(dd,1h),7.78(d,2h),7.66-7.58(m,2h),7.29(d,2h),7.14(t,2h),6.68(d,1h),1.46(s,4h)；c
28h20
fn5o4的ms(ei)，实测值：510.1(mh+)。
[0571]
实施例15：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1h-咪唑-2-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(74).
[0572][0573]
步骤1：向4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-甲酸甲酯(74a)：向化合物73b(500mg，2.3mmol，1当量)于dmf(5ml)中的溶液中添加化合物3(851mg，2.7mmol，1.2当量)和cs2co3(1.47g，4.5mmol，2当量)。在100℃下加热混合物3小时。添加水(20ml)并且用dcm(3x25ml)萃取反应混合物。经无水na2so4干燥合并的有机萃取物并且在真空中浓缩。通过快速硅胶色谱法(12g二氧化硅快速柱，洗脱液10％dcm/meoh醚梯度，30ml/min)纯化所得残留物，得到呈棕色固体状的化合物74a(420mg，34％产率)。c
28h22
fn3o5的ms(ei)，实测值：500.1(mh+)。
[0574]
步骤2：n-(4-氟苯基)-n-(4-((7-(羟甲基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二
甲酰胺(74b)：在20℃下向lialh4(68.4mg，1.8mmol，3当量)于thf(8ml)中的溶液中添加含化合物74a(300mg，0.6mmol，1当量)的thf(2ml)。在25℃下搅拌混合物2小时。添加na2so4·
10h2o(50mg)并且过滤所得混合物。经无水na2so4干燥滤液并且在真空中浓缩，得到呈棕色固体状的粗化合物74b(120mg，36％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.39(s,1h),8.77(br s,1h),8.64(d,1h),8.34(d,1h),8.07(s,1h),7.66-7.54(m,3h),7.54-7.40(m,1h),7.17(d,2h),7.06(t,2h),6.53(d,1h),4.94(s,2h),3.49(s,1h),1.80-1.70(m,4h)。
[0575]
步骤3：n-(4-氟苯基)-n-(4-((7-甲酰基喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(74c)：向化合物74b(120mg，0.25mmol，1当量)于dcm(5ml)中的溶液中添加mno2(221mg，2.55mmol，10当量)。在20℃下搅拌混合物3.5小时。过滤混合物并且在真空中浓缩，得到呈棕色固体状的粗化合物74c(80mg，60％产率)。c
27h20
fn3o5的ms(ei)，实测值：470.1(mh+)。
[0576]
步骤4：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1h-咪唑-2-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(74)：向化合物74c(80mg，0.17mmol，1当量)于meoh(5ml)中的混合物中添加28％nh3·
h2o(725mg，5.8mmol，0.80ml，34当量)和乙二醛(49.4mg，0.85mmol，0.044ml，5当量)。在60℃下搅拌混合物3小时。浓缩反应混合物并且通过制备型hplc(durashell 150*25mm*5μm([水(0.05％氢氧化氨v/v)-mecn]；b％：30％-70％，10分钟)纯化所得残留物，得到呈灰白色固体状的化合物74(40.3mg，44％产率)。1h nmr (400mhz,dmso-d6)δ12.88(br s,1h),10.22(s,1h),10.07(s,1h),8.70(d,1h),8.57(s,1h),8.41-8.35(m,1h),8.32-8.25(m,1h),7.79(d,2h),7.65(dd,2h),7.37(s,1h),7.29(d,2h),7.16(t,3h),6.56(d,1h),1.48(s,4h)；c
29h22
fn5o3的ms(ei)，实测值：508.0(mh+)。
[0577]
实施例16：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1-甲基咪唑-2-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(75).
[0578][0579]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1-甲基咪唑-2-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(75)：从化合物70和2-溴-1-甲基-1h-咪唑开始，通过用于在实施例13中从化合物70和4-溴-1-三苯甲基-1h-咪唑分2个步骤合成化合物72a的相同方法分2个步骤合成化合物75。c
30h24
fn5o3的ms(ei)，实测值：522(mh+)。
[0580]
实施例17：n-(4-氟苯基)-n-(4-((7-碘-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(76d).
[0581][0582]
n-(4-氟苯基)-n-(4-((7-碘-6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(76d)：从3-碘-4-甲氧基苯胺开始，通过用于在实施例2中从3-溴苯胺分4个步骤合成化合物8的相同方法，分4个步骤合成化合物76d。c
27h21
fin3o4的ms(ei)，实测值：597.9(mh+)。
[0583]
实施例18：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[6-甲氧基-7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(76).
[0584][0585]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[6-甲氧基-7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(76)：通过用于在实施例3中合成化合物10的相同方法合成化合物76。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.19(s,1h),10.05(s,1h),8.51(d,1h),8.34(s,1h),8.23(s,1h),8.12(s,1h),7.78(d,2h),7.67-7.60(m,3h),7.30-7.22(m,2h),7.15(t,2h),6.48(d,1h),4.04(s,3h),3.92(s,3h),1.48(s,4h)；c
31h26
fn5o4的ms(ei)，实测值：522.0(mh+)。
[0586]
实施例19：7-溴-4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-6-甲酸甲酯(77d).
[0587][0588]
7-溴-4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-6-甲酸甲酯(77d)：从4-氨基-2-溴苯甲酸甲酯开始，以类似于用于在实施例2中从3-溴苯胺分4个步骤合成化合物8的方式分4个步骤合成化合物77d。在步骤4的变型中，cs2co3替代t-buok，dmf替代dmso，并且在60℃的较低温度下进行反应。c
28h21
brfn3o5的ms(ei)，实测值：579.9(mh+)。
[0589]
实施例20：n-(4-((7-溴-6-(甲基氨甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(77e).
[0590][0591]
n-(4-((7-溴-6-(甲基氨甲酰基)喹啉-4-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(77e)：在25℃下向化合物77d(250mg，0.41mmol，1当量)于thf(5ml)中的混合物中添加含25％menh2的etoh(255mg，2.0mmol，5当量)，继而在60℃下于搅拌下加热36小时。冷却所得反应混合物，然后浓缩。通过硅胶快速色谱法(etoac/石油醚＝0-80％)纯化所得残留物，得到呈黄色固体状的化合物77e(100mg，40％产率)。c
28h22
brfn4o4的ms(ei)，实测值：579.0(mh+)。
[0592]
实施例21：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[6-(甲基氨甲酰基)-7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(77).
[0593][0594]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[6-(甲基氨甲酰基)-7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(77)：通过用于在实施例3中合成化合物10的相同方法合成化合物77。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.32(s,1h),10.04(s,1h),8.93(d,1h),8.68-8.62(m,1h),8.35(s,1h),8.24(s,1h),8.09(s,1h),7.85(d,2h),7.80(s,1h),7.65(dd,2h),7.34(d,2h),7.16(t,2h),6.82(d,1h),3.93(s,3h),2.81(d,3h),1.48(d,4h)；c
32h27
fn6o4的ms(ei)，实测值：579.1(mh+)。
[0595]
实施例22：7-溴-4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-6-甲酸甲酯(78d).
[0596][0597]
7-溴-4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-6-甲酸甲酯(77d)：从3-碘-4-甲基苯胺开始，以类似于用于在实施例2中从3-溴苯胺分4个步骤合成化合物8的方式分4个步骤合成化合物78d。在步骤4的变型中，cs2co3替代t-buok，dma替代dmso，并且在80℃的较低温度下进行反应。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.20(s,1h),10.05(s,1h),8.61(d,1h),8.54(s,1h),8.23(s,1h),7.77(d,2h),7.67-7.61(m,2h),7.28-7.22
(m,2h),7.17-7.13(m,2h),6.56(d,1h),2.60(s,3h),1.47(s,4h)；c
27h21
fin3o3的ms(ei)，实测值：581.8(mh+)。
[0598]
实施例23：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[6-甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(78).
[0599][0600]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[6-甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(78)：通过用于在实施例3中合成化合物10的相同方法合成化合物78。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.50(s,1h),8.89(s,1h),8.58(d,1h),8.18(s,1h),8.04(s,1h),7.76(s,1h),7.61-7.64(m,3h),7.45-7.47(m,2h),7.04-7.06(m,2h),7.15-7.18(m,2h),6.49(d,1h),4.00(s,3h),2.61(s,3h),1.64-1.73(s,4h)；c
31
h26fn5o3的ms(ei)，实测值：536.1(mh+)。
[0601]
实施例24：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1-甲基磺酰基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(79).
[0602][0603]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1-甲基磺酰基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(79)：在0℃下向化合物67(65mg，0.13mmol，1当量)于dcm(2ml)中的溶液中添加tea(0.47mol，0.065ml，3.6当量)和甲磺酰氯(0.22mmol，0.017ml，1.7当量)。在27-32℃下搅拌反应混合物5小时。浓缩反应物，并且用水(10ml)稀释所得残留物并用etoac(2x15ml)萃取。用饱和nacl水溶液(20ml)洗涤合并的有机萃取物，经无水na2so4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(etoac/石油醚)纯化所得残留物，继而通过制备型hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5μm([水(0.05％hcl)-mecn]；b％：37％-67％，10分钟)进一步纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物79盐酸盐(19.8mg，24％产率)。
[0604]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.33(s,1h),10.05(s,1h),9.16(s,1h),8.96(d,1h),8.71(s,1h),8.57(d,1h),8.49(s,1h),8.40-8.33(m,1h),7.85(d,2h),7.68-7.57(m,2h),7.38(d,2h),7.15(t,2h),6.87(d,1h),3.67(s,3h),1.49(d,4h)；c
30h24
fn5o5s的ms(ei)，实测值：586.3(mh+)。
[0605]
实施例25：1-((4-((7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)-环丙烷-1-甲酸(80d).
[0606][0607]
步骤1：7-溴-4-(4-硝基苯氧基)喹啉(80a)：将化合物7(5.0g，20.6mmol，1当量)和4-硝基苯酚(3.44g，24.7mmol，1.2当量)于ph2o(50ml)中的混合物在140℃下搅拌24小时。冷却至室温后，通过过滤收集所得沉淀物并且用石油醚(3x20ml)洗涤。将所得固体悬浮于石油醚(100ml)中并且搅拌10分钟，过滤并干燥，得到呈白色固体状的化合物80a(7.20g，81％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.00-8.93(m,1h),8.47-8.38(m,3h),8.34-8.26(m,1h),7.99-7.92(m,1h),7.64-7.57(m,2h),7.14-7.09(m,1h)；c
15
h9brn2o3的ms(ei)，实测值：344.8(mh+)。
[0608]
步骤2：7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-(4-硝基苯氧基)喹啉(80b)：在氮气气氛下于25℃下向化合物80a(6.70g，15.53mmol，1当量)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(3.88g，18.6mmol，1.2当量)和na2co3(4.94g，46.6mmol，3当量)于1,4-二噁烷(90ml)和水(15ml)中的混合物中添加pd(amphos)cl2(1.32g，1.9mmol，1.32ml，0.12当量)。在氮气下于90-110℃下搅拌所得混合物1小时。冷却后，浓缩混合物，并且将所得残留物悬浮于水(150ml)中并用etoac(2x60ml)和dcm(2x60ml)萃取。经无水na2so4干燥合并的有机萃取物并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(meoh/dcm＝0-5％)纯化所得残留物，得到呈红色固体状的化合物80b(4.20g，55％产率)。c
19h14
n4o3的ms(ei)，实测值：347.0(mh+)。
[0609]
步骤3：4-((7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-4-基)氧基)苯胺(80c)：在25℃下向化合物80b(4.20g，8.5mmol，1当量)和nh4cl(6.81g，127mmol，15当量)于etoh(80ml)和水(20ml)中的混合物中添加铁(4.74g，85mmol，10当量)。在70℃下搅拌所得混合物1小时。冷却后，过滤混合物并且在减压下浓缩滤液。将所得残留物悬浮于水(50ml)和etoac(20ml)中并搅拌10分钟。通过过滤收集所得沉淀物，得到呈黄色固体状的化合物80c(1.30g，46％产率)，其未经进一步纯化即用于后续反应中。c
19h16
n4o的ms(ei)，实测值：316.9(mh+)。
[0610]
步骤4：1-((4-((7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)-环丙烷-1-甲酸(80d)：在25℃下向环丙烷-1,1-二甲酸(905mg，6.6mmol，2当量)于乙酸异丙酯(5ml)中的混合物中添加socl2(825mg，6.9mmol，0.50ml，2.1当量)，并且在25℃下搅拌混合物4小时。将这种混合物添加至化合物80c(1.10g，3.3mmol，1.0当量)和三乙胺(702mg，6.9mmol，0.96ml，2.1当量)于乙酸异丙酯(20ml)中的混合物中。在25℃下搅拌所得混合物2小时。用naoh水溶液(5n，10ml)淬灭反应物并且分离所得相。用5n naoh水溶液萃取有机相。用庚烷(15ml)洗涤合并的碱性萃取物，随后用30％hcl水溶液酸化，得到浆液。通过过滤收集所得沉淀物，用dcm(80ml)和水(50ml)稀释，用1n naoh溶液碱化直至ph＝8并且用dcm
(3x30ml)洗涤。用hcl水溶液(5m)酸化水相直至ph＝3。过滤所得沉淀物并干燥，得到呈浅黄色固体状的化合物80d(500mg，35％产率)。c
24h20
n4o4的ms(ei)，实测值：429.0(mh+)。
[0611]
实施例26：1-(5-氟-2-甲基-2,3-二氢吲哚-1-羰基)-n-[4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1-甲酰胺(80).
[0612][0613]
1-(5-氟-2-甲基-2,3-二氢吲哚-1-羰基)-n-[4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1-甲酰胺(80)：向化合物80d(80mg，0.19mmol，1当量)于dmf(2ml)中的溶液中添加hatu(85.2mg，0.22mmol，1.2当量)和diea(72.4mg，0.56mmol，0.098ml，3当量)，并且在20℃下搅拌所得混合物30分钟。添加5-氟-2-甲基-吲哚啉(33.9mg，0.22mmol，1.2当量)，在20℃下继续搅拌12小时。将反应混合物倾倒至水(30ml)中并且用dcm(3x20ml)萃取。用饱和nacl水溶液(10ml)洗涤合并的有机萃取物并浓缩。通过制备型hplc(柱：boston prime c18 150*30mm*5μm，梯度：47-67％乙腈/水(0.05％氢氧化氨v/v)，流速：25ml/min)纯化所得残留物，得到呈灰白色固体状的化合物80(27.5mg，26％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.62(d,1h),8.32(d,1h),8.25(br s,1h),8.16(d,1h),7.94(s,1h),7.80(s,1h),7.71(dd,1h),7.57(br d,2h),7.15(d,2h),6.99-6.89(m,2h),6.48(d,1h),4.94(五重峰,1h),4.00(s,3h),3.35(br dd,1h),2.63(br d,1h),1.65-1.62(m,2h),1.50-1.44(m,1h),1.36-1.26(m,4h)；c
33h28
fn5o3的ms(ei)，实测值：562.4(mh+)。
[0614]
以类似于用于在实施例26中从化合物80d合成化合物80的方法，用适当市售胺或苯胺替代5-氟-2-甲基-吲哚啉来制备以下化合物：
[0615]
1-(5-氟-2,3-二氢吲哚-1-羰基)-n-[4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1-甲酰胺(81)：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.63(d,1h),8.32(d,1h),8.16(d,1h),8.12-7.98(m,2h),7.95(s,1h),7.80(s,1h),7.71(dd,1h),7.60(d,2h),7.19-7.12(m,2h),6.97-6.90(m,2h),6.47(d,1h),4.28(t,2h),4.01(s,3h),3.20(t,2h),1.66(br d,2h),1.42(br d,2h)；c
32h26
fn5o3的ms(ei)，实测值：548.4(mh+)。
[0616]
1-n'-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-1-n-[4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(82)：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.61(s,1h),8.64(d,1h),8.34(d,1h),8.16(d,1h),7.95(s,1h),7.81(s,1h),7.72(dd,1h),7.67(d,2h),7.27-7.25(m,1h),7.17(d,2h),6.84(d,2h),6.50(d,1h),4.01(s,3h),2.24(s,6h),1.96-1.91(m,2h),1.61-1.59(m,2h)；c
32h28
fn5o3的ms(ei)，实测值：550.1(mh+)。
[0617]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n'-甲基-1-n-[4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(82a)：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.65(d,1h),8.41(s,1h),8.34(d,1h),8.17(d,1h),7.96(s,1h),7.81(s,1h),7.73(dd,1h),7.57(d,2h),7.22-7.06(m,6h),6.51(d,1h),4.01(s,3h),3.39(s,3h),1.39-1.32(m,2h),1.16-1.10(m,2h)；c
31h26
fn5o3的ms(ei)，实测值：536.1(mh+)。
[0618]
实施例27：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-(7-吡咯烷-3-基喹啉-4-基)氧苯基]环丙
烷-1,1-二甲酰胺(83).
[0619][0620]
步骤1：3-(4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基)-2,5-二氢-1h-吡咯-1-甲酸叔丁酯(83a)：通过用于在实施例3中合成化合物10的相同方法合成化合物83a。c
35h33
fn4o5的ms(ei)，实测值：609.4(mh+)。
[0621]
步骤2：3-(4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(83b)：在氮气下向化合物83a(180mg，0.30mmol，1当量)于meoh(5ml)中的溶液中添加10％pd/c(20mg)。将悬浮液在真空下脱气并且用氢气吹扫数次。在氢气(15psi)下于20-25℃下搅拌混合物16小时。过滤反应混合物并且在真空中浓缩，得到呈深棕色固体状的化合物83b(130mg，72％产率)。c
35h35
fn4o5的ms(ei)，实测值：611.4(mh+)。
[0622]
步骤3：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-(7-吡咯烷-3-基喹啉-4-基)氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(83)：在20-25℃下向化合物83b(130mg，0.21mmol，1当量)于dcm(3ml)中的溶液中逐滴添加tfa(1ml)。在20-25℃下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩混合物并且通过制备型hplc(柱：phenomenex gemini-nx 150*30mm*5μm([水(0.04％nh3h2o+10mm nh4hco3)-mecn]；b％：47％-77％，8分钟)纯化所得残留物，得到呈黄色固体状的化合物83(15mg，14％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.34(s,1h),8.78(s,1h),8.63(d,1h),8.28(d,1h),7.91(s,1h),7.62(d,2h),7.49-7.47(m,3h),7.16(d,2h),7.06(d,2h),6.51-6.48(m,1h),3.47-3.44(m,2h),3.24-2.98(m,3h),2.39-2.31(m,1h),2.03-2.01(m,1h),1.68-1.65(m,4h)；c
30h27
fn4o3的ms(ei)，实测值：511.2(mh+)。
[0623]
实施例28：1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(84a).
[0624][0625]
1-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(84a)：向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(500mg，2.6mmol，1当量)于dmf(3ml)中的溶液中添加k2co3(712mg，5.2mmol，2当量)和2-氯-2,2-二氟-乙酸乙酯(490mg，3.1mmol，0.39ml，1.2当量)。在60℃下搅拌混合物16小时。浓缩反应混合物，并且在20℃下用mecn湿磨所得残留物30分钟。过滤所得固体，并且浓缩滤液，得到呈黄色油状的化合物84a(500mg，80％产率)，其未经进一步纯化即用于后续反应中。
(240mg，1.1mmol，3.05当量)和pd(dppf)cl2(30mg，0.041mmol，0.11当量)。在100℃下搅拌混合物16小时。将反应混合物倾倒至水(50ml)中并且搅拌15分钟。用etoac(3x50ml)萃取所得水性混合物。用饱和nacl水溶液(2x50ml)洗涤合并的有机萃取物，用无水na2so4干燥并且在真空中浓缩。通过制备型hplc(柱：phenomenex gemini-nx150*30mm*5μm([水(0.04％nh3h2o+10mm nh4hco3)-mecn]；b％：59％-69％，8分钟)纯化所得残留物，得到呈白色固体状的化合物86(16.1mg，8％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.21(s,1h),10.06(s,1h),8.71(d,1h),8.51(s,1h),8.48(s,1h),8.40(d,1h),8.15-8.13(m,1h),7.79(d,2h),7.65(dd,2h),7.28(d,2h),7.16(t,2h),6.58(d,1h),4.27(s,3h),1.48(s,4h)；c
29h23
fn6o3的ms(ei)，实测值523.2(mh+)。
[0635]
实施例32：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(4-甲基咪唑-1-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(87).
[0636][0637]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(4-甲基咪唑-1-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(87)：将含化合物8(100mg，0.19mmol，1当量)、4-甲基-1h-咪唑(20.0mg，0.24mmol，1.3当量)、pd2(dba)3(4.0mg，0.004mmol，0.02当量)、me4tbuxphos(6.0mg，0.012mmol，0.06当量)和k3po4(82mg，0.39mmol，2.0当量)的甲苯(5ml)和二噁烷(1ml)脱气，然后在氮气气氛下加热至120℃持续2小时。用水(10ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3x10ml)萃取。用饱和nacl水溶液(30ml)洗涤合并的有机萃取物，经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法(12g二氧化硅快速柱，洗脱液0-6％meoh/dcm，20ml/min)纯化所得残留物，得到呈黄色固体状的化合物87(79.5mg，78％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.21(s,1h),10.06(s,1h),8.72(d,1h),8.47-8.33(m,2h),8.23(d,1h),7.99(m,1h),7.79(d,2h),7.73(s,1h),7.64(m,2h),7.28(d,2h),7.15(t,2h),6.57(d,1h),2.21(s,3h),1.48(s,4h)；c
30h24
fn5o3的ms(ei)，实测值522.1(mh+)。
[0638]
实施例33：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-[氧杂环戊烷-3-基]喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺，对映体1(88)和对映体2(89)。
[0639][0640]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-[氧杂环戊烷-3-基]喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺，对映体1(88)和对映体2(89)：在氮气氛下向化合物95(90mg，0.18mmol，1当量)于thf(50ml)中的溶液中添加10％pd/c(100mg，0.18mmol，1当量)。将悬浮液在真空下脱气并且用氢气吹扫数次。在氢气(15psi)下于20-25℃下搅拌混合物3小时。过滤反应混合物并且浓缩滤液。通过制备型hplc(柱：phenomenex gemini-nx 150*30mm*5um([水(0.04％nh3h2o+10mm nh4hco3)-mecn]；b％：47％-77％，8分钟)纯化所得残留物，随后通过sfc(柱：
daicel chiralpak as-h(250mm*30mm*5μm)([0.1％nh3·
h2o etoh]；b％：40％-40％，分钟)纯化，得到分离的对映体，呈白色固体状的化合物88(7.3mg，8％产率)和化合物89(11.1mg，12％产率)。已经初步地指定立体化学；目前尚未确定绝对立体化学。化合物88：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.38(s,1h),8.65(s,2h),8.34(d,1h),7.97(s,1h),7.64(d,2h),7.48-7.45(m,3h),7.17(d,2h),7.06(d,2h),6.54(d,1h),4.27-4.15(m,2h),3.87-3.99(m,2h),3.85-3.65(m,1h),2.50-2.47(m,1h),2.18-2.16(m,1h),1.76-1.73(m,2h),1.67-1.64(m,2h)；c
30h26
fn3o4的ms(ei)，实测值：512.0(mh+)。化合物89：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.40(s,1h),8.67(s,1h),8.65(s,1h),8.33(d,1h),7.97(s,1h),7.64(d,2h),7.48-7.45(m,3h),7.17(d,2h),7.06(d,2h),6.54(d,1h),4.28-4.15(m,2h),3.99-3.87(m,2h),3.85-3.65(m,1h),2.53-2.48(m,1h),2.19-2.12(m,1h),1.75-1.73(m,2h),1.67-1.64(m,2h)；c
30h26
fn3o4的ms(ei)，实测值：511.9(mh+)。
[0641]
实施例34：1-n-[4-[7-(3-氨基-1h-吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(90).
[0642][0643]
步骤1：3-氨基-4-溴-1h-吡唑-1-甲酸叔丁酯(90a)：在氮气气氛下于15-20℃下向4-溴-1h-吡唑-3-胺(200mg，1.2mmol，1当量)和碳酸叔丁氧羰基叔丁酯(324mg，1.5mmol，1.2当量)于thf(5ml)中的混合物中一次性添加dmap(40mg，0.33mmol，0.26当量)。在15-20℃下搅拌混合物120分钟。将反应混合物倾倒至水(50ml)中并且用dcm(3x50ml)萃取。经无水na2so4干燥合并的有机萃取物并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/etoac＝5/1)纯化所得残留物，得到呈白色固体状的化合物90a(170mg，52％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.87(s,1h),4.16(s,2h),1.61(s,9h)；c8h
12
brn3o2的ms(ei)，实测值163.6(mh+(-boc))。
[0644]
步骤2：1-n-[4-[7-(3-氨基-1h-吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(90)：在氮气气氛下于15-20℃下向化合物69a(80mg，0.16mmol，1当量)和化合物90a(52mg，0.20mmol，1.2当量)于二噁烷(5ml)和水(1ml)中的混合物中一次性添加pd(dppf)cl2(12mg，0.016mmol，0.10当量)和k2co3(46mg，0.33mmol，2.0当量)。在100℃下搅拌混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物，然后倾倒至水(50ml)中。用etoac(3x50ml)萃取所得水性混合物。用饱和nacl水溶液(2x20ml)洗涤合并的有机萃取物，经无水na2so4干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(dcm/meoh＝10/1)纯化所得残留物，得到呈棕色固体状的化合物90(15.2mg，15％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.94(s,1h),10.19(s,1h),10.06(s,1h),8.63(d,1h),8.23(s,1h),7.87-8.16(m,3h),7.77(d,2h),7.65(t,2h),7.25(d,2h),7.16(t,2h),6.48(d,1h),5.44(s,1h),4.79(s,1h),1.48(s,4h)；c
29h23
fn6o3的ms(ei)，实测值523.0(mh+)。
[0645]
实施例35：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(3-甲基吡唑-1-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(91).
[0646][0647]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(3-甲基吡唑-1-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(91)：通过用于在实施例32中合成化合物87的相同方法，用3-甲基-1h-吡唑替代实施例32中的4-甲基-1h-咪唑来合成化合物91。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.22(s,1h),10.08(s,1h),8.71-8.66(m,2h),8.40(d,1h),8.36(d,1h),8.23-8.19(m,1h),7.79(d,2h),7.67-7.61(m,2h),7.28(d,2h),7.15(t,2h),6.53(d,1h),6.44(d,1h),2.33(s,3h),1.48(s,4h)；c
30h24
fn5o3的ms(ei)，实测值522.5(mh+)。
[0648]
实施例36：3-(4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基)-2,5-二氢-1h-吡咯-1-甲酸叔丁酯(92a).
[0649][0650]
3-(4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基)-2,5-二氢-1h-吡咯-1-甲酸叔丁酯：通过用于在实施例3中合成化合物10的相同方法合成化合物92a。c
35h33
fn4o5的ms(ei)，实测值：609.4(mh+)。
[0651]
实施例37：1-n-[4-[7-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(92).
[0652][0653]
步骤1：3-(4-(4-(1-((4-氟苯基)氨甲酰基)环丙烷-1-甲酰胺基)苯氧基)喹啉-7-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(92b)：在氮气气氛下向化合物92a(180mg，0.30mmol，1当量)于meoh(5ml)中的溶液中添加10％pd/c(20mg)。将悬浮液在真空下脱气并且用氢气吹扫数次。在氢气(15psi)下于20-25℃下搅拌混合物16小时。过滤反应混合物，并且在真空下浓缩滤液，得到呈深棕色固体状的粗化合物92b(130mg，72％产率)，其未经进一步纯化即用于后续反应中。c
35h35
fn4o5的ms(ei)，实测值611.4(mh+)。
[0654]
步骤2：n-(4-氟苯基)-n-(4-((7-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(92c)：在20-25℃下向化合物92b(400mg，0.66mmol，1当量)于dcm(3ml)中的溶液中逐滴添加tfa(1ml)。在20-25℃下搅拌混合物30分钟。用nahco3水溶液将反应混合物调节至ph 7-8。用etoac(3x30ml)萃取所得水性混合物。用饱和nacl水溶液(2x30ml)洗涤合并的有机萃取物，经无水na2so4干燥并且在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的粗化合物92c(320mg，96％产率)，其未经进一步纯化即用于后续反应中。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.34(s,1h),8.78(s,1h),8.63(d,1h),8.28(d,1h),7.91(s,1h),7.62(d,2h),7.49-7.47(m,3h),7.16(d,2h),7.06(d,2h),6.51-6.48(m,1h),3.47-3.44(m,2h),3.24-2.98(m,3h),2.39-2.31(m,1h),2.03-2.01(m,1h),1.68-1.65(m,4h)；c
30h27
fn4o3的ms(ei)，实测值511.2(mh+)。
[0655]
步骤3：1-n-[4-[7-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(92)：在氮气气氛下于20-25℃下向化合物92c(80mg，0.16mmol，1当量)于dcm(5ml)中的混合物中一次性添加乙酰氯(30.8mg，0.39mmol，0.028ml，2.5当量)和tea(0.40mmol，0.056ml，2.6当量)。在15-20℃下搅拌混合物16小时。将反应混合物在水(30ml)中稀释并且用nahco3水溶液调节至ph 9-10。用etoac(2x30ml)萃取所得水性混合物。用饱和nacl水溶液(2x30ml)洗涤合并的有机萃取物，经无水na2so4干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(dcm/meoh＝10/1)纯化所得残留物，继而通过sfc(条件：柱：daicel chiralcel oj(250mm*30mm*10μm)([0.1％nh3·
h2o etoh]；b％：35％-35％，分钟))进一步纯化，得到呈黄色固体状的化合物92(23.5mg，27％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.20(s,1h),10.06(s,1h),8.67(dd,1h),8.28(dd,1h),7.91(d,1h),7.78(d,2h),7.70-7.60(m,3h),7.24(d,2h),7.16(t,2h),6.55(d,1h),4.10-3.87(m,2h),3.75-3.50(m,5h),2.01(s,3h),1.48(s,4h)；c
32h29
fn4o4的ms(ei)，实测值553.1(mh+)。
[0656]
实施例38：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1-甲基磺酰基吡咯烷-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(93).
[0657][0658]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1-甲基磺酰基吡咯烷-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(93)：在20-25℃下向化合物92c(80mg，0.16mmol，1当量)和diea(40mg，0.31mmol，2.0当量)于thf(5ml)中的混合物中一次性添加甲磺酰氯(480mg，4.2mmol，26.7当量)。在20-25℃下搅拌混合物3小时。用水(30ml)稀释所得混合物并且用nahco3水溶液调节至ph 9-10。用etoac(2x30ml)萃取所得水性混合物。用饱和nacl水溶液(2x30ml)洗涤合并的有机萃取物，经无水na2so4干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(dcm/meoh＝10/1)纯化所得残留物，继而通过sfc(条件：柱：daicel chiralcel od(250mm*30mm*10μm)([0.1％nh3h2oetoh]；b％：50％-50％，分钟)进一步纯化，得到呈白色固体状的化合物93(30.2mg，31％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.20(s,1h),10.06(s,1h),8.68
(d,1h),8.28(d,1h),7.96(s,1h),7.78(d,2h),7.72-7.59(m,3h),7.24(d,2h),7.16(t,2h),6.56(d,1h),3.92-3.78(m,1h),3.75-3.38(m,5h),3.01(s,3h),2.26-2.06(m,1h),1.48(s,4h)；c
31h29
fn4o5s的ms(ei)，实测值589.0(mh+)。
[0659]
实施例39：1-n-[4-[7-[1-(氟甲基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(94).
[0660][0661]
步骤1：2-重氮丙二酸二甲酯(94a)：将丙二酸二甲酯(1g，7.6mmol，0.87ml，1当量)溶解于mecn(3ml)中并且在10℃下剧烈搅拌。向这种溶液中添加n-(4-叠氮磺酰基苯基)乙酰胺(1.82g，7.6mmol，1当量)并且将溶液在冰盐浴中冷却至-15℃。将tea(842mg，8.3mmol，1.16ml，1.1当量)逐滴添加至溶液中，并且使反应物升温至10℃并在10℃下搅拌12小时。过滤已经形成的沉淀物，用10ml冷甲基叔丁基醚洗涤并且用石油醚(10ml)湿磨，得到呈黄色油状的化合物94a(1g，84％产率)，其未经进一步纯化即用于后续反应中。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.83(s,6h)。
[0662]
步骤2：(氟甲基)(苯基)硫烷(94b)：将氯甲基硫基苯(1g，6.3mmol，1当量)和csf(1.91g，12.6mmol，0.46ml，2当量)于peg-200(2ml)和mecn(4ml)中的混合物在氮气气氛下于80℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩。添加水(20ml)和石油醚(30ml)。分离各相，并且用水(5x40ml)洗涤有机相，经无水na2so4干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚)纯化所得残留物，得到呈黄色油状的化合物94b(700mg，78％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.55-7.49(m,2h),7.39-7.29(m,3h),5.75(d,2h)。
[0663]
步骤3：2-((氟甲基)(苯基)-l4-亚硫烷基)丙二酸二甲酯(94c)：在氮气气氛下将化合物94b(400mg，2.81mmol，1当量)、rh2(esp)2(10.7mg，0.014mmol，0.005当量)和dcm(10ml)置于配备有搅拌棒的烘箱干燥的施兰克管(schlenk tube)中。缓慢添加化合物94a(445mg，2.8mmol，1当量)。用橡胶塞将管快速密封并且在40℃下搅拌反应物16小时。将混合物冷却至室温。然后在真空中浓缩反应混合物并且通过快速硅胶色谱法(12g二氧化硅快速柱，洗脱液0-40％etoac/石油醚梯度，30ml/min)纯化，得到呈白色固体状的化合物94c(300mg，39％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.69-7.63(m,2h),7.59-7.51(m,3h),6.43(dd,1h),5.88(dd,1h),3.73(s,6h)；c
12h13
fo4s的ms(ei)，实测值272.8(mh+)。
[0664]
步骤4：1-n-[4-[7-[1-(氟甲基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(94)：在氮气气氛下将化合物67(70mg，0.14mmol，1当量)、cs2co3(90mg，0.28mmol，2当量)和化合物93c(45mg，0.16mmol，1.2当量)置于配备有搅拌棒的烘箱干燥的施兰克管中。用橡胶塞将管快速密封并且添加dmf(5ml)。在40℃下搅拌反应物12小时。将所得反应混合物冷却至室温并且添加蒸馏水(20ml)和dcm(30ml)。分离各相，并且用dcm(3x25ml)萃取有机相。用饱和nacl水溶液(15ml)洗涤合并的有机萃取物，经无水na2so4干燥并且在真空中浓缩。通过制备型hplc(柱：venusil asb phenyl 250*50*10μm，梯度：36-66％乙腈/水(0.05％hcl)，流速：25ml/min)纯化所得残留物，得到呈黄色固体状的化合物94盐酸盐(69.1mg，90％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.35(s,1h),10.05(s,1h),8.97(d,1h),8.90(s,1h),8.58(d,1h),8.41(d,2h),8.24(d,1h),7.87(d,2h),7.65(dd,2h),7.39(d,2h),7.16(t,2h),6.87(d,1h),6.26(d,2h),1.53-1.46(m,4h)；c
30h23
f2n5o3的ms(ei)，实测值540.0(mh+)。
[0665]
实施例40：1-n-[4-[7-(2,5-二氢呋喃-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(95).
[0666][0667]
1-n-[4-[7-(2,5-二氢呋喃-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(95)：通过用于在实施例3中合成化合物10的相同方法合成化合物95。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.31(s,1h),10.04(s,1h),8.94(d,1h),8.49(d,1h),8.15(d,1h),7.91(s,1h),7.84(d,2h),7.64(m,2h),7.36(d,2h),7.15(m,2h),7.01(s,1h),6.85(d,1h),5.06(br d,2h),4.85(br s,2h),1.48(br d,4h)；c
30h24
fn3o4的ms(ei)，实测值510.0(mh+)。
[0668]
实施例41：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(4-甲基吡唑-1-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(96).
[0669][0670]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(4-甲基吡唑-1-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(96)：通过用于在实施例32中合成化合物87的相同方法，用4-甲基-1h-吡唑替代实施例32中的4-甲基-1h-咪唑来合成化合物96。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.22(s,1h),10.07(s,1h),8.70(d,1h),8.57(s,1h),8.41(d,1h),8.34(d,1h),8.20(dd,1h),7.79(d,2h),7.68(s,1h),7.65(dd,2h),7.28(d,2h),7.15(t,2h),6.54(d,1h),2.14(s,3h),1.48(s,4h)；c
30h24
fn5o3的ms(ei)，实测值522.0(mh+)。
[0671]
实施例42：1-n-[4-[7-(2-氨基吡啶-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(97).
[0672][0673]
1-n-[4-[7-(2-氨基吡啶-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(97)：在氮气气氛下于15-20℃下向化合物69a(120mg，0.25mmol，1当量)和4-溴吡啶-2-胺(86mg，0.50mmol，2.0当量)于二噁烷(5ml)和水(1ml)中的混合物中一次性添加na2co3(80mg，0.75mmol，3.0当量)和pd(dppf)cl2(20mg，0.027mmol，0.11当量)。在80℃下搅拌混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物，并且通过硅胶色谱法(dcm/meoh＝10/1)纯化所得残留物，继而通过制备型hplc(柱：venusil asb phenyl 250*50mm*10μm([水(0.05％hcl)-mecn]；b％：35％-65％，9分钟)进一步纯化，得到呈黄色固体状的化合物97盐酸盐(19.5mg，15％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.31(s,1h),10.06(s,1h),8.94(d,1h),8.62(d,1h),8.54(s,1h),8.23(br s,2h),8.17-8.09(m,2h),7.84(d,2h),7.66(dd,2h),7.46-7.40(m,2h),7.35(d,2h),7.17(t,2h),6.84(d,1h),1.49(d,4h)；c
31h24
fn5o3的ms(ei)，实测值534.1(mh+)。
[0674]
实施例43：1-n-[4-[7-(1-环丙基吡唑-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(98).
[0675][0676]
1-n-[4-[7-(1-环丙基吡唑-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(98)：向化合物68(150mg，0.30mmol，1当量)于二噁烷(5ml)中的溶液中添加cu(oac)2(53.7mg，0.30mmol，1当量)、dmap(108mg，0.9mmol，3当量)、环丙基硼酸(35.5mg，0.41mmol，1.4当量)和吡啶(28.0mg，0.35mmol，0.028ml，1.2当量)。在100℃下搅拌所得混合物16小时，然后倾倒至nh3.h2o(10ml)中。用etoac(3x5ml)萃取所得水性混合物。用饱和nacl水溶液(5ml)洗涤合并的有机萃取物，经无水na2so4干燥并且在真空中浓缩。通过柱色谱法(4g二氧化硅快速柱，洗脱液0-4％meoh/dcm，20ml/min)纯化所得残留物，随后纯化(xtimate c18 150*25mm*5μm([水(10mm nh4·
hco3)-mecn]；b％：56％-86％，11分钟))，得到呈灰白色固体状的化合物98(94.9mg，58％产率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.32-9.97(m,2h),8.67(d,1h),8.37(s,1h),8.32(d,1h),8.14(dd,1h),7.91(d,1h),7.78(d,2h),7.69-7.61(m,2h),7.27(d,2h),7.15(t,2h),6.96(d,1h),6.53(d,1h),3.89-3.76(m,1h),1.52-1.44(m,4h),1.18-1.12(m,2h),1.06-1.00(m,2h)；c
32h26
fn5o3的ms(ei)，实测值548.1(mh+)。
[0677]
实施例44：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(99).
(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(103)：通过用于在实施例39步骤4中从化合物67合成化合物94的相同方法合成化合物102和103。1-n-[4-[7-[1-(氟甲基)吡唑-3-基]喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(102)：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.40(s,1h),8.85(s,1h),8.67(d,1h),8.47-8.36(m,2h),8.22(dd,1h),7.75(d,1h),7.65(d,2h),7.52-7.45(m,2h),7.20(d,2h),7.10-7.00(m,2h),6.90(d,1h),6.54(d,1h),6.12(d,2h),1.78-1.61(m,4h)；c
30h23
f2n5o3的ms(ei)，实测值540.0(mh+)。1-n-[4-[7-[2-(氟甲基)吡唑-3-基]喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(103)：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.50(br s,1h),8.74(d,1h),8.62(br s,1h),8.48(d,1h),8.28(s,1h),7.78-7.72(m,2h),7.67(d,2h),7.48(dd,2h),7.21(d,2h),7.07(t,2h),6.66-6.59(m,2h),6.14(d,2h),1.80-1.74(m,2h),1.69-1.65(m,2h)；c
30h23
f2n5o3的ms(ei)，实测值540.1(mh+)。
[0686]
实施例46：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-(7-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基喹啉-4-基)氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(104).
[0687][0688]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-(7-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基喹啉-4-基)氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(104)：将化合物69a(200mg，0.41mmol，1当量)、2-氯吡唑并[1,5-a]吡啶(62.9mg，0.41mmol，1当量)、pd2(dba)3(18.9mg，0.020mmol，0.05当量)、xphos(19.6mg，0.041mmol，0.1当量)和cs2co3(403mg，1.2mmol，3当量)于二噁烷(2ml)和水(0.2ml)中的混合物在微波照射下于150℃下搅拌1小时。将反应混合物倾倒至水(20ml)中并且用etoac(3x20ml)萃取。用饱和nacl水溶液(10ml)洗涤合并的有机萃取物，经无水na2so4干燥并且在真空中浓缩。通过制备型hplc(柱：phenomenex gemini-nx150*30mm*5μm，梯度：55-85％乙腈/水(0.04％nh3.h2o+10mm nh4hco3)，流速：30ml/min)纯化所得残留物，继而通过快速硅胶色谱法(12g二氧化硅快速柱，洗脱液0-5％meoh/dcm梯度，30ml/min)进一步纯化，得到呈黄色固体状的化合物104(26.9mg，11％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.30(s,1h),8.75(s,1h),8.70(d,1h),8.63(s,1h),8.54(d,1h),8.48-8.41(m,1h),8.35-8.29(m,1h),7.66(d,2h),7.59(d,1h),7.52-7.47(m,2h),7.22(d,2h),7.17-7.12(m,1h),7.10-7.04(m,2h),7.02(s,1h),6.83-6.77(m,1h),6.57(d,1h),1.78-1.66(m,4h)；c
33h24
fn5o3的ms(ei)，实测值558.1(mh+)。
[0689]
实施例47：n-(2,5-二氟-4-((7-碘-6-甲基喹啉-4-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(105c).
[0690][0691]
步骤1：4-(2,5-二氟-4-硝基苯氧基)-7-碘-6-甲基喹啉(105a)：向化合物78b(500mg，1.8mmol，1当量)和1,2,4-三氟-5-硝基-苯(310mg，1.8mmol，0.20ml，1当量)于mecn(8ml)中的溶液中添加cs2co3(1.14g，3.5mmol，2.0当量)。在10℃下搅拌混合物12小时。用etoac(20ml)稀释反应混合物，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(pe/etoac＝1/0至1/1)纯化所得残留物，得到呈浅黄色固体状的化合物105a(250mg，32％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.68(d,1h),8.65(s,1h),8.02(dd,1h),7.95(s,1h),7.03(dd,1h),6.67(d,1h),2.59(s,3h)；c
16
h9f2in2o3的ms(ei)，实测值442.8(mh+)。
[0692]
步骤2：2,5-二氟-4-((7-碘-6-甲基喹啉-4-基)氧基)苯胺(105b)：向化合物105a(200mg，0.45mmol，1当量)于etoh(2ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加fe(126.3mg，2.3mmol，5.0当量)和nh4cl(242mg，4.5mmol，10当量)。在80℃下搅拌混合物12小时。过滤反应混合物，并且用meoh(3x20ml)洗涤所得滤饼。在减压下浓缩滤液，得到呈浅黄色油状的化合物105b(184mg，99％产率)，其未经进一步纯化即用于后续反应中。c
16h11
f2in2o的ms(ei)，实测值412.9(mh+)。
[0693]
步骤3：n-(2,5-二氟-4-((7-碘-6-甲基喹啉-4-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(105c)：将化合物1(300mg，1.3mmol，1当量)于socl2(3ml)中的溶液在75℃下搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物，得到粗酸氯化物。向这种粗酸氯化物和化合物105b(184mg，0.45mmol，1当量)于dma(2ml)中的溶液中添加tea(90.3mg，0.89mmol，0.12ml，2.0当量)。在10℃下搅拌混合物2小时。添加水(20ml)并且用etoac(3x20ml)萃取所得混合物。用水(10ml)、饱和nacl水溶液(10ml)洗涤合并的有机萃取物，经na2so4干燥并且在减压下浓缩。通过制备型tlc(dcm/meoh＝9/1)纯化所得残留物，得到呈浅黄色固体状的化合物105c(260mg，94％产率)。c
27h19
f3in3o3的ms(ei)，实测值617.9(mh+)。
[0694]
实施例48：1-n'-[2,5-二氟-4-[6-甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(105).
[0695][0696]
1-n'-[2,5-二氟-4-[6-甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(105)：通过用于在实施例3中合成化合物10的相同方法合成化合物105。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.37(br s,1h),9.79(s,1h),9.01(br d,
1h),8.45(s,1h),8.36-8.25(m,3h),7.94(s,1h),7.83(br dd,1h),7.61(br dd,2h),7.20(br t,2h),7.13(br d,1h),3.97(s,3h),2.70(s,3h),1.73(br s,2h),1.67-1.59(m,2h)；c
31h24
f3n5o3的ms(ei)，实测值572.2(mh+)。
[0697]
实施例49：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[6-甲基-7-(1h-吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(106).
[0698][0699]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[6-甲基-7-(1h-吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(106)：向化合物78d(200mg，0.34mmol，1当量)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(100mg，0.52mmol，1.5当量)于二噁烷(2ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加na2co3(109mg，1.0mmol，3.0当量)和pd(dppf)cl2(25.2mg，0.034mmol，0.1当量)。在微波照射下于120℃下搅拌混合物15分钟。添加水(30ml)并且用etoac(3x30ml)萃取所得混合物。用水(10ml)、饱和nacl水溶液(10ml)洗涤合并的etoac萃取物，经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(dcm/meoh＝1/0至10/1)纯化所得残留物，得到呈灰白色固体状的化合物106(101.5mg，56％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.14(br s,1h),10.21(s,1h),10.08(s,1h),8.61(d,1h),8.29-8.12(m,2h),8.04(s,1h),7.94(s,1h),7.78(br d,2h),7.67-7.63(m,2h),7.25(d,2h),7.16(t,2h),6.50(d,1h),2.62(s,3h),1.48(s,4h)；c
30h24
fn5o3的ms(ei)，实测值522.1(mh+)。
[0700]
以类似于用于在实施例49中从化合物78b合成化合物106的方法制备以下化合物：
[0701]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[6-甲基-7-(1h-吡唑-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(107)：用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑替代4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.54(s,1h),8.94(s,1h),8.60(d,1h),8.30(s,1h),8.21(s,1h),7.72(d,1h),7.58(d,2h),7.51-7.45(m,2h),7.12-7.01(m,4h),6.63(d,1h),6.47(d,1h),2.65(s,3h),1.75-1.64(m,4h)；c
30h24
fn5o3的ms(ei)，实测值522.1(mh+)。
[0702]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[6-甲基-7-(1-甲基吡唑-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(108)：用1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑替代4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.30(s,1h),8.92(s,1h),8.61(d,1h),8.25(s,1h),8.19(s,1h),7.63(d,2h),7.52-7.43(m,3h),7.23-7.16(m,2h),7.06(t,2h),6.55(d,1h),6.50(d,1h),4.02(s,3h),2.71(s,3h),1.74-1.68(m,4h)；c
31h26
fn5o3的ms(ei)，实测值536.1(mh+)。
[0703]
实施例50：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1-氧离子基吡啶-1-鎓-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(109).
[0704][0705]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1-氧离子基吡啶-1-鎓-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(109)：将化合物69a(200mg，0.41mmol，1当量)、3-溴-1-氧离子基-吡啶-1-鎓(108mg，0.62mmol，1.5当量)、k2co3(171mg，1.2mmol，3当量)和pd(dppf)cl2·
dcm(33.7mg，0.041mmol，0.1当量)在二噁烷(3ml)和水(0.3ml)中合并并且在微波照射下于120℃下加热1小时。将反应混合物倾倒至水(20ml)中并且用dcm(3x20ml)萃取所得混合物。用饱和nacl水溶液(10ml)洗涤合并的有机萃取物，经无水na2so4干燥并且在真空中浓缩。通过快速硅胶色谱法(12g二氧化硅快速柱，洗脱液0-10％meoh/dcm梯度，30ml/min)纯化所得残留物，继而通过制备型hplc(柱：waters xbridge beh c18 150*25mm*5μm，梯度：27-57％乙腈/水(10mm nh4hco3)，流速：30ml/min)进一步纯化，得到呈白色固体状的化合物109(61.1mg，28％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.22(s,1h),10.06(s,1h),8.79(s,1h),8.75(d,1h),8.44-8.38(m,2h),8.30(d,1h),8.06-8.00(m,1h),7.87(d,1h),7.79(d,2h),7.68-7.61(m,2h),7.60-7.54(m,1h),7.28(d,2h),7.19-7.11(m,2h),6.63(d,1h),1.47(s,4h)；c
31h23
fn4o4的ms(ei)，实测值535.1(mh+)。
[0706]
实施例51：n-(4-氟苯基)-n-(2,3,5-三氟-4-((7-碘-6-甲基喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(110c).
[0707][0708]
n-(4-氟苯基)-n-(2,3,5-三氟-4-((7-碘-6-甲基喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(110c)：使用用于在实施例47中从化合物78b合成化合物105c的相同三步顺序从化合物78b合成化合物110c。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.96(s,1h),8.67(s,1h),8.63(d,1h),8.22-8.17(m,2h),8.07(s,1h),7.49-7.47(m,2h),7.09-7.04(m,2h),6.51(d,1h),2.67(s,3h),1.90-1.87(m,2h),1.69-1.67(m,2h)；c
27h18
f4in3o3的ms(ei)，实测值635.9(mh+)。
[0709]
实施例52：1-n-(4-氟苯基)-1-n'-[2,3,5-三氟-4-[6-甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(110).
[0710][0711]
1-n-(4-氟苯基)-1-n'-[2,3,5-三氟-4-[6-甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(110)：在氮气气氛下向1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(196mg，0.94mmol，2当量)和化合物110c(300mg，0.47mmol，1当量)于二噁烷(10ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加na2co3(150mg，1.4mmol，3当量)和pd(dppf)cl2(346mg，0.47mmol，1当量)。在100℃下搅拌混合物12小时。用dcm(3x20ml)萃取反应混合物。用饱和nacl水溶液(10ml)洗涤合并的有机萃取物并且在真空中浓缩。通过制备型hplc(柱：venusil asb phenyl 150*30mm*5μm，梯度：50-80％乙腈/水(0.05％hcl)，流速：25ml/min)纯化所得残留物，得到呈黄色固体状的化合物110盐酸盐(104.4mg，38％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),9.76(s,1h),8.95-8.87(m,1h),8.37(s,1h),8.29-8.25(m,1h),8.14-8.07(m,2h),7.92(s,1h),7.61-7.58(m,2h),7.23-7.13(m,3h),3.95(s,3h),2.67(s,3h),1.72-1.69(m,2h),1.61-1.58(m,2h)；c
31h23
f4n5o3的ms(ei)，实测值590.1(mh+)。
[0712]
实施例53：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(111).
[0713][0714]
步骤1：向1-(4-碘吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(111a)：向2-氟-4-碘-吡啶(1g，4.5mmol，1当量)于dmso(4ml)中的溶液中添加k2co3(1.24g，9.0mmol，2当量)和1-甲基哌嗪(674mg，6.7mmol，0.75ml，1.5当量)。在60℃下搅拌所得混合物12小时。冷却混合物，倾倒至水(50ml)中并且用etoac(2x50ml)萃取。用饱和nacl水溶液(10ml)洗涤合并的有机萃取物，经无水na2so4干燥并浓缩。用石油醚(20ml)湿磨所得残留物，得到呈浅黄色固体状的粗化合物111a(900mg，66％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.80(d,1h),7.21(s,1h),6.98(m,1h),3.48-3.45(m,4h),2.37-2.34(m,4h),2.20(s,3h)；c
10h14
in3的ms(ei)，实测值303.9(mh+)。
[0715]
步骤2：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基]喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(111)：使用用于在实施例52中从化合物110c和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑合成化合物110的程序的变型从化合物69a和化合物111a合成化合物111。在本实施例中，在微波照射下于100℃下进行反应0.5小时。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.55(s,1h),10.41(s,1h),10.11(s,1h),9.11
(d,1h),8.76(s,1h),8.69(d,1h),8.42(d,1h),8.34(d,1h),7.89(d,2h),7.68-7.64(m,3h),7.42(d,2h),7.31(d,1h),7.15(t,2h),6.99(d,1h),4.66(d,2h),3.59-3.53(m,4h),3.25-3.10(m,2h),2.80(d,3h),1.50(s,4h)；c
36h33
fn6o3的ms(ei)，实测值617.1(mh+)。
[0716]
实施例54：n-(2-氯-5-氟-4-((7-碘-6-甲基喹啉-4-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(112c).
[0717][0718]
n-(2-氯-5-氟-4-((7-碘-6-甲基喹啉-4-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(112c)：使用用于在实施例47中从化合物78b合成化合物105c的相同三步顺序从化合物78b合成化合物112c。c
27h19
clf2in3o3的ms(ei)，实测值633.9(mh+)。
[0719]
实施例55：1-n'-[2-氯-5-氟-4-[6-甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(112).
[0720][0721]
1-n'-[2-氯-5-氟-4-[6-甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(112)：使用用于在实施例52中从化合物110c和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑合成化合物110的程序的变型从化合物112c和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑合成化合物112。在本实施例中，在微波照射下于120℃下进行反应20分钟。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.73(s,1h),9.71(s,1h),8.98(d,1h),8.46-8.40(m,2h),8.31(s,1h),8.23(s,1h),8.00(d,1h),7.94(s,1h),7.62-7.57(m,2h),7.21(t,2h),7.14-7.10(m,1h),3.97(s,3h),2.70(s,3h),1.84-1.78(m,2h),1.71-1.65(m,2h)；c
31h24
clf2n5o3的ms(ei)，实测值588.0(mh+)。
[0722]
实施例56：n-(4-((7-溴喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(113a).
[0723][0724]
n-(4-((7-溴喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺
5-硝基-苯(1.0g，5.7mmol，0.66ml，1.5当量)和cs2co3(2.5g，7.6mmol，2当量)于mecn(20ml)中的混合物中添加化合物6(900mg，3.8mmol，1当量)。在15℃下搅拌所得混合物3小时，然后用水(50ml)稀释并且用etoac(3x30ml)萃取。经无水na2so4干燥合并的有机萃取物并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(etoac/石油醚＝0-30％)纯化所得残留物，得到呈灰白色固体状的化合物115a(590mg，38％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.82(d,1h),8.36(d,1h),8.13-8.05(m,2h),7.73(dd,1h),7.15(dd,1h),6.74(d,1h)；c
15
h7brf2n2o3的ms(ei)，实测值382.9(mh+)。
[0734]
步骤2：4-((7-溴喹啉-4-基)氧基)-2,5-二氟苯胺(115b).在15℃下向化合物115a(540mg，1.4mmol，1当量)和nh4cl(1.1g，20mmol，15当量)于etoh(8ml)和水(2ml)中的混合物中添加铁(752mg，13.5mmol，10当量)。然后将所得混合物加热至70℃并搅拌2小时。使反应混合物冷却后，将其过滤。在减压下浓缩滤液并且将所得残留物悬浮于水(50ml)和etoac(50ml)中，然后用饱和nahco3水溶液将ph调节至约8。分离各相，并且用etoac(2x30ml)萃取水相。经无水na2so4干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩，得到呈棕色固体状的粗化合物115b(450mg，86％产率)，其未经进一步纯化即用于后续反应中。c
15
h9brf2n2o的ms(ei)，实测值350.9(mh+)。
[0735]
步骤3：n-(4-((7-溴喹啉-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(115c).将化合物1(300mg，1.3mmol，1当量)和socl2(2.28g，19.2mmol，1.4ml，15当量)的混合物在80℃下搅拌1小时。
[0736]
在减压下浓缩反应混合物，得到化合物1酸氯化物(300mg，1.1mmol)。将这种酸氯化物(206mg，0.85mmol，1.2当量)添加至化合物115b(250mg，0.71mmol，1当量)和tea(216mg，2.1mmol，0.30ml，3当量)于thf(10ml)中的混合物中，并且在15℃下搅拌所得混合物2小时。
[0737]
用nahco3水溶液(50ml)淬灭反应混合物并且用etoac(3x30ml)萃取。经无水na2so4干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(etoac/石油醚＝0-60％)纯化所得残留物，得到呈浅黄色固体状的化合物115c(300mg，72％产率)。c
26h17
brf3n3o3的ms(ei)，实测值558.0(mh+)。
[0738]
实施例60：1-n'-[2,5-二氟-4-(7-吡啶-3-基喹啉-4-基)氧苯基]-1-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(115).
[0739][0740]
1-n'-[2,5-二氟-4-(7-吡啶-3-基喹啉-4-基)氧苯基]-1-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(115)：通过用于在实施例3中从化合物8合成化合物10的相同方法从化合物115c合成化合物115。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.19(s,1h),9.03(d,1h),8.75(d,1h),8.68(dd,1h),8.46(d,1h),8.38(dd,1h),8.33(d,1h),8.25(s,1h),8.09-8.04(m,1h),7.85(dd,8.4hz,1h),7.50-7.43(m,3h),7.13(dd,1h),7.09-7.03(m,2h),6.57(dd,1h),1.87-1.80(m,2h),1.71-1.65(m,2h)；c
31h21
f3n4o3的ms(ei)，实测值555.3(mh+)。
[0741]
实施例61：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1,3-噻唑-5-基)喹啉-4-基]氧苯基]环
丙烷-1,1-二甲酰胺(116).
[0742][0743]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1,3-噻唑-5-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(116)：使用用于在实施例13步骤2和3中从化合物70合成化合物72a的相同程序从化合物70分两个步骤合成化合物116。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.21(s,1h),10.05(s,1h),9.21(s,1h),8.72(d,1h),8.60(s,1h),8.37(d,1h),8.29(s,1h),8.00(d,1h),7.78(d,2h),7.63(m,2h),7.27(t,2h),7.15(m,2h),6.58(d,1h),1.47(s,4h)；c
29h21
fn4o3s的ms(ei)，实测值525(mh+)。
[0744]
实施例62：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1-甲基-2-氧代吡啶-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(117).
[0745][0746]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1-甲基-2-氧代吡啶-4-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(117)：在氮气气氛下向化合物69a(200mg，0.41mmol，1当量)和4-溴-1-甲基-吡啶-2-酮(155mg，0.82mmol，2当量)于二噁烷(3ml)和水(0.2ml)中的溶液中添加na2co3(131mg，1.2mmol，3当量)和pd(dppf)cl2(30.2mg，0.041mmol，0.1当量)。在微波照射下于100℃下搅拌混合物0.5小时。用dcm(3x20ml)萃取反应混合物。用饱和nacl水溶液(10ml)洗涤合并的有机萃取物，经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩。通过制备型hplc(柱：venusil asb phenyl 150*30mm*5μm，梯度：26-56％乙腈/水(0.05％hcl)，流速：25ml/min)纯化所得残留物，得到呈黄色固体状的化合物117盐酸盐(79.7mg，35％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.34(s,1h),10.05(s,1h),9.05(d,1h),8.61(d,1h),8.51(d,1h),8.23(dd,1h),7.93(d,1h),7.86(d,2h),7.69-7.61(m,2h),7.38(d,2h),7.16(t,2h),6.94(d,1h),6.90(d,1h),6.72(dd,1h),3.51(s,3h),1.49(m,4h)；c
32h25
fn4o4的ms(ei)，实测值549.1(mh+)。
[0747]
实施例63：1-n'-[4-[7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧基-2,5-二氟苯基]-1-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(118).
[0748][0749]
1-n'-[4-[7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧基-2,5-二氟苯基]-1-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(118)：使用用于在实施例3中从化合物8合成化合物10的方法的变型从化合物115c合成化合物118。在本实施例中，在没有微波照射下将反应混合物
加热至80℃持续2小时。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.14(s,1h),9.78(s,1h),9.02(s,1h),8.73(d,1h),8.55(s,1h),8.41(d,1h),8.34(d,1h),8.18(dd,1h),8.06(dd,1h),7.89(t,1h),7.73(dd,1h),7.60(dd,2h),7.19(t,2h),6.68(d,1h),1.71-1.57(m,4h)；c
30h20
f5n5o3的ms(ei)，实测值594.1(mh+)。
[0750]
实施例64：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(119).
[0751][0752]
1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(119)：在氮气气氛下向5-溴-1-甲基-吡啶-2-酮(116mg，0.62mmol，2当量)和化合物69a(150mg，0.31mmol，1当量)于二噁烷(3ml)和水(0.5ml)中的溶液中添加na2co3(98mg，0.93mol，3当量)和pd(amphos)cl2(21.9mg，0.03mmol，0.022ml，0.1当量)。在微波照射下于150℃下搅拌混合物20分钟。用dcm(3x20ml)萃取反应混合物。用饱和nacl水溶液(10ml)洗涤合并的有机萃取物并且在真空中浓缩。通过制备型hplc(柱：venusil asb phenyl 150*30mm*5μm，梯度：35-65％乙腈/水(0.05％hcl)，流速：30ml/min)纯化所得残留物，得到呈黄色固体状的化合物119盐酸盐(60.6mg，36％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.35(s,1h),10.05(s,1h),8.99(d,1h),8.60-8.55(m,2h),8.36(s,1h),8.23(br d,1h),8.01(dd,1h),7.87(br d,2h),7.64(dd,2h),7.40(br d,2h),7.15(t,2h),6.89(d,1h),6.63(d,1h),3.59(s,3h),1.49(br d,4h)；c
32h25
fn4o4的ms(ei)，实测值594.2(mh+)。
[0753]
实施例65：1-n'-(4-氟苯基)-1-n-[4-[7-(1h-咪唑-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]氧苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺(120).
[0754][0755]
步骤1：n-(4-氟苯基)-n-(4-((6-甲基-7-乙烯基喹啉-4-基)氧基)苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(120a)：将三氟(乙烯基)硼酸钾(131mg，0.98mmol，1当量)、化合物78d(570mg，0.98mmol，1当量)、k2co3(406mg，2.9mmol，3当量)和pd(dppf)cl2(71.7mg，0.098mmol，0.1当量)于二噁烷(10ml)和水(2ml)中的混合物脱气，然后在氮气气氛下于搅拌下加热至100℃持续3小时。用dcm(2x50ml)萃取反应混合物。用饱和nacl水溶液(10ml)洗
7.14(m,3h),6.67(d,1h),2.80(s,3h),1.72-1.55(m,4h)；c
30h22
f3n5o3的ms(ei)，实测值558.2(mh+)。
[0761]
实施例67：n-(3-氟-4-((7-碘-6-甲基喹啉-4-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(122c).
[0762][0763]
n-(3-氟-4-((7-碘-6-甲基喹啉-4-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(122c)：使用用于在实施例47中从化合物78b合成化合物105c的相同三步顺序从化合物78b合成化合物122c。c
27h20
f2in3o3的ms(ei)，实测值600.0(mh+)。
[0764]
实施例68：1-n'-[3-氟-4-[7-(1h-咪唑-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]氧苯基]-1-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(122).
[0765][0766]
1-n'-[3-氟-4-[7-(1h-咪唑-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]氧苯基]-1-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(122)：使用用于在实施例65中从化合物78d合成化合物120的相同三步过程从化合物105c合成化合物122。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.64(br s,1h),10.41(s,1h),10.2(s,1h),8.66(d,1h),8.28(s,1h),8.22(s,1h),7.92(dd,1h),7.71-7.60(m,2h),7.56-7.50(m,1h),7.49-7.42(m,1h),7.34(s,1h),7.20-7.11(m,3h),6.55(d,1h),2.79(s,3h),1.47(d,4h)；c
30h23
f2n5o3的ms(ei)，实测值540.1(mh+)。
[0767]
实施例69：1-n'-[4-[7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧基-3-氟苯基]-1-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(123).
[0768][0769]
1-n'-[4-[7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧基-3-氟苯基]-1-n-(4-氟
苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(123)：使用用于在实施例3中从化合物8合成化合物10的方法的变型从化合物113a合成化合物123。在本实施例中，在没有微波照射下将反应混合物加热至80℃持续3小时。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.49(s,1h),10.01(s,1h),9.10(s,1h),8.93(d,1h),8.57-8.51(m,2h),8.42(d,1h),8.24(d,1h),7.97(dd,hz,1h),7.93(t,1h),7.68-7.62(m,2h),7.61-7.51(m,2h),7.20-7.13(m,2h),6.88(m,1h),1.52-1.46(m,4h)；c
30h21
f4n5o3的ms(ei)，实测值576.1(mh+)。
[0770]
实施例70：1-n-[4-[7-(5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(124).
[0771][0772]
1-n-[4-[7-(5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺盐酸盐(124)：向化合物64(450mg，0.97mmol，1当量)于二甲苯(15ml)中的溶液中添加化合物124a(1g，7.9mmol，8.2当量)，并且在140℃下搅拌混合物120小时。用etoac稀释反应混合物，用水、饱和nacl水溶液洗涤，经无水na2so4干燥并且在减压下浓缩。通过制备型hplc(柱：venusil asb phenyl 150*30mm*5μm([水(0.05％hcl)-mecn]；b％：40％-70％，9分钟)纯化所得残留物，得到呈黄色固体状的化合物124盐酸盐(59.6mg，11％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.36(s,1h),10.06(s,1h),8.99(br d,1h),8.67-8.52(m,2h),8.37(br d,1h),7.87(br d,2h),7.65(br dd,2h),7.40(br d,2h),7.15(br t,2h),6.88(d,1h),6.77(s,1h),4.29-4.10(m,2h),2.93(br t,2h),2.64-2.56(m,2h),1.49(br s,4h)；c
32h26
fn5o3的ms(ei)，实测值548.1(mh+)。
[0773]
实施例71：n-(4-氟苯基)-n-(4-羟基苯基)-n-甲基环丙烷-1,1-二甲酰胺(125)
[0774][0775]
步骤1：1-((4-氟苯基)(甲基)氨甲酰基)环丙烷-1-甲酸甲酯(125c)：将hatu(73g，192.0mmol，1.2当量)添加至化合物125a(20g，160mmol，19.2ml，1当量)、化合物125b(23g，160mmol，1当量)和diea(59g，456mmol，79.5ml，2.9当量)于dmf(100ml)中的溶液中。在10-20℃下搅拌反应混合物17小时。用水(500ml)稀释混合物并且用etoac(2x500ml)萃取。用饱和nacl水溶液(3x100ml)洗涤合并的有机萃取物，经无水na2so4干燥并且在真空下浓缩，得到呈棕色油状的粗化合物125c(85g)，其未经进一步纯化即用于后续反应。c
13h14
fno3的ms(ei)，实测值251.9(mh+)。
[0776]
步骤2：1-((4-氟苯基)(甲基)氨甲酰基)环丙烷-1-甲酸(125d)：向化合物125c(40g，79.6mmol，1当量)于thf(200ml)和水(40ml)中的溶液中添加lioh
·
h2o(6.68g，
159mmol，2当量)。在50℃下搅拌混合物6小时。在真空下浓缩混合物以除去有机溶剂。用etoac(300ml)洗涤所得水性混合物，然后用12m hcl水溶液酸化至ph4-5。通过过滤收集所得沉淀物并且在真空下干燥，得到呈黄色固体状的化合物125d(9.0g，47％产率)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.53(br s,1h),7.35(br d,2h),7.23-7.19(m,2h),3.13(s,3h),1.20(br s,2h),0.96(br s,2h)；c
12h12
fno3的ms(ei)，实测值237.8(mh+)。
[0777]
步骤3：n-(4-氟苯基)-n-(4-羟基苯基)-n-甲基环丙烷-1,1-二甲酰胺(125)：将edci(1.94g，10.1mmol，1.2当量)添加至化合物125d(2g，8.4mmol，1当量)和4-氨基苯酚(920mg，8.4mmol，1.3ml，1当量)于dmf(20ml)中的溶液中。在25℃下搅拌反应混合物12小时。将混合物倾倒至nahco3水溶液(50ml)中。过滤所得沉淀物并且用水(0.5l)洗涤。然后将固体溶解于etoac(1l)中，经无水na2so4干燥并且在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的粗化合物125(1.7g，61％产率)，其未经进一步纯化即用于后续反应中。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.14(s,2h),7.36-7.24(m,2h),7.17-6.96(m,4h),6.61(d,2h),3.21(s,3h),1.34-1.28(m,2h),1.17(br d,2h)；c
18h17
fn2o3的ms(ei)，实测值329.0(mh+)。
[0778]
实施例72：1-n-[4-[7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)-1-n'-甲基环丙烷-1,1-二甲酰胺(126).
[0779][0780][0781]
步骤1：n-(4-((7-溴喹啉-4-基)氧基)苯基)-n-(4-氟苯基)-n-甲基环丙烷-1,1-二甲酰胺(126a)：将化合物7(199mg，0.82mmol，0.9当量)添加至t-buok(206mg，1.8mmol，2当量)和化合物125(300mg，0.91mmol，1当量)于dmso(1ml)中的混合物中。加热所得混合物并且在80℃下搅拌12小时，然后倾倒至水(30ml)中。过滤所得沉淀物，用水洗涤，溶解于etoac(100ml)中，经无水na2so4干燥并且在真空下浓缩，得到呈棕色固体状的粗化合物126a，其未经进一步纯化即用于后续反应中。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.71(br s,1h),8.71(d,1h),8.31-8.21(m,2h),7.85-7.76(m,1h),7.47(br s,2h),7.29(br s,2h),7.19(br d,2h),7.10(br t,2h),6.60(d,1h),3.24(s,3h),1.44-1.37(m,2h),1.23(br s,2h)；c
27h21
brfn3o3的ms(ei)，实测值536.0(mh+)。
[0782]
步骤2：1-n-[4-[7-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]喹啉-4-基]氧苯基]-1-n'-(4-氟苯基)-1-n'-甲基环丙烷-1,1-二甲酰胺(126)：在氮气气氛下于25℃下向化合物126a(200mg，
edta、30mm nacl、250μmggmediyfefmggkkk、10mm乙酸镁和10μm[γ-33
p-atp]一起孵育。通过添加mg/atp混合物起始反应。在室温下孵育40分钟后，通过添加磷酸至0.5％浓度来终止反应。然后将10μl反应等分试样点渍于p30过滤垫上，并且在干燥和闪烁计数之前在0.425％磷酸中洗涤四次持续4分钟并且在甲醇中洗涤一次。使用wallac microbeta闪烁计数器(perkin elmer)测量掺入的
33
p。
[0792]
实施例e：人类met激酶测定
[0793]
将人类met(残基r974-s1390与a1209g和v1290l，3.4nm)与8mm mops ph 7.0、0.2mm edta、250μm kkkgqeeeyvfie、1mm原钒酸钠、5mm 6-甘油磷酸钠、10mm乙酸镁和10μm[γ-33
p-atp]一起孵育。通过添加mg/atp混合物起始反应。在室温下孵育40分钟后，通过添加磷酸至0.5％浓度来终止反应。然后将10μl反应等分试样点渍于p30过滤垫上，并且在干燥和闪烁计数之前在0.425％磷酸中洗涤四次持续4分钟并且在甲醇中洗涤一次。使用wallac microbeta闪烁计数器(perkin elmer)测量掺入的
33
p。
[0794]
表2中提供了使用实施例a、b、c、d和e中的激酶测定获得的实施例化合物的活性数据(a：ic
50
≤10nm；b：10nm《ic50≤100nm；c：100nm《ic
50
≤1000nm；d：ic
50
》1000nm)。
[0795]
表2：所选的本发明化合物的生物化学活性
[0796]
[0797][0798]
实施例f：a-172细胞中的axl自磷酸化elisa
[0799]
将a-172胶质母细胞瘤细胞(atcc#crl-1620)在含有10％fbs(thermo fisher#26140-079)、1％mem neaa(thermo fisher#11140-050)、1％glutamax(thermo fisher#35050-061)和1％青霉素链霉素(thermo fisher#15140-122)的dmem(thermo fisher#11995-040)中以2.5x105个细胞/孔接种至24孔板(greiner#662165)上。将a-172细胞在37℃、5％co2下孵育24小时，然后在无血清培养基中饥饿24小时。将测试化合物在新鲜无血清培养基中连续稀释以产生8点剂量曲线，最终浓度为0.3％dmso(媒剂)，并且添加至细胞中并孵育1小时。然后将细胞用1μg/ml重组人类gas6(r&dsystems#885-gsb-500)刺激15分钟，用冷pbs洗涤，并且立即用150μl冷1x裂解缓冲液[20mm tris、137mm氯化钠、2mm edta、10％甘油、1％np-40替代物、1mm激活的原钒酸钠、1mm pefabloc sc(sigma-aldrich#11429868001)、蛋白酶/磷酸酶抑制剂片剂(thermo fisher#a32959)]裂解。收集裂解物并且以100微升/孔添加至人类磷酸-axl duoset ic elisa(r&d systems#dyc2228-2)中。根据制造商的说明进行测定，并且使用人类磷酸-axl对照(r&d systems#841645)作为标准来外推样品磷酸-axl浓度。阳性对照孔(100％活性)含有gas6刺激、dmso处理的细胞裂解物。阴性对照孔(0％活性)含有gas6刺激、参考抑制剂处理的细胞裂解物。通过非线性回归分析使用activitybase xe(idbs)中的4参数逻辑曲线拟合来计算ic
50
值。
[0800]
实施例g：pc-3细胞中的met自磷酸化elisa
[0801]
将pc-3前列腺癌细胞(atcc#crl-1435)在含有10％fbs(thermo fisher#26140-079)、1％mem neaa(thermo fisher#11140-050)、1％glutamax(thermo fisher#35050-061)和1％青霉素链霉素(thermo fisher#15140-122)的dmem(thermo fisher#11995-040)
中以4x104个细胞/孔接种至24孔板(greiner#662165)上。将pc-3细胞在37℃、5％co2下孵育24小时，然后在无血清培养基中饥饿3小时。
°
将测试化合物在新鲜无血清培养基中连续稀释以产生8点剂量曲线，最终浓度为0.3％dmso(媒剂)，并且添加至细胞中并孵育1小时。然后将细胞用100ng/ml重组人类hgf(r&dsystems#294-hg-250)刺激10分钟，用冷pbs洗涤，并且立即用130μl冷1x裂解缓冲液[20mm tris、137mm氯化钠、2mm edta、10％甘油、1％np-40替代物、1mm活化的原钒酸钠、1mm pefabloc sc(sigma-aldrich#11429868001)、蛋白酶/磷酸酶抑制剂片剂(thermo fisher#a32959)]裂解。通过离心使裂解物澄清，并且以100微升/孔添加至pathscan磷酸-met(pantyr)sandwich elisa(cell signaling technology#7333)中。根据制造商的说明进行测定。阳性对照孔(100％活性)含有hgf刺激、dmso处理的细胞裂解物。阴性对照孔(0％活性)含有hgf刺激、参考抑制剂处理的细胞裂解物。通过非线性回归分析使用activitybase xe(idbs)中的4参数逻辑曲线拟合来计算ic
50
值。
[0802]
实施例h：huvec细胞中的kdr自磷酸化elisa
[0803]
将人类脐静脉内皮细胞或huvec(lonza#c2519a)在含有1％青霉素链霉素(thermo fisher#15140-122)的egm-2生长培养基(lonza#cc-3162)中以2x104个细胞/孔接种至96孔板(corning#3904)上。将huvec细胞在37℃、5％co2下孵育24小时，然后在含有1％青霉素链霉素的无血清ebm-2基础培养基(lonza#cc-3156)中饥饿24小时。
°
将测试化合物在新鲜无血清培养基中连续稀释以产生8点剂量曲线，最终浓度为0.3％dmso(媒剂)，并且添加至细胞中并孵育1小时。然后将细胞用100ng/ml重组人类vegf165(r&d systems#293-ve-500)刺激5分钟，用冷pbs洗涤，并且立即用130μl冷1x裂解缓冲液[20mm tris、137mm氯化钠、2mm edta、10％甘油、1％np-40替代物、1mm激活的原钒酸钠、1mm pefabloc sc(sigma-aldrich#11429868001)、蛋白酶/磷酸酶抑制剂片剂(thermo fisher#a32959)]裂解。收集裂解物并且以100微升/孔添加至人类磷酸-kdr duoset ic elisa(r&d systems#dyc1766-2)中。根据制造商的说明进行测定，并且使用人类磷酸-kdr对照(r&d systems#841421)作为标准来外推样品磷酸-kdr浓度。阳性对照孔(100％活性)含有vegf165刺激、dmso处理的细胞裂解物。阴性对照孔(0％活性)含有未受刺激的细胞裂解物。通过非线性回归分析使用activitybase xe(idbs)中的4参数逻辑曲线拟合来计算ic
50
值。
[0804]
实施例i：瞬时转染的293a细胞中的mer自磷酸化elisa
[0805]
将293a细胞(thermo fisher#r70507)在含有10％fbs(thermo fisher#26140-079)、1％mem neaa(thermo fisher#11140-050)、1％glutamax(thermo fisher#35050-061)和1％青霉素链霉素(thermo fisher#15140-122)的dmem(thermo fisher#11995-040)中以1.5x106个细胞/孔接种至100mm培养皿(greiner#664169)上。将293a细胞在37℃、5％co2下孵育24小时，然后使用transit lt1转染试剂(mirus-bio#mir2305)用6μg mertk dna(genecopoeia#ex-z8208-m02)转染。
°
孵育24小时后，将转染的293a细胞在dmem生长培养基中以1x105个细胞/孔接种至96孔板(corning#3904)上过夜。将测试化合物在新鲜无血清培养基中连续稀释以产生8点剂量曲线，最终浓度为0.3％dmso(媒剂)，并且添加至细胞中并孵育1小时。然后将细胞立即用150μl冷1x裂解缓冲液[20mm tris、137mm氯化钠、2mm edta、10％甘油、1％np-40替代物、1mm激活的原钒酸钠、1mm pefabloc sc(sigma-aldrich#11429868001)、蛋白酶/磷酸酶抑制剂片剂(thermo fisher#a32959)]裂解。通过离心使裂解物澄清，并且以50微升/孔添加至人类磷酸-mer duoset ic elisa(r&d systems#
dyc2579-2)中。根据制造商的说明进行测定，并且使用人类磷酸-mer对照(r&d systems#841793)作为标准来外推样品磷酸-mer浓度。阳性对照孔(100％活性)含有dmso处理的细胞裂解物。阴性对照孔(0％活性)含有参考抑制剂处理的细胞裂解物。通过非线性回归分析使用activitybase xe(idbs)中的4参数逻辑曲线拟合来计算ic
50
值。
[0806]
如本文所例示的本公开的化合物显示出在以下范围内的ic
50
值：a：ic
50
≤10nm；b：10nm《ic
50
≤100nm；c：100nm《ic
50
≤300nm；d：ic
50
》300nm。“nt”意指未测试
[0807]
表3中提供了在实施例f、g、h和i中使用基于细胞的激酶测定获得的实施例化合物的活性数据。
[0808]
表3：所选的本发明化合物的细胞活性
[0809]
[0810]
[0811]
[0812][0813]
实施例j：药代动力学研究
[0814]
在雄性斯普拉格-杜勒大鼠(sprague-dawley rat)中评估所选化合物的药代动力学特性。
[0815]
非glp研究旨在研究向雄性斯普拉格-杜勒大鼠施用静脉内或经口剂量后血浆中所选化合物的药代动力学。
[0816]
两组雄性斯普拉格-杜勒大鼠(每组三只动物)以3mg/kg的目标剂量水平接受静脉内或经口(管饲)剂量的化合物。在给药期间和每个样品收集期间观察动物的任何临床相关异常。
[0817]
po组的动物在剂量施用前禁食过夜。收集4小时血液样品后送回食物。没有扣留水。
[0818]
在给药前立即记录每只动物的体重。基于处理前体重(kg)以及静脉内施用的2.5ml/kg剂量体积和经口施用的5ml/kg剂量体积计算剂量(四舍五入至最接近的0.001ml)。通过颈静脉插管施用静脉内制剂。给药后立即用盐水冲洗插管并将线打结。通过球尖喂食针施用经口剂量。用于施用的给药注射器体积在给药前由第二人验证，并且那个体积连同浓度验证分析的结果用于计算所施用的实际剂量。在向每只动物给药之前和之后立即称重给药注射器作为重量检查。
[0819]
在给药后0.083(仅iv给药)、0.25、0.5、1、2、4、6(仅po给药)、8、24、32、48和72小时，从每只动物收集连续血液样品(每个样品约200μl)。通过非给药颈静脉插管(jvc)将血液样品收集至含有k2edta的管中，每次收集后用大约等体积的盐水冲洗。
[0820]
将血液样品储存于湿冰上，直至在收集1小时内通过离心(5℃下3500rpm持续10分钟)处理成血浆。将血浆样品转移至基质管中，然后储存于-80℃的冰箱中。
[0821]
使用液相色谱-串联质谱(lc-ms/ms)方法分析血浆样品和剂量制剂样品中所关注的化合物。使用基于给药配方分析的实际剂量、标称取样时间(所有收集都在可接受的目标范围内)和非隔室方法从个体动物血浆浓度-时间数据计算药代动力学参数估计值。使用winnonlin phoenix 6.3版(pharsight)软件分析浓度-时间数据，以配合静脉内推注(iv)血浆分析模型(201)或血管外(po)给药血浆分析模型(200)。所评估的单剂量药代动力学参数酌情包括：c
max
(观察到的峰值或最大浓度)；t
max
(观察到的峰值浓度时间)；t
1/2
(终末半衰期)；vz(基于终末期的分布体积)；v
ss
(稳态分布体积)；auc
inf
(从时间零至无穷大计算的浓度-时间曲线下面积)；auc
最末
(从时间零至最末可定量浓度的时间计算的浓度-时间曲线下面积)；c0(在时间零的反外推浓度)；cl(全身清除率)；vz/f(基于终末期的血管外施用的分布体积)；cl/f(血管外施用的全身清除率)；f％(生物利用度)；以及mrt
最末
(平均停留时间)。
[0822]
使用线性对数梯形法则估计血浆浓度-时间曲线下面积(auc)。最末可观察浓度(c
最末
)的贯穿时间(t
最末
)的面积报告为auc
最末
。通过添加auc
最末
和c
最末
/λz比率来估计外推至无穷大的auc(auc
inf
)，其中λz是终末速率常数。将表观终末半衰期(t
1/2
)计算为ln(2)/λz并且使用浓度-时间曲线的对数线性终末期的斜率确定，所述斜率由最少三个血浆浓度-时间点定义。如果回归线的相关性(以r平方衡量)在四舍五入时≥0.9，那么报告半衰期。静脉内施用后，分布体积(vz)计算为剂量/λ
z*
auc
inf-obs
，清除率(cl)计算为剂量/auc
inf-obs
，并且稳态分布体积(v
ss
)估计为mrt
inf
*cl。从给药时间至最末可测量浓度的时间的平均停留时间(mrt)计算为aumc
最末
/auc
最末
。对于模型200，无法计算生物利用度(即，达到全身循环的总剂量的分数)。因此，这种模型的体积和清除率分别为vz/f或cl/f；其中f定义为生物利用度(即，达到全身循环的总剂量的分数；(平均auc
最末-po
/平均auc
最末-iv
)*[剂量
iv
/剂量
po
]*100)。
[0823]
其它实施方案
[0824]
出于清楚和理解的目的，已经通过说明和实施例详细描述了前述公开内容。本发明已经参考各种具体和优选的实施方案和技术加以描述。然而，应了解，可以在保持处于本发明的精神和范围内的同时作出许多变化和修改。对于本领域技术人员将显而易见的是，变化和修改可以在随附权利要求书的范围内实施。因此，应了解，以上描述旨在是示例性而非限制性。
[0825]
因此，本发明的范围不应参考上述描述来确定，而应参考以下随附权利要求书以及所述权利要求书所享有的等效物的全部范围来确定。