1.本技术属于有机合成方法学技术领域，具体涉及一种环丙烯酮与氧杂环化合物的开环双氯化反应方法。


背景技术：

2.β-不饱和酯是一种重要的化学结构，广泛存在于农药、天然产品、添加剂、聚合物改性剂和增塑剂中。其中，3-氯代丙烯酸酯是有机合成化学中有价值的结构单元，它们的衍生物显示出了一系列生理活性和药理活性。鉴于它们的重要性，制备获得3-氯代丙烯酸酯的各种有效方法已被相继报道。最常见的合成策略之一是炔丙酯的氢卤化反应，这会导致z和e构型产物的混合物，在某些情况下e异构体占主导地位(参见j.org.chem.1965,30,3141；j.chem.soc.,chem.commun.1990,1643.；j.org.chem.1992,57,709；chem.eur.j.2017,23,12739.；acs catal.2017,7,6798.；org.lett.2019,21,4531；angew.chem.int.ed.2020,59,2904.)。tanaka’s课题组报道了铑(i)催化的末端炔烃与氯甲酸酯的选择性氯化酯化反应，通过在炔烃上接入氯原子和酯基，可以直接合成3-卤代丙烯酸酯(参见j.am.chem.soc.1998,120,12365.)。此外，在过量cucl2存在下，钯催化的末端炔、脂肪醇和一氧化碳的多组分反应被证明是传统合成策略的有力替代方案(j.am.chem.soc.1972,94,2712；j.org.chem.1978,43,131.；j.org.chem.1999,64,5984.；j.org.chem.2000,65,6561；org.lett.2003,5,4429；j.org.chem.2005,70,477.)。但这些方法仍需要贵金属、有毒的co或大大过量的高腐蚀性酸限制了它们在复杂的3-氯代丙烯酸酯合成中的应用。由此，发明人在参照了前人的研究工作后，开发了一种在cucl2和alcl3催化下的环丙烯酮与氧杂环化合物的开环双氯化反应。


技术实现要素：

3.本发明的目的在于克服现有技术中3-氯代丙烯酸酯类化合物的合成反应条件苛刻、成本高的缺陷，为丰富3-氯代丙烯酸酯类化合物的合成策略，提供一种在cucl2和alcl3催化下的环丙烯酮与氧杂环化合物的开环双氯化反应，制备获得3-氯代丙烯酸酯类化合物的新方法，该方法能够一步构建两个c-cl键和一个c-o键以及两个c-o键和一个c-c键的裂解，具有高原子经济性、优异的底物适用范围和克级反应能力。
4.根据本发明提供的一种环丙烯酮与氧杂环化合物的开环双氯化反应方法，包括如下步骤：
5.将式1所示的环丙烯酮类化合物、式2所示的氧杂环化合物、cucl2、助剂和有机溶剂依次加入到配备搅拌子的反应器中，然后将反应混合物在惰性气氛、60～150℃条件下搅拌反应，反应完全后经后处理得到式b所示的3-氯代丙烯酸酯类化合物；反应式如下：
[0006][0007]
上述反应式中，r1,r2彼此独立地选自氢、c
1-20
烷基、c
1-20
卤代烷基、c
6-20
芳基、被取代的c
6-20
芳基；条件是r1,r2不同时选自氢；其中所述被取代的c
6-20
芳基的取代基选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、-cn、c
1-6
烷基羰基、c
1-6
烷氧基羰基；
[0008]
n＝0,1,2,3或4；
[0009]
r3,r4彼此独立地选自氢、c
1-20
烷基、c
1-20
卤代烷基；和/或当n＝0时，r3,r4彼此相连形成五至七元碳环并环氧结构
[0010]
优选地，r1,r2彼此独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氯甲基、苯基、萘基、蒽基、被取代的苯基、被取代的萘基、被取代的蒽基；条件是r1,r2不同时选自氢；其中所述被取代的中的取代基选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、-cn、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基；
[0011]
n＝0,1,2,3或4；
[0012]
r3,r4彼此独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氯甲基；和/或当n＝0时，r3,r4彼此相连形成饱和五至七元碳环并环氧结构
[0013]
最优选地，r1,r2彼此独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、或被取代的苯基；条件是r1,r2不同时选自氢；其中所述被取代的中的取代基选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、-cn、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基；
[0014]
n＝0,1,2,3或4；
[0015]
r3,r4彼此独立地选自氢、甲基；和/或当n＝0时，r3,r4彼此相连形成结构，其中，m＝1,2或3。
[0016]
根据本发明前述的反应方法，其中，所述的助剂为alcl3、nbcl5、cocl2、zncl2中的任意一种或几种；优选地，所述的助剂为alcl3。
[0017]
根据本发明前述的反应方法，其中，所述的有机溶剂为乙腈；和/或式2化合物同时作为反应溶剂。优选地，所述的有机溶剂为乙腈。
[0018]
根据本发明前述的反应方法，其中，反应温度为80～120℃，优选为100-120℃，最优选为120℃。
[0019]
根据本发明前述的反应方法，其中，所述搅拌反应的反应时间为4～48h，优选为8
～24h，更优选为10-12h。
[0020]
根据本发明前述的反应方法，其中，式1所示的环丙烯酮类化合物、式2所示的氧杂环化合物、cucl2、助剂的投料摩尔比为1:(1～3):(1～5):(0.1～0.5)；优选地，式1所示的环丙烯酮类化合物、式2所示的氧杂环化合物、cucl2、助剂的投料摩尔比为1:1.5:2:0.3。
[0021]
根据本发明前述的反应方法，其中，所述的惰性气氛为氮气气氛和/或氩气气氛，优选为氮气氛。
[0022]
根据本发明前述的反应方法，其中，所述的后处理操作如下：反应完全后，将反应混加水淬灭，再加入乙酸乙酯进行萃取，有机相干燥，过滤并减压浓缩得到残余物，将残余物经硅胶柱层析分离得到式3所示的3-氯代丙烯酸酯类化合物。
[0023]
本发明的方法取得了如下有益的技术效果：
[0024]
本发明的合成策略克服了现有技术制备3-氯代丙烯酸酯类化合物需要使用贵金属、有毒的co或大大过量的高腐蚀性酸的缺陷，具有经济便宜、易于操作、目标产物收率高的优势。该方法能够一步构建两个c-cl键和一个c-o键以及两个c-o键和一个c-c键的裂解，具有高原子经济性、优异的底物适用范围和克级反应能力。
具体实施方式
[0025]
以下结合具体实施例，对本发明作进一步地详述。在下文中，如无特殊说明，所涉及的方法均为本领域的常规方法。所使用的试剂均由本领域常规商业途径购买获得且未经进一步纯化处理，和/或根据本领域已知合成方法制备获得。
[0026]
实施例1-20反应条件优化试验
[0027]
以式1a所示的环丙烯酮、四氢呋喃为原料，探究了不同反应条件对目标产物3b产率的影响，选择其中具有代表性的实施例1-20，结果如表1所示。反应式如下：
[0028][0029]
表1：
[0030][0031][0032]b表示反应在氮气气氛下进行。
[0033]
以实施例20为例，典型反应操作如下：
[0034]
将环丙烯酮1a(0.2mmol，1.0当量)、cucl2(0.4mmol，2.0当量)、alcl3(0.06mmol)、四氢呋喃(0.3mmol，1.5当量)和ch3cn(2ml)装入10ml反应管。随后在氮气气氛下将反应混合物于120℃下搅拌10小时。反应完成后，向反应混合物加入2.0ml水，反应溶液用乙酸乙酯(3x 2ml)萃取，合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，剩余的残渣通过硅胶柱层析法纯化，洗脱溶剂为正己烷/乙酸乙酯(v/v＝20:1)，得到目标产物3b，产率86％。产物表征：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.33
–
7.22(m,8h),7.18
–
7.15(m,2h),4.37(t,j＝4.8hz,2h),3.64
–
3.56(m,2h),1.98
–
1.88(m,4h).
13
c nmr(125mhz,chloroform-d)δ136.6,134.5,133.6,133.4,129.6,129.0,128.4,128.1,128.0,64.7,44.3,29.0,25.9.hrms:(esi)calculated for c
19h19
cl2o2[m+h]
+
349.0757,found 335.0751.。
[0035]
其中，实施例1-19除溶剂使用四氢呋喃、反应在空气气氛下进行区别于实施例20之外，其余反应变量如表1所示。
[0036]
实施例21-37环丙烯酮与氧杂环化合物的开环双氯化反应的底物拓展
[0037]
在获得最佳反应条件(实施例20)的基础上，发明人进一步探究了该最佳反应条件对于底物的适应性，即仅改变反应底物的种类，按实施例20的反应条件制备获得一系列的3-氯代丙烯酸酯类化合物，结果如下：
[0038][0039]b表示环丙烯酮原料用量为1g，其余各试剂投料用量比例同实施例20。
[0040][0041]
目标产物1b～2b,4b～17b结构表征：
[0042]
化合物1b：
[0043]
ir:2940,1729,1233,692,563cm-1
.1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.31
–
7.26(m,2h),7.23
–
7.13(m,8h),5.06
–
5.01(m,1h),3.99-3.93(m,1h),2.26
–
2.23(m,2h),1.80
–
1.71(m,3h),1.53
–
1.42(m,2h),1.35
–
1.29(m,1h).
13
c nmr(125mhz,chloroform-d)δ166.4,136.7,134.4,133.7,133.2,129.6,129.2,129.0,128.3,128.1,128.0,60.0,34.6,30.1,24.2,23.0.hrms:(esi)calculated for c
21h21
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+
375.0913,found 375.0915.。
[0044]
化合物2b：
[0045]
ir:2965,1725,1173,692,567cm-1
.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.25
–
7.23(m,2h),7.24
–
7.15(m,6h),7.15
–
7.06(m,2h),4.43(t,j＝6.0hz,2h),3.59(t,j＝6.4hz,2h),2.20
–
2.14(m,2h).
13
c nmr(125mhz,chloroform-d)δ167.2,136.5,134.4,133.6,133.4,129.6,129.1,129.0,128.4,128.2,128.1,62.2,41.1,31.5.hrms:(esi)calculated for c
18h17
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+
335.0600,found 335.0605.。
[0046]
化合物4b：
[0047]
ir:2960,1725,1504,1158,558cm-1
.1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.25
–
7.21(m,2h),7.11
–
7.07(m,2h),6.93
–
6.88(m,4h),4.32(t,j＝5.8hz,2h),3.55(t,j＝5.9hz,2h),1.92
–
1.81(m,4h).
13
c nmr(125mhz,chloroform-d)δ167.0,163.6(j＝45hz),161.6(j＝45hz),132.6(j＝41.2hz),132.6(j＝41.2hz),131.5(j＝7.5hz),130.9(j＝8.8hz),130.4(j＝3.8hz),115.6(j＝42.5hz),115.4(j＝42.5hz),64.9,44.2,29.0,25.9.
19
f nmr(471mhz,chloroform-d)δ-110.5,-112.2.hrms:(esi)calculated for c
19h17
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+
385.0568,found 385.0570.。
[0048]
化合物5b：
[0049]
ir:2958,1724,1175,740,412cm-1
.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.43
–
7.39(m,4h),7.19
–
7.15(m,2h),7.05
–
7.02(m,2h),4.38
–
4.34(m,2h),3.63
–
3.58(m,2h),1.96
–
1.90(m,4h).
13
c nmr(125mhz,chloroform-d)δ166.6,135.1,133.0,131.9,131.5,131.0,130.5,123.7,122.8,65.0,44.2,29.0,25.9.hrms:(esi)calculated for c
19h17
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+
504.8967,found 504.8961.。
[0050]
化合物6b：
[0051]
ir:2958,1724,1171,785,500cm-1
.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.24
–
7.19(m,2h),7.06
–
7.04(m,6h),4.42
–
4.29(m,2h),3.62
–
3.57(m,2h),2.35
–
2.31(m,6h),1.96
–
1.90(m,4h).
13
c nmr(125mhz,chloroform-d)δ167.6,139.0,137.9,133.7,131.7,129.4,129.1,128.7,64.6,44.3,29.0,25.9,21.1.hrms:(esi)calculated for c
21h23
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+
377.1070,found 377.1072.。
[0052]
化合物7b：
[0053]
ir:2961,1727,1177,820,560cm-1
.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.29
–
7.23(m,6h),7.12
–
7.06(m,2h),4.40
–
4.36(m,2h),3.62
–
3.58(m,2h),1.96
–
1.92(m,4h),1.34
–
1.30(m,18h).
13
c nmr(125mhz,chloroform-d)δ167.7,152.2,151.1,133.0,129.3,128.6,125.3,124.9,64.6,44.3,34.6,34.5,31.1,31.1,29.1,26.0.hrms:(esi)calculated for c
27h35
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+
461.2009,found461.2008.。
[0054]
化合物8b：
[0055]
ir:2958,1727,1179,686,433cm-1
.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.48
–
7.47(m,1h),7.44
–
7.33(m,2h),7.32-7.31(m,1h),7.12
–
7.04(m,3h),7.03
–
6.99(m,1h),4.32(t,j＝5.8hz,2h),3.58
–
3.52(m,2h),1.90
–
1.86(m,4h).
13
c nmr(125mhz,chloroform-d)δ166.4,138.0,136.0,133.1,133.0,132.5,132.4,131.7,131.6,130.1,129.7,128.1,127.8,122.5,122.2,65.1,44.3,29.0,25.9.hrms:(esi)calculated for c
19h17
cl4o2[m+h]
+
416.9977,found416.9976.。
[0056]
化合物9b：
[0057]
ir:2971,1723,1140,754,447cm-1
.1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ4.24(t,j＝6.3hz,2h),3.45(t,j＝6.6hz,2h),2.54(q,j＝7.4hz,2h),2.34(q,j＝7.6hz,2h),2.03
–
1.98(m,2h),1.91
–
1.84(m,2h),1.16(t,j＝7.4hz,3h),1.07(t,j＝7.6hz,3h).
13
c nmr(125mhz,chloroform-d)δ168.6,135.3,127.9,63.9,32.9,30.5,29.3,27.2,24.6,13.0,13.0.hrms:(esi)calculated for c
11h19
cl2o2[m+h]
+
253.0757,found 253.0759.。
[0058]
化合物10b：
[0059]
ir:2958,1725,1272,1148,652cm-1
.1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ4.23(t,j＝5.9hz,2h),3.58(t,j＝6.2hz,2h),2.43
–
2.37(m,2h),2.35
–
2.28(m,2h),1.93
–
1.83(m,4h),1.62-1.55(m,2h),1.42-1.30(m,8h),0.96
–
0.89(m,6h).
13
c nmr(125mhz,chloroform-d)δ168.2,135.4,131.3,69.9,63.9,44.3,34.9,30.6,29.5,29.2,27.0,26.0,22.2,22.0,13.8.hrms:(esi)calculated for c
15h27
cl2o2[m+h]
+
309.1383,found 309.1383.。
[0060]
化合物11b：
[0061]
ir:2959,1725,1176,815,579cm-1
.1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.27
–
7.23(m,2h),6.90
–
6.86(m,2h),6.53(s,1h),4.35
–
4.32(m,2h),3.81(s,3h),3.57
–
3.55(m,2h),1.91-1.87(m,4h).
13
c nmr(125mhz,chloroform-d)δ166.1,160.1,137.2,128.0,126.6,119.4,114.2,64.6,55.3,44.3,29.1,26.0.hrms:(esi)calculated for c
14h17
cl2o3[m+h]
+
303.0549,found 303.0550.。
[0062]
化合物12b：
[0063]
ir:2959,1726,1195,807,405cm-1
.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.56
–
7.45(m,2h),7.23
–
7.16(m,2h),6.64(s,1h),4.37
–
4.31(m,2h),3.63
–
3.58(m,2h),1.90
–
1.87(m,4h).
13
c nmr(125mhz,chloroform-d)δ165.4,136.5,133.2,131.9,128.4,123.1,122.5,64.8,44.3,29.7,29.0,25.9.hrms:(esi)calculated for c
13h14
brcl2o2[m+h]
+
350.9549,found 350.9551.。
[0064]
化合物13b：
[0065]
ir:2959,1725,1177,809,474cm-1
.1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.83
–
7.80(m,3h),7.77-7.76(m,1h),7.51
–
7.49(m,2h),7.45
–
7.42(m,1h),6.75(s,1h),4.40
–
4.36(m,2h),3.57
–
3.54(m,2h),1.92
–
1.87(m,4h).
13
c nmr(125mhz,chloroform-d)δ165.9,137.8,133.2,133.1,131.5,128.5,128.2,127.6,126.8,126.7,126.2,124.0,121.6,64.7,44.3,29.1,26.0.hrms:(esi)calculated for c
17h17
cl2o2[m+h]
+
323.0600,found 323.0597.。
[0066]
化合物14b和14b’：
[0067]
ir(14b):2959,1725,1205,698,599cm-1
.1h nmr(500mhz,chloroform-d,14b)δ7.42
–
7.34(m,5h),4.31(t,j＝5.8hz,2h),3.61(t,j＝5.9hz,2h),1.98
–
1.88(m,7h).
13
c nmr(125mhz,chloroform-d,14b)δ168.2,137.3,132.4,129.0,128.6,128.3,127.8,64.3,
44.3,29.1,26.0,18.1.hrms:(esi,14b)calculated for c
14h17
cl2o2[m+h]
+
287.0600,found 287.0599.ir(14b’):2924,1722,1209,691,591cm-1
.1h nmr(500mhz,chloroform-d,14b’)δ7.39
–
7.33(m,3h),7.29
–
7.26(m,2h),4.22(t,j＝4.2hz,2h),3.53
–
3.47(m,2h),2.13(s,3h),1.82
–
1.80(m,4h).
13
c nmr(125mhz,chloroform-d,14b’)δ166.7,134.8,134.3,132.7,128.7,128.6,128.3,64.4,44.3,29.0,25.9,23.7.hrms:(esi,14b’)calculated for c
14h17
cl2o2[m+h]
+
287.0600,found 287.0599.。
[0068]
化合物15b和15b’：
[0069]
ir:2965,1724,1265,697,592cm-1
.1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.41-7.34(m,4h),7.29
–
7.28(m,1h),4.32(t,j＝5.8hz,1h),4.20(t,j＝5.5hz,1h),3.61(t,j＝5.9hz,1h),3.49(t,j＝5.7hz,1h),2.73-2.65(m,1h),1.99
–
1.89(m,3h),1.82
–
1.78(m,1h),1.10
–
1.06(m,6h).
13
c nmr(125mhz,chloroform-d)δ167.2,139.4,136.9,128.9,128.6,128.5,128.5,128.4,128.2,64.3,64.2,44.3,44.3,32.2,31.0,29.2,29.0,26.1,25.9,21.3,20.4.hrms:(esi)calculated for c
16h21
cl2o2[m+h]
+
315.0913,found 315.0908.。
[0070]
化合物16b：
[0071]
ir:2955,1723,1186,722,693cm-1
.1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ7.27
–
7.25(m,2h),7.23
–
7.17(m,6h),7.13
–
7.11(m,2h),4.29(t,j＝6.5hz,2h),3.51(t,j＝6.6hz,2h),1.82
–
1.72(m,4h),1.56
–
1.47(m,2h).
13
c nmr(125mhz,chloroform-d)δ167.3,136.6,134.6,133.7,133.2,129.5,129.0,129.0,128.4,128.1,128.0,65.3,44.6,32.0,27.8,23.3.hrms:(esi)calculated for c
20h21
cl2o2[m+h]
+
363.0913,found 363.0916.。
[0072]
化合物17b：
[0073]
ir:2936,1724,1175,722,693cm-1
.1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.26
–
7.14(m,8h),7.13
–
7.07(m,2h),4.27(t,j＝6.5hz,2h),3.49(t,j＝6.6hz,2h),1.78-1.69(m,4h),1.47
–
1.35(m,4h).
13
c nmr(125mhz,chloroform-d)δ167.4,136.6,134.6,133.8,133.1,129.6,129.0,129.0,128.4,128.1,128.0,65.5,44.8,32.4,28.3,26.4,25.2.hrms:(esi)calculated for c
21h23
cl2o2[m+h]
+
377.1070,found 377.1075.。
[0074]
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。